摘要
移植物脓毒症是一种危及生命的综合征，其特征是全身性炎症失调和多器官功能障碍，但其发病机制的分子基础尚未完全明了。我们之前的研究表明，在实验性脓毒症模型和脓毒症患者中，microRNA-511-3p (miR-511-3p) 的表达水平升高，这表明它可能在脓毒症相关炎症的发病机制中起作用。由于 miR-511-3p 的一个已知靶标 patched 1 (PTCH1) 是 Hedgehog (HH) 信号通路的关键负调节因子，我们假设 miR-511-3p 通过抑制 PTCH1 的表达从而激活 HH 信号通路，进而促进炎症反应。为了研究这一机制，我们在脂多糖 (LPS) 诱导的小鼠脓毒症模型中检测了多种免疫细胞群，包括小肠上皮细胞 (S-IECs)、小肠固有层巨噬细胞 (SI-LPMs) 和肝巨噬细胞 (Liv-Ms)，因为这些细胞群可能参与脓毒症期间局部肠道和全身性的炎症反应。系统性给予 miR-511-3p 抑制剂 (511-Inh) 显著降低了促炎细胞因子白细胞介素 6 (IL-6) 和肿瘤坏死因子 (TNF) 以及 Hedgehog 相互作用蛋白 (HHIP) 的表达水平，后者是 HH 信号通路的一个典型靶基因。miR-511-3p 的抑制作用恢復了肠道、肝脏和肺部中的 PTCH1 表达，并提高了 S-IECs、SI-LPMs 和 Liv-Ms 中 PTCH1 的 mRNA 水平。这些变化伴随着 HH 通路相关基因表达的减少。此外，miR-511-3p 的抑制作用减轻了脓毒症引起的肝损伤，表现为组织病理学改善以及血浆中天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平的下降。为了进一步确定 HH 信号通路在脓毒症相关炎症中的作用，我们将脓毒症小鼠用 vismodegib（一种选择性抑制 smoothened (SMO) 的药物）进行治疗。SMO 的药物抑制作用显著降低了小肠、大肠、肝脏和肺部中 Smo、Gli、Hhip、Il6 和 Tnf 的表达，证实了 HH 通路异常激活会放大脓毒症期间的炎症反应。总体而言，这些发现表明 miR-511-3p 通过抑制 PTCH1 表达从而促进 HH 信号通路，至少部分地驱动了脓毒症相关炎症。相反，抑制 miR-511-3p 可恢复 PTCH1 表达，减弱 HH 通路活性，减轻全身性炎症和脓毒症引起的器官损伤。因此，miR-511-3p/PTCH1/HH 信号通路可能成为治疗脓毒症的有希望的目标。
