胶质细胞在阿尔茨海默病病理中的作用机制与生物标志物研究进展

《Neuropsychiatric Disease and Treatment》：Glial Cell Mechanisms in Alzheimer’s Disease Pathology and Progress in Biomarker Research

　　

阿尔茨海默病（AD）是老年人中最常见的神经退行性疾病，日益被认为是一种涉及多种胶质细胞群体动态功能障碍与交互作用的系统性疾病。小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞在AD连续病程中发挥各自不同但相互关联的作用。小胶质细胞通过对淀粉样蛋白β（Aβ）和tau病理的应答，采取疾病相关表型，参与神经炎症、补体依赖性突触修剪和免疫代谢重编程。星形胶质细胞在病理蛋白和小胶质细胞炎症信号的作用下发生反应性改变，从而破坏神经递质稳态、能量与脂质代谢以及神经血管单元功能。少突胶质细胞及其前体细胞则通过髓鞘损伤、髓鞘再生受损和轴突代谢支持减少参与其中，并可能与蛋白聚集和胶质炎症形成自我强化的循环。与主要聚焦于单一胶质细胞类型或孤立通路的综述不同，本综述在统一框架内整合了胶质细胞状态转变、致病机制、可测量生物标志物和疾病进展。研究人员总结了反映细胞激活、炎症、代谢功能障碍和髓鞘损伤的胶质相关生物标志物，并讨论了其在早期检测、疾病分层、进展预测和治疗监测中的潜在价值。目前仍存在重要的知识空白，包括对阶段特异性胶质异质性认识有限、外周或体液生物标志物与中枢神经系统病理之间的对应关系尚不确定，以及跨队列和分析平台的标准化不足。未来需要结合纵向队列、单细胞与空间多组学以及多模态生物标志物策略的研究，以阐明胶质细胞状态与AD进展之间的因果关系，并推动向精准分类和阶段特异性干预的转化。这一整合性视角将胶质生物标志物定位为连接细胞病理与临床演变的可测量纽带，为基于机制的患者分层和治疗开发提供了框架。

引言部分指出，AD是以进行性记忆损害和认知下降为特征的年龄相关神经退行性疾病，经典病理标志包括Aβ沉积形成的老年斑、tau蛋白异常过度磷酸化形成的神经原纤维缠结及其导致的突触功能障碍和神经元损伤。Aβ级联假说和tau病理假说虽构成重要病理框架，但不足以单独解释AD进展，神经炎症、脑免疫稳态失衡、代谢功能障碍、白质损伤和神经血管单元异常亦参与其中。胶质细胞主要包括小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞，在维持脑稳态、调节突触功能、支持神经元代谢、参与髓鞘形成及介导免疫炎症反应中发挥重要作用。不同胶质细胞群体并非孤立起作用，而是通过胶质细胞交互作用共同调节Aβ病理、神经炎症和神经元损伤。单细胞测序、空间转录组学、分子影像和生物流体标志物检测的进展使胶质细胞被视为连接蛋白病变、代谢失衡、炎症反应、白质损伤和神经血管功能障碍的关键枢纽。本综述在神经元—胶质—血管网络框架内整合多种胶质细胞群体、胶质交互作用和生物标志物证据。

小胶质细胞在AD中的作用部分指出，小胶质细胞是中枢神经系统主要固有免疫细胞，可识别并应答Aβ沉积和tau相关病理刺激，发生激活和疾病相关表型转变，参与神经炎症、补体依赖性突触吞噬和免疫代谢重编程。在Aβ和tau病理的识别与应答方面，小胶质细胞通过TREM2、Axl、Mertk、Piezo1、Scara1、TMEM119以及由CD36、CD47和α6β1整合素组成的细胞表面受体复合物感知Aβ沉积，TREM2对Aβ寡聚体和纤维具有高亲和力，促进小胶质细胞向斑块迁移聚集并增强对Aβ的吞噬。不同Aβ识别受体证据强度并不一致，Piezo1和TMEM119促进Aβ处理的因果证据主要来自体外研究和AD小鼠模型，而接受Aβ免疫治疗患者脑组织分析显示Aβ清除较多的区域与增强的TREM2/APOE和补体相关小胶质细胞程序相关，为小胶质细胞参与人类疾病Aβ清除提供了更直接证据。tau可释放至细胞外并被小胶质细胞摄取，tau可结合小胶质细胞CX3CR1并经该受体促进tau内吞，小胶质细胞还可在体内吞噬tau聚集体并可能通过细胞外囊泡将tau转移至神经元，耗竭小胶质细胞或抑制细胞外囊泡生成可减少tau传播，提示小胶质细胞对tau病理具有清除与传播的双重潜在相反作用。

在小胶质细胞激活与疾病相关表型转变方面，AD中小胶质细胞激活不能简单归类为传统M1和M2表型，单细胞转录组学、空间组学和表观基因组学进展显示小胶质细胞从稳态表型逐渐转变为多种疾病相关状态，如疾病相关小胶质细胞（DAM）、斑块相关小胶质细胞（PAM）、炎症性小胶质细胞和脂代谢失调小胶质细胞。DAM通常上调ApoE、Trem2、Itgax、Igf1、Lpl、Cst7、Ctsd和Tyrobp等疾病应答、脂质代谢和吞噬相关基因，下调P2ry12/P2ry13、Cx3cr1和Tmem119等稳态标志物，该转变具有双重效应。经典DAM特征主要来源于小鼠模型，人类小胶质细胞研究揭示了以HLA相关抗原提呈程序和炎症趋化因子反应为特征的额外Aβ相关状态，DAM更适合被视为涵盖疾病相关小胶质细胞状态谱系的概念框架而非功能身份固定的单一细胞类型。

在小胶质细胞介导的神经炎症方面，Aβ寡聚体或纤维、磷酸化tau、神经元损伤碎片、病原相关分子模式和损伤相关分子模式可被CD14、TLR2、TLR4、TNFR、IL-1R、P2X7R和RAGE等小胶质细胞表面受体识别，激活MyD88、TRIF、NF-κB、IKK、ERK和MAPK等信号通路，诱导TNF-α、IL-1β、IL-6、CCL2、CXCL10、iNOS和COX-2等炎症相关基因表达。细胞损伤释放的细胞外ATP可激活P2X7R并经K⁺外流等机制促进NLRP3炎症小体激活，Aβ可激活小胶质细胞NLRP3炎症小体并促进caspase-1和IL-1β激活，ASC形成斑点样聚集体释放至细胞外传播炎症小体信号。胞质DNA或线粒体DNA泄漏可激活cGAS–STING通路，STING–TBK1轴激活诱导I型干扰素相关转录程序和干扰素刺激基因表达。适度炎症反应促进病理蛋白和细胞碎片清除，持续刺激则形成慢性神经炎症微环境。

在小胶质细胞介导的补体依赖性突触吞噬方面，生理条件下低活性或受损突触可被C1q识别，促进C3裂解和C3b/iC3b等补体片段沉积于突触表面，小胶质细胞表达的CR3识别这些补体标记突触并介导吞噬。AD中Aβ、tau病理、衰老和炎症微环境可异常激活该通路，导致仍有功能的突触被错误标记清除。TREM2可结合C1q保护突触免受补体介导的过度清除，神经元来源分泌蛋白Nptx2可结合C1q限制补体激活，CD47–SIRPα轴作为“别吃我”信号限制过度修剪。小胶质细胞突触吞噬并非在所有条件下均为病理性，Aβ相关小鼠模型中TREM2依赖性小胶质细胞优先清除暴露磷脂酰丝氨酸的异常过度活跃突触，提示选择性突触去除可能具有适应性保护效应。C1q依赖性突触消除并不限于小胶质细胞，tau相关AD模型中星形胶质细胞也参与突触吞噬。

在小胶质细胞免疫代谢重编程方面，稳态小胶质细胞主要依赖氧化磷酸化维持低炎症高度监视状态，疾病条件下倾向于增强糖酵解、脂质处理和氨基酸代谢以支持迁移、吞噬和炎症因子释放。PKM2⁺Iba1⁺糖酵解型小胶质细胞在AD患者海马—内嗅皮层显著增加并富集于Aβ斑块、p-tau病变和脑血管周围，与炎症样表型、脂滴积累和吞噬耗竭相关。小胶质细胞代谢重编程具有治疗可调控性，TRPV1激活可通过AKT/mTOR/HIF-1α等通路维持糖酵解和氧化磷酸化，TREM2是连接AD病理识别与代谢适应的核心受体，TREM2激动抗体可增强AD模型中微glia能量代谢和线粒体功能。AD微胶质细胞代谢改变不能简单描述为从氧化磷酸化向糖酵解的持续转变，长期Aβ刺激模型中初始糖酵解增加之后可出现糖酵解和氧化磷酸化均受损的代谢耐受状态，TREM2激动抗体的疗效局限于特定表达依赖的“反应窗口”。

星形胶质细胞在AD中的作用部分指出，星形胶质细胞在中枢神经系统中数量丰富，Aβ沉积和tau病理可诱导其反应性改变，参与炎症反应和补体激活、突触功能障碍、代谢重编程、脂质稳态破坏、氧化应激以及血脑屏障和神经血管单元损伤。在Aβ和tau诱导的反应性改变方面，这些改变并非简单的A1/A2二分法，而是随病理类型和疾病阶段动态演变的疾病相关状态谱系，以GFAP、SERPINA3、C3、APOE、CHI3L1/YKL-40、VIM和MAOB等分子上调及细胞肥大、突起重塑和功能改变为特征。Aβ病理早期星形胶质细胞可通过CD36、CD47和RAGE等受体识别并吞噬Aβ，星形胶质细胞来源APOE和胆固醇可影响神经元Aβ生成和斑块形成。细胞外tau可被星形胶质细胞摄取，单体tau摄取可能不完全依赖硫酸肝素蛋白聚糖（HSPGs），tau聚集体或纤维的细胞进入与HSPGs、LRP1和整合素受体通路相关，纤维状重组人tau可直接结合星形胶质细胞整合素αV/β1受体复合物介导tau纤维进入。AD脑来源tau纤维可在星形胶质细胞中积累并抵抗有效降解，诱导GFAP、波形蛋白、IL-8和MCP-1等反应性和炎症分子上调。Aβ可首先诱导小胶质细胞激活，小胶质细胞释放的炎症信号随后放大星形胶质细胞反应并通过tau磷酸化和聚集促进认知损害。

在星形胶质细胞炎症反应与补体激活方面，Aβ寡聚体或斑块、p-tau、神经元损伤碎片和血管来源炎症信号可共同诱导星形胶质细胞从稳态支持细胞向炎症和补体相关反应性状态转变。Aβ可通过星形胶质细胞MyD88/NF-κB通路直接诱导IL-6、TNF-α、趋化因子等炎症介质表达，AD中GFAP⁺星形胶质细胞NF-κB p50和p-p65激活增强，NF-κB可驱动GFAP、IL-6、KC/CXCL1、YKL-40、AQP4和补体C3等分子表达，其作用具有双向性。AhR激活可限制Aβ诱导的促炎细胞因子释放和C3表达，SerpinA3N与APOE相互作用可通过NF-κB激活加剧星形胶质细胞炎症反应和AD进展。补体激活是星形胶质细胞炎症反应的重要下游机制，NF-κB激活可诱导星形胶质细胞释放C3，C3裂解产生的C3a可作用于神经元或胶质细胞表达的C3aR导致树突异常、突触功能障碍和神经炎症。星形胶质细胞来源C3还可通过小胶质细胞C3aR调节Aβ动态，急性C3/C3a信号可增强小胶质细胞吞噬，慢性C3/C3a暴露则损害吞噬功能并加剧Aβ病理。C3/C3aR轴也参与tau病理相关神经炎症，AD患者脑中C3和C3aR1与Braak分期和认知下降相关，C3aR缺失可减少tau病理、炎症反应和突触缺陷。

在星形胶质细胞突触稳态与神经递质失衡方面，Aβ寡聚体可直接干扰突触后受体功能，也可通过诱导反应性改变损害星形胶质细胞对突触微环境的调节。AD模型中星形胶质细胞Ca²⁺反应性降低、内质网Ca²⁺储存减少和STIM1表达降低削弱其对神经元活动的反应，恢复STIM1可改善Ca²⁺信号和长时程突触可塑性。星形胶质细胞GLT-1负责清除突触间隙谷氨酸，AD中GLT-1下调可导致谷氨酸清除不足、突触前mGluRs异常激活和短时程突触可塑性损害。星形胶质细胞L-丝氨酸合成减少降低D-丝氨酸可利用性并削弱NMDA受体共激动剂位点激活，补充L-丝氨酸可部分逆转突触可塑性缺陷。随着AD进展，反应性星形胶质细胞中GAD67和GAT3/4上调并与海马CA1区和齿状回强直性抑制增强相关，MAO-B在AD反应性星形胶质细胞中显著升高，既参与星形胶质细胞GABA生成和强直性抑制改变，又生成H₂O₂加剧氧化应激和tau相关神经元损伤。星形胶质细胞A₂A受体和cAMP信号可影响Ca²⁺活动、谷氨酸摄取、ATP/腺苷释放和突触可塑性。

在星形胶质细胞代谢重编程方面，星形胶质细胞是脑能量代谢主要枢纽，通过葡萄糖摄取、糖酵解、糖原分解和乳酸转运经“星形胶质细胞—神经元乳酸穿梭”向神经元提供能量底物。脑葡萄糖代谢降低在AD早期出现并与胶质激活同时发生，Aβ诱导的小胶质细胞炎症信号持续激活星形胶质细胞AKT–mTOR–HIF-1α通路时，糖酵解可能从代偿性增强转为病理性过度激活，导致L-乳酸过度产生、突触可塑性受损和Aβ负荷增加。随着疾病进展，星形胶质细胞葡萄糖代谢重编程日益与炎症代谢和线粒体功能障碍耦合，Aβ和tau寡聚体可激活星形胶质细胞IDO1，经犬尿氨酸通路增强色氨酸代谢，随后通过AhR信号抑制糖酵解和乳酸向神经元转运，导致海马葡萄糖利用不足和认知下降。Aβ还可诱导星形胶质细胞线粒体分裂、膜电位降低、ATP产生减少和ROS积累。在氧化还原层面，葡萄糖分流至磷酸戊糖途径生成NADPH，对星形胶质细胞维持GSH/GPX4抗氧化系统和抑制脂质过氧化至关重要，NRF2缺陷削弱该抗氧化分支促进星形胶质细胞铁死亡和神经炎症放大。

在星形胶质细胞脂质稳态与氧化应激方面，星形胶质细胞是脑内胆固醇和ApoE主要来源，通过ABCA1通路形成脂蛋白颗粒并向神经元供应胆固醇以维持膜结构和突触功能。AD病理环境中星形胶质细胞来源胆固醇异常增加或分布失衡可促进神经元脂筏扩展，促进APP与β-和γ-分泌酶在脂筏内共定位从而增强Aβ生成。过量脂肪酸和过氧化脂质通常转移至星形胶质细胞储存于脂滴并经β-氧化减少神经元脂毒性，APOE4破坏该神经元—星形胶质细胞脂肪酸转运和解毒耦合，导致脂肪酸氧化减少、脂滴积累和脂质中间产物堆积。APOE可定位于星形胶质细胞脂滴表面并调节脂滴大小和甘油三酯饱和度，APOE4相关脂滴更大、富含不饱和甘油三酯且更易发生脂质过氧化。APOE4还可引起溶酶体胆固醇积累、损害受损线粒体清除并破坏氧化磷酸化。NRF2调节GSH合成酶、HO-1、NQO1和GPX4等抗氧化和抗铁死亡分子，NRF2缺陷导致ROS增加、GPX4下调、脂质过氧化增强和铁死亡样星形胶质细胞损伤，NOX4介导的ROS产生可进一步促进铁依赖性脂质过氧化和星形胶质细胞铁死亡。

在星形胶质细胞介导的神经血管单元损伤方面，星形胶质细胞终足包绕脑微血管，与内皮细胞、周细胞、基底膜和小胶质细胞共同构成神经血管单元（NVU），参与血脑屏障维持、脑血流调节和Aβ外排。AD中Aβ沉积、APOE4、炎症因子和氧化应激可破坏星形胶质细胞终足结构并扰乱AQP4和Kir4.1等分子的极化分布，导致水通道功能、K⁺缓冲和类淋巴清除受损。反应性星形胶质细胞还可释放IL-1β、TNF-α、CCL2、VEGF-A、MMPs和ROS等因子，诱导ZO-1、occludin和claudin-5等内皮紧密连接蛋白异常表达或定位。AQP4正常情况下富集于血管周围星形胶质细胞终足并参与脑脊液—间质液交换和类淋巴清除，AD中AQP4从终足区域去极化并重新分布，降低类淋巴清除效率、削弱Aβ外排并促进斑块沉积。星形胶质细胞还通过Ca²⁺信号、K⁺缓冲和花生四烯酸代谢物调节局部脑血流，Aβ、tau、ROS和炎症因子扰乱终足Ca²⁺振荡、Kir4.1/K⁺缓冲和PGE2、EETs与20-HETE等血管活性因子平衡，导致活动诱发的血管舒张不足、神经血管耦合受损和脑低灌注。受损内皮细胞可通过细胞外囊泡将ENG转移至星形胶质细胞，激活TGFBRI/Smad3通路并增强星形胶质细胞反应性，提示AD中存在星形胶质细胞损伤血管与血管损伤反向激活星形胶质细胞的双向病理环路。

少突胶质细胞在AD中的作用部分指出，少突胶质细胞及其前体细胞对维持中枢神经系统髓鞘完整性和轴突功能至关重要，Aβ沉积和tau病理可损伤少突胶质细胞谱系，诱导疾病相关状态和免疫代谢异常，并导致少突胶质细胞前体细胞（OPC）衰老、分化受损和髓鞘再生失败，最终导致髓鞘破坏、白质网络异常和认知下降。在Aβ和tau病理与少突胶质细胞谱系损伤方面，Aβ寡聚体和斑块可通过氧化应激、线粒体损伤、谷氨酸兴奋毒性和炎症因子释放损伤少突胶质细胞，降低MBP、PLP1、MAG和MOG等髓鞘相关蛋白表达并导致髓鞘松弛和轴突传导效率降低。Aβ还可直接作用于OPC，诱导萎缩、形态退变和更新能力降低，削弱OPC对髓鞘损伤的代偿性增殖和分化。Aβ可通过PKC信号扰乱少突胶质细胞谱系动态，还可干扰hnRNPA2介导的RNA转运和局部翻译导致MBP表达和定位异常。特定OPC亚群和成熟少突胶质细胞本身可产生Aβ并参与局部斑块微环境和神经元功能障碍。少突胶质细胞/髓鞘异常与Aβ病理之间因果关系尚未完全解决且可能是双向的，多种AD小鼠模型显示原发性髓鞘功能障碍可促进APP/BACE1相关淀粉样生成机制在轴突肿胀处局部积累从而增强Aβ沉积，髓鞘碎片可使小胶质细胞吞噬能力偏离淀粉样斑块；淀粉样病理本身可通过CD8⁺T细胞–IFNγ–小胶质细胞轴诱导少突胶质细胞和髓鞘损伤。

在疾病相关少突胶质细胞状态与免疫代谢异常方面，AD中Aβ、tau、APOE4、衰老和慢性炎症可共同诱导少突胶质细胞从髓鞘维持表型向疾病相关状态转变。单细胞转录组研究已在AD小鼠模型和人脑中鉴定出疾病相关少突胶质细胞（DOLs/DAOs），这些细胞富集于Aβ斑块附近和脑损伤区域，上调SERPINA3N/SERPINA3、Apoe、C4b、Cd74、Ccl3和Ccl4等损伤、补体、趋化因子和抗原提呈相关基因。炎症微环境可使OPC和少突胶质细胞获得以MHC-I/MHC-II、B2m和Cd74为标志的“免疫样”表型，从而赋予抗原加工、抗原提呈和与T细胞相互作用的潜在能力。免疫代谢异常是疾病相关少突胶质细胞状态的重要特征，成熟少突胶质细胞强烈依赖脂质合成、胆固醇代谢和糖酵解维持髓鞘并可向轴突提供乳酸等能量底物，AD中慢性炎症和氧化应激可破坏少突胶质细胞线粒体功能、胆固醇代谢、脂质合成和髓鞘膜更新。tau病理和氧化应激可扰乱胶质细胞脂滴形成、脂质过氧化物处理和铁稳态，使少突胶质细胞更易发生脂质过氧化、铁死亡样损伤和髓鞘—轴突界面失稳。

在OPC衰老、分化受损与髓鞘再生失败方面，OPC是成年中枢神经系统维持少突胶质细胞更新和髓鞘再生修复的核心细胞群体，正常功能包括感知轴突活动、增殖迁移、分化为成熟少突胶质细胞并形成新髓鞘。AD中Aβ、炎症因子、氧化应激和衰老微环境可诱导OPC表现出p16INK4a、p21和SA-β-gal阳性等衰老相关特征，降低其增殖和分化能力。随着OPC衰老加重，OPC可在病变周围积累但无法有效转变为成熟少突胶质细胞，导致新少突胶质细胞生成不足、髓鞘蛋白合成减少和髓鞘修复不完全。AD患者死后脑组织中位于Aβ斑块附近的OLIG2/NG2阳性OPC被报道表达p16和p21等衰老相关标志物，而衰老细胞清除可减少Aβ负荷、减轻神经炎症和改善认知表现的证据主要来自APP/PS1小鼠。OPC分化受损和髓鞘再生失败在AD中还受脂质代谢、炎症信号和疾病相关少突胶质细胞状态共同调节，单细胞研究在AD模型中发现疾病相关少突胶质细胞状态，伴随Cd74、C4b、Apoe和Ccl3/Ccl4等免疫和趋化因子相关基因表达增加及ERK1/2信号异常激活。髓鞘再生失败反过来加剧AD核心病理，髓鞘功能障碍可导致轴突肿胀引起APP和BACE1等Aβ生成分子局部积累，髓鞘碎片清除可分流小胶质细胞吞噬资源。

在髓鞘损伤、白质异常与认知下降方面，少突胶质细胞通过髓鞘形成调节轴突传导速度并参与活动依赖性髓鞘可塑性、轴突代谢支持和信息处理。AD中髓鞘损伤和白质异常是由少突胶质细胞谱系不稳定驱动的早期网络层面病理事件，少突胶质细胞可从稳态髓鞘维持细胞转变为以髓鞘基因、应激反应、免疫调节和细胞存活通路异常为特征的疾病相关少突胶质细胞。APOE4可破坏少突胶质细胞胆固醇合成、转运和定位，导致内质网应激和髓鞘形成不足，在目前提出的少突胶质细胞相关机制中，APOE4相关胆固醇失调获得相对稳健的跨模型证据支持。AD脑中糖酵解和酮体利用相关基因在少突胶质细胞中下调，降低其向轴突提供乳酸等能量底物的能力。代谢应激增加时成熟少突胶质细胞可通过Drp1–HK1–NLRP3轴激活炎症小体，诱导炎症损伤、脱髓鞘和轴突变性。髓鞘损伤还与AD核心病理蛋白形成双向放大环路，髓鞘功能障碍和脱髓鞘损伤可促进Aβ生成机制在轴突肿胀处积累并增加APP裂解，髓鞘碎片分流小胶质细胞并削弱其对Aβ斑块的包裹和清除，髓鞘破坏产生的脂质碎片可进一步激活小胶质细胞和星形胶质细胞、放大神经炎症并促进Aβ沉积。临床上白质高信号负荷与Aβ沉积、血管危险因素和认知状态相关，较高基线白质高信号负荷及其进展与较差认知表现和更快记忆下降相关。

胶质相关生物标志物及其应用部分指出，胶质相关生物标志物可反映神经炎症、髓鞘损伤、白质异常和细胞间通讯受损等病理过程，是传统Aβ、p-tau和NfL生物标志物的重要补充。在星形胶质细胞反应性生物标志物方面，生物流体标志物包括GFAP、YKL-40/CHI3L1和S100B。GFAP是星形胶质细胞中间丝蛋白，主要来源于反应性星形胶质细胞，可在脑脊液、血浆或血清中检测，AD连续病程中尤其Aβ阳性个体和临床前AD患者血液和脑脊液GFAP水平通常升高，提示星形胶质细胞反应性出现在典型临床症状之前。与脑脊液GFAP相比，血浆GFAP对Aβ阳性显示相对较高敏感性且更易采样。YKL-40又称CHI3L1，主要由反应性星形胶质细胞、小胶质细胞和炎症相关胶质细胞产生，脑脊液研究较为成熟而血液YKL-40稳定性和疾病特异性相对较弱。GFAP和YKL-40并不代表相同星形胶质细胞状态，GFAP更常与Aβ相关反应性改变相关，YKL-40更与tau病理、炎症微环境、脑萎缩和纵向认知下降相关。S100B是星形胶质细胞来源钙结合蛋白，虽在AD中可能升高但受脑损伤、血脑屏障破坏和外周炎症强烈影响，特异性不足。

在小胶质细胞激活与代谢生物标志物方面，代表性标志物包括sTREM2、TREM2相关遗传变异、TSPO和某些小胶质细胞来源细胞外囊泡标志物。sTREM2是膜结合TREM2胞外域经ADAM10/17等酶切后释放的可溶性产物，主要来源于小胶质细胞，可在脑脊液和血液中检测。脑脊液sTREM2在MCI和AD患者中升高，血浆sTREM2在某些AD队列中也呈升高趋势，但区分不同疾病阶段能力有限。sTREM2主要临床意义在于反映TREM2相关小胶质细胞激活、吞噬、存活和脂质代谢反应，可作为Aβ和tau之外小胶质细胞功能状态的补充标志物。纵向ADNI队列研究提示脑脊液sTREM2随年龄增加并受APOE ε4、性别和Aβ病理状态影响。影像与脑脊液联合研究提示sTREM2与Aβ-PET、tau-PET、认知变化和A/T/N分期关系复杂，在tau病理和神经退行性变尚不明显的早期Aβ阳性阶段，较高sTREM2水平或较快上升速率可能代表保护性小胶质细胞斑块反应，而在疾病后期可能反映持续炎症激活和代谢耗竭。TREM2 R47H等风险变异削弱小胶质细胞围绕Aβ斑块聚集、吞噬、脂质处理和代谢适应，因此“脑脊液sTREM2水平+TREM2基因型+APOE基因型”比单独sTREM2更适合小胶质细胞状态分层、临床试验入组和TREM2靶向治疗疗效监测。

在少突胶质细胞与髓鞘完整性生物标志物方面，AD不仅伴随灰质神经元和突触变性，还伴随少突胶质细胞功能障碍、白质损伤、髓鞘稳态破坏和神经网络连接效率降低。MBP是中枢髓鞘重要结构蛋白，主要来源于成熟少突胶质细胞和髓鞘膜，主要在脑脊液中检测。脑脊液MBP升高通常提示髓鞘损伤、脱髓鞘或髓鞘重塑增强，研究显示脑脊液MBP随衰老动态变化并在Aβ阳性个体、Aβ-PET阳性个体和APOE ε4携带者中较高，还与p-tau181、t-tau和MMSE等认知指标相关，提示MBP可作为AD髓鞘完整性受损和白质病理的候选生物流体标志物。除MBP外，MAG、MOG、PLP1、CNPase和NG2可从成熟髓鞘、少突胶质细胞和OPC不同方面反映髓鞘系统状态，但它们在AD中变化方向、标准化方法和大规模临床阈值仍不充分。影像层面MRI白质高信号、DTI扩散异常和自由水增加反映髓鞘、轴突、血管和胶质损伤的综合效应，较高白质高信号负荷及其进展与较差认知表现、更快记忆下降和神经退行性改变相关。

在胶质细胞激活的分子影像方面，生物流体标志物可反映胶质激活总体水平但无法揭示脑内胶质反应空间分布、区域选择性和与Aβ/tau病理关系。TSPO-PET是目前最广泛使用的神经炎症PET成像方法，TSPO主要反映激活或吞噬性小胶质细胞，但人脑中也可能受内皮细胞、血管相关细胞和TSPO结合亲和力基因型差异影响，因此TSPO-PET不能简单等同于“纯小胶质细胞成像”。AD中TSPO-PET摄取通常增加并与Aβ负荷、tau负荷和MMSE下降相关，其主要临床意义在于可视化神经炎症空间分布、辅助疾病阶段分层、评估炎症与蛋白病理关系以及作为抗炎或小胶质细胞靶向治疗潜在监测工具。MAO-B PET近年成为反应性星形胶质细胞成像的重要方法，MAO-B主要表达于反应性星形胶质细胞并在AD皮层、白质和致密核心斑块周围星形胶质细胞中上调，代表性配体包括¹¹C-deprenyl和¹⁸F-SMBT-1，AD中MAO-B信号增加可能反映局部星形胶质细胞反应性、白质纤维性星形胶质细胞激活和组织损伤风险。除TSPO和MAO-B外，P2X7R、P2Y12R、CSF1R、COX、CB2R和S1PR等成像靶点正在探索用于表征不同胶质炎症表型，多数仍处于早期或转化研究阶段。

在胶质来源外泌体在AD中的应用方面，胶质来源细胞外囊泡包括外泌体和其他亚型，可携带蛋白质、脂质、mRNA、miRNA和代谢物并进入脑脊液和外周血，是连接脑内胶质状态与外周液体活检的重要桥梁。星形胶质细胞来源外泌体可用于检测GFAP、YKL-40、EAAT1/GLAST、补体蛋白和炎症相关miRNA，小胶质细胞来源外泌体可用于检测TREM2、TMEM119、P2RY12、CD11b、炎症蛋白、胆固醇和tau相关成分，少突胶质细胞来源外泌体可用于检测MBP、MOG、MAG、PLP1和CNPase等髓鞘相关蛋白。AD和Aβ阳性MCI中血浆细胞外囊泡蛋白质组谱可显示早期分子改变并与脑脊液p-tau181、MRI指标和MMSE相关。小胶质细胞来源外泌体研究显示AD脑组织CD11b阳性小胶质细胞来源小细胞外囊泡中P2RY12和TMEM119等稳态标志物降低，而TREM2、铁蛋白、tau、游离胆固醇和髓鞘/神经元碎片相关成分增加。少突胶质细胞来源外泌体在AD中研究较少，但其携带的MBP、MOG、MAG和PLP1等髓鞘蛋白可能是白质损伤、少突胶质细胞应激和髓鞘再生状态的有前景指标。外泌体细胞来源鉴定仍存在技术争议，L1CAM虽广泛用于富集神经元来源外泌体但近期研究显示其在血浆和脑脊液中特异性不可靠，因此胶质来源细胞外囊泡研究也需采用多标志物捕获、单囊泡分析、蛋白质组学和严格阳性和阴性对照以提高细胞来源判定准确性。

结论与展望部分指出，AD发生和进展是由Aβ沉积、tau病理、神经炎症、代谢功能障碍、血管异常、突触损伤和白质变性等多因素共同驱动的复杂过程。胶质细胞作为维持中枢神经系统稳态和介导病理反应的关键细胞群体参与AD病理级联多个阶段。小胶质细胞可通过模式识别受体感知Aβ、tau、髓鞘碎片和细胞损伤信号，在疾病早期参与异常蛋白清除和组织修复，但在持续病理刺激下可转向慢性炎症、异常补体激活、过度突触吞噬和免疫代谢功能障碍，从而加剧神经元损伤和认知下降。星形胶质细胞参与神经递质稳态、能量代谢、脂质转运和神经血管单元维持，也可在Aβ、tau和小胶质细胞炎症信号驱动下转变为反应性状态，释放炎症因子和补体分子并破坏突触微环境、血脑屏障和神经血管耦合。少突胶质细胞及其前体细胞维持髓鞘完整性、轴突传导效率和白质网络功能从而支持认知，AD中疾病相关少突胶质细胞状态、OPC衰老和髓鞘再生失败参与白质损伤和认知下降。文章最后指出未来需结合纵向队列、单细胞与空间多组学和多模态生物标志物策略，阐明胶质细胞状态与AD进展因果关系，并推动精准分类和阶段特异性干预。