《International Journal of Molecular Sciences》：Biomarkers of Immune Injury in Cardiometabolic Disorders
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心血管代谢障碍伴随持续性免疫激活，将代谢应激与血管及器官损伤相关联。常规炎症指标仅能反映该过程的一部分，对组织来源、生物学机制及疾病轨迹提供的信息有限。本叙述性综述考察了遗传与表观遗传调控、代谢与氧化应激、肠道微生物暴露、先天免疫激活、适应性免疫重塑及循环炎症
心血管代谢障碍伴随持续性免疫激活，将代谢应激与血管及器官损伤相关联。常规炎症指标仅能反映该过程的一部分，对组织来源、生物学机制及疾病轨迹提供的信息有限。本叙述性综述考察了遗传与表观遗传调控、代谢与氧化应激、肠道微生物暴露、先天免疫激活、适应性免疫重塑及循环炎症反应等领域的新兴生物标志物。综述将机制研究与临床观察相结合，探讨这些信号如何为心血管代谢免疫损伤的评估提供信息。特别关注遗传易感性获得性应答之间的区分、循环关联与组织机制之间的区分，以及潜在损伤性与代偿性免疫活性之间的区分。证据支持这些领域之间存在实质性的生物学联系，但临床验证强度差异较大。多数候选标志物及所提出的组合在生物标志物指导的预防策略获得合理性依据之前，尚需标准化测量、纵向评估及外部验证。研究人员提出一个以机制为导向的框架，用于组织候选免疫代谢表型，承认相互作用而非普遍的时间序列。未来研究应确定这些生物标志物是否能在已确立的危险因素之外改善预测与临床决策，以及生物标志物谱的变化是否与有意义的治疗获益相对应。
本文为叙述性综述，围绕心血管代谢障碍中免疫损伤的生物标志物展开系统梳理。引言部分界定了"免疫损伤"为部分源于免疫应答失调所致的组织损伤或器官功能障碍，并区分免疫激活/炎症与免疫损伤的概念；提出生物标志物若其免疫相关性有实验或组织证据支持且与可测量的结构或功能异常相关联，方可视为免疫损伤指标。心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征框架下，CRP-甘油三酯-葡萄糖指数及PTX3等已被用于CKM分期评估；含NLRP3的细胞外囊泡（EVs）被证实参与动脉粥样硬化发展，支持免疫损伤在代谢应激组织与血管壁之间传播的概念。文献检索部分说明检索截至2026年9月，以近10年研究为主，并采用SANRA框架评估叙述性综述质量。生物标志物证据解读框架强调：实验研究揭示机制，人群研究评估表型与结局关联，干预研究考察治疗效应与标志物反应；预后与临床解读优先采纳具有相关结局的前瞻性人体研究，横断面判别不能确立预后或因果关系。循环分子标志物浓度反映释放与清除的综合结果，组织来源与因果关系需独立证据支持。
遗传与表观遗传重编程部分将遗传与表观遗传信号视为心血管代谢免疫损伤易感性的调控因子与标志物。DNA甲基化与表观遗传年龄方面，Carraro等在40名参与者中报道全基因组、IL6、SERPINE1及CRP甲基化与肥胖、胰岛素抵抗及饮食相关，CRP甲基化在该横断面样本中判别胰岛素抵抗优于循环CRP；在179名随访两年的退伍军人中，基线Hannum DNA甲基化年龄加速预测代谢综合征严重程度恶化，而基线炎症与代谢指标未预测后续表观遗传老化，且未见Horvath时钟的对应关联，提示表型特异性时钟选择的重要性。遗传性炎症变异与非编码RNA方面，Leite等在巴西混合人群中鉴定出8种炎症生物标志物的12个提示性关联单核苷酸多态性，包括与MCP-1相关的OR6K6错义变异rs16841009；MCP-1/CCL2招募CCR2阳性单核细胞进入脂肪组织与血管壁，遗传倾向性升高MCP-1可能促进巨噬细胞浸润。非编码RNA方面，果糖喂养大鼠及果糖暴露肝细胞模型中miR-200a降低解除对TXNIP的抑制，促进NLRP3炎症小体激活并加重肝脏炎症，姜黄素与别嘌醇可升高miR-200a并减轻TXNIP/NLRP3轴活性；肥胖儿童外周血单个核细胞（PBMC）中较低miR-155表达与肥胖、较高hsCRP及较大脂肪量相关，而miR-122与miR-193a在代谢综合征、胰岛素抵抗或高脂肪量参与者中升高。IgG N-糖基化方面，701名中国汉族社区人群中IgG N-糖生物标志谱区分代谢综合征、高甘油三酯腰围及腹型肥胖的曲线下面积（AUC）分别为0.632、0.659与0.610，判别能力有限但生物学依据较强。调控性生物标志物 panel 的转化应用需注意细胞组成对表观遗传差异的混杂影响，以及microRNA可能来源于血小板、白细胞、内皮、脂肪组织或EVs。
代谢与氧化应激特征部分关注底物处理与氧化还原平衡紊乱。炎症代谢物特征与氨基酸失调方面，GlycA为核磁共振（NMR）检测的复合信号，整合多种急性期糖蛋白的N-乙酰甲基基团；METSIM队列中GlycA、IL-1受体拮抗剂（IL-1RA）与hsCRP联合主成分评分与后续疾病结局相关，提示糖蛋白乙酰化、IL-1通路活性与肝脏急性期反应编码低度炎症的部分独立维度。支链氨基酸（BCAAs）方面，19,472名基线无糖尿病、心血管疾病或癌症的女性中，BCAA最高与最低四分位相比与较高hsCRP（1.96 vs 1.43 mg/L）、纤维蛋白原、可溶性ICAM-1及GlycA（407 vs 371 μmol/L）相关，并伴HDL胆固醇降低与甘油三酯、LDL胆固醇及脂蛋白胰岛素抵抗评分升高。尿酸、糖化与氧化应激作为炎症代谢危险信号方面，2731名非糖尿病成人中尿酸与hsCRP、纤维蛋白原、铁蛋白、补体C3及红细胞沉降率正相关；HepG2细胞中尿酸经IκB激酶/IκBα/NF-κB信号剂量依赖性增加CRP、纤维蛋白原、铁蛋白与C3表达。16,598名参与者的前瞻性冠状动脉疾病研究中，仅在hsCRP≥2 mg/L时尿酸五分位升高与两年主要不良心脑血管事件率升高相关，该炎症分层内尿酸每升高1 mg/dL调整后MACCE风险增加约13%（HR 1.13，95% CI 1.08–1.18；交互作用p=0.002）。脂质组学、EV货物与代谢组学预测方面，57名超重或肥胖成人在29–30天斋月间歇性禁食前后，炎症标志物与常规血脂改善伴随鞘氨醇、鞘氨醇-1-磷酸及部分鞘磷脂种类下降；脂联素缺陷小鼠EVs富含鞘脂与多不饱和磷脂，可增加巨噬细胞活性氧与NF-κB/IRF信号、损害骨骼肌细胞ATP生成并损伤β细胞葡萄糖刺激的胰岛素分泌。50名中国男性代谢综合征患者经18个月饮食与运动指导后19人（38.0%）缓解，前列腺素E2、神经保护素D1与taxiphyllin组合模型区分代谢综合征改善的AUC为0.911，但样本量小且无外部验证。代谢生物标志物模式与器官特异性免疫损伤的关联部分强调同一代谢物浓度可因估算肾小球滤过率（eGFR）、肝脂肪、血管影像或心肌损伤标志物不同而具有不同预后意义；他汀、PCSK9靶向治疗、SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂及减重干预可差异性地影响炎症代谢物。
微生物组、屏障与免疫代谢物改变部分聚焦宿主-微生物相互作用。屏障功能障碍与微生物易位方面，LPS、脂多糖结合蛋白（LBP）、可溶性CD14（sCD14）、连蛋白及微生物易位标志物提供宿主-微生物界面成为免疫损伤来源的临床相关证据；但商业化连蛋白ELISA靶标特异性不足，单一信号不能确立肠道通透性增加。微生物代谢物与命名微生物分类群方面，多族裔队列肥胖表型研究（1653名60–77岁成人）中TMAO中位数3.05 μmol/L，较高TMAO与肉碱及较低甜菜碱与较大胰岛素抵抗相关，TMAO与13个细菌属相关，包括Prevotella、Mitsuokella、Fusobacterium、Desulfovibrio及Ruminococcaceae与Lachnospiraceae科内属，以及产甲烷菌Methanobrevibacter smithii。短链脂肪酸（SCFAs）——乙酸、丙酸与丁酸——支持上皮能量代谢、影响肠内分泌激素释放并调节免疫细胞分化；富含燕麦的低麸质饮食可升高空腹血浆SCFAs而粪便微生物组成或炎症标志物无显著变化。微生物组靶向干预与功能解读方面，PROSIR随机交叉试验中罗伊氏乳杆菌V3401改变胃肠道微生物组并改善代谢综合征成人部分炎症参数；合生元随机试验报道代谢综合征中肽YY升高，支持靶点参与但未确立微生物组改变本身减少未来心血管事件。代谢生物标志物与微生物组改变应视为双向关系。
先天免疫训练、炎症小体与补体激活部分讨论先天免疫感知与效应应答。补体、正五聚蛋白3（PTX3）与先天效应准备度方面，天津6312名成人中C3诊断代谢综合征最佳截断值101.0 mg/dL，AUC 0.68，优于白细胞、中性粒细胞与淋巴细胞计数；2662名无糖尿病成人10年研究中，将C3加入研究模型轻度改善 incident 2型糖尿病判别（AUC 0.609至0.628；p=0.01）。PTX3区分轻度和重度代谢综合征的截断值为10.7 ng/dL，AUC 0.656，敏感性47.1%，特异性78.9%；240名跨CKM分期成人中PTX3在CKM 2期高于对照并区分CKM 2期与3期，且与hsCRP、糖化血红蛋白及心肌和肾脏损伤标志物相关；PTX3缺陷保护高脂喂养小鼠免于体重增加与脂肪沉积。整合性先天感知模型与治疗反应标志物方面，健康志愿者三日等热量生酮饮食升高β-羟丁酸与FGF21、改善胰岛素敏感性并降低ATP或棕榈酸刺激的巨噬细胞IL-1β与TNF-α分泌。NLRP3炎症小体激活作为情境依赖性汇聚节点方面，NLRP3、caspase-1、含ASC的EVs、IL-1β与IL-18构成跨脂肪组织、肝脏、肾脏与血管壁的机制关联标志物轴；但一项人体肝组织研究发现肝脏NLRP3丰度或循环IL-1β与胰岛素抵抗或肝脏组织学无显著关联，提示动物模型机制并非普遍适用于患者。12周研究中每日2.7 g EPA与DHA补充消除高载脂蛋白B与低载脂蛋白B组间脂肪组织IL-1β分泌基线差异。糖尿病肾病肾活检转录组数据中较高connexin-43与NLRP3表达与较低GFR和较多蛋白尿相关，connexin-43半通道介导的ATP释放促进NLRP3激活与上皮-巨噬细胞交互。
训练髓系细胞与适应性免疫调节部分讨论先天训练改变抗原呈递与细胞因子微环境从而重塑适应性免疫。先天细胞的代谢训练与适应性免疫调节桥梁方面，候选指标包括单核细胞表型、sCD14、sCD163、可溶性TREM相关信号、EV货物、染色质标记、IL-1β反应性及单核细胞与HDL比值；对再刺激反应、细胞代谢或染色质的持续改变比可溶性标志物或血细胞比值单独提供更直接的训练证据。S100A8/A9（钙卫蛋白）为活化中性粒细胞与单核细胞释放的警报素，实验研究显示其经TLR4与RAGE信号损害内皮屏障功能；急性心肌梗死患者前瞻性队列中较高循环S100A8/A9与后续心力衰竭相关，发现与验证队列结果一致。T细胞极化与适应性免疫损伤表型方面，Th1偏向免疫状态以干扰素-γ与TNF-α信号为特征，可增强巨噬细胞活化与胰岛素抵抗；Th17细胞产生IL-17A/F促进内皮活化、趋化因子表达与中性粒细胞招募，而调节性T细胞（Tregs）经IL-10、TGF-β及接触依赖性抑制限制炎症活化；Th17/Treg比值因此为未消退心血管代谢炎症的合理生物标志物。B细胞、抗体与免疫糖组学生物标志物方面，IgG糖基化提供体液免疫调节的功能输出；抗炎性糖基特征减少可增强Fcγ受体结合与补体激活，从而将适应性免疫与内皮损伤及组织炎症相关联。从细胞表型到临床可行的适应性免疫生物标志物 panel 方面，常规流式细胞术可量化活化CD4+与CD8+ T细胞、Tregs、Th17样群体、记忆B细胞及HLA-DR、CD38、PD-1、CCR6或CXCR3等标志物表达；单细胞RNA测序可绘制耗竭、细胞毒性、干扰素反应、抗原呈递与代谢程序。
细胞因子释放、血液学指数与补体效应物部分讨论系统性免疫活动的可及性测量。细胞因子网络作为机制与预后读数方面，IL-1β与IL-18为炎症小体相关介质；TNF-α与IL-6连接脂肪、氧化与内质网应激至胰岛素抵抗；MCP-1招募单核细胞；IL-17与IL-32可反映淋巴细胞驱动或放大表型；IL-10与IL-22代表调节性或组织保护能力。人主动脉平滑肌细胞中IL-1β激活NLRP3、代谢向糖酵解与磷酸戊糖途径偏移并促进富含pro-caspase-1的小EVs释放，高糖放大这些反应而anakinra阻止炎症小体激活、代谢重编程与EV释放。血液学指数与单核/巨噬细胞活化方面，中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、系统性免疫炎症指数（SII，血小板×中性粒细胞/淋巴细胞）及单核细胞与HDL比值（MHR）为代表性的可及测量；NHANES 2011–2016中12,402名成人SII最高与最低四分位相比代谢综合征OR 1.33（95% CI 1.14–1.55）；MESA研究中连续ln(SII)与代谢综合征、高血糖及血压升高相关。49,929名成人NHANES分析中高MHR与糖尿病（aOR 1.76）及心血管疾病（aOR 1.69）强相关，35,781名有死亡率数据参与者中肾脏病死亡率（aHR 3.13）与糖尿病死亡率（aHR 2.26）关联最高。细胞因子特征在器官特异性心血管代谢损伤中的应用及血液学指数作为纵向风险富集工具部分强调应审视组分数值而非仅依赖比值，并关注纵向变化。组织重塑、中性粒细胞脱颗粒与补体整合评估方面，127名接受饮食与行为咨询的代谢综合征患者基线MMP-8、MMP-9与MPO随综合征标准数目增加；6个月时73人（57%）代谢综合征标准数目较基线减少，低基线MMP-8独立预测该改善（基线MMP-8调整OR 0.970，95% CI 0.949–0.993；p=0.009）。
跨心血管代谢障碍的交叉整合部分提出从孤立生物标志物到机制定义免疫代谢内表型的框架，候选模式包括调控-炎症信号（甲基化年龄、microRNAs、GlycA与IgG聚糖）、脂毒性-氧化信号（BCAAs、尿酸、OxLDL与神经酰胺）、肠屏障信号（LPS/LBP/sCD14、TMAO与SCFAs）、先天效应物（NLRP3相关EVs、IL-1β/IL-18、C3/C4与PTX3）及细胞重塑（SII/MHR、sCD163、MMP-8与MPO）。hsCRP、GlycA与IL-6值得进一步临床评估：hsCRP提供易得的系统性炎症参考测量，GlycA提供与糖尿病及心血管事件前瞻性关联的整合急性期信号，IL-6连接实验炎症通路与纵向人体证据。分阶段评估方法中，一线评估包括腰围、血糖、血脂、eGFR、白蛋白尿、hsCRP与血细胞计数；研究性第二层可针对可疑的代谢-氧化、肠屏障、炎症小体或细胞内表型。系统性免疫损伤生物标志物的器官特异性锚定方面，脂肪组织中低脂联素/瘦素比值、BCAA蓄积、巨噬细胞活化与IL-1β/TNF-α信号可标记代谢灵活性丧失与胰岛素抵抗升级；肝病中脂质组学特征、尿酸、细胞因子活化、MCP-1招募与EV货物可信号从脂肪变性向炎症与纤维化损伤的转变；肾病中尿酸、TMAO、IL-1β/IL-18、NLRP3活性、补体与肾小管炎症信号可结合白蛋白尿与eGFR下降解读；血管系统中OxLDL、Lp-PLA2、PTX3、补体、NLRP3阳性EVs、SII与MMP-8可结合内皮功能、斑块负荷或临床事件评估。生物标志物资格认定的方法学考量强调检测精度、稳定性与预分析处理对细胞因子、EVs、microRNAs与代谢物尤为重要，公平性与实施性从 outset 即需考虑。动态轨迹与生物标志物变化的因果排序方面，重复 panel 可识别轨迹与潜在可逆节点；人体遗传证据不支持CRP本身为冠心病因果介质，而IL6R变异支持IL-6受体信号的因果作用；CANTOS中canakinumab 150 mg每三个月减少既往心肌梗死且hsCRP升高患者复发心血管事件而不降低LDL胆固醇，支持IL-1β为治疗靶点但不直接确立NLRP3抑制或生物标志物指导治疗选择的获益；CIRT中低剂量甲氨蝶呤未降低IL-1β、IL-6或CRP且未减少心血管事件；CLEAR SYNERGY中秋水仙碱降低CRP但心肌梗死后早期启动未减少主要心血管复合结局。未来方向部分提出应检验所提出的免疫代谢内表型是否识别疾病进展或治疗反应的差异，优先在定义人群中识别信息性信号、确立其与组织损伤的关系并确定使用它们是否改善医疗。
