LAffAb：一种可扩展的抗体工程策略，实现亲和力与稳定性协同优化

《Nature Communications》：Energy-guided combinatorial co-optimization of antibody affinity and stability

　　

摘要

亲和力成熟是抗体工程中的一个关键过程。尽管这种方法非常有效，但它具有迭代性、耗时较长，并且可能会导致一些权衡：即在提高亲和力的同时，抗体的特异性和稳定性等关键特性可能会下降。我们提出了一种可扩展的策略，称为LAffAb，该方法从抗体-抗原复合物的晶体结构出发，通过对抗体引入多种突变来优化复合物的能量。该策略构建了一个包含7000个变体的组合文库，每个变体最多可含有九个突变，结果显示亲和力可提升高达30倍，同时还能协同优化抗体的稳定性。令人惊讶的是，该文库并不会收敛于单一最优解，而是倾向于产生具有较高突变负荷的多种多样化变体。对10种设计进行小规模筛选，针对潜在的药物靶点，亲和力提高了一个数量级，同时保持了良好的开发可行性。我们还将LAffAb应用于提高治疗性抗体的开发可行性，同时维持其原有的亲和力。我们相信，LAffAb可以用于设计稳定、特异性强且亲和力高的结合剂，并有助于加深我们对抗体中序列、结构与功能之间关系的理解。