酒精相关性肝硬化中炎症生物标志物与Child-Pugh及MELD评分的关联性研究

《Biomolecules》：Association of Inflammatory Biomarkers with Child–Pugh and MELD Scores in Alcohol-Related Cirrhosis

　　

摘要 背景：肝硬化以持续性全身性炎症和免疫失调为特征，两者均促进疾病进展并导致不良临床结局。易于获取的炎症生物标志物已被提出可作为疾病严重程度评估的补充工具；然而，关于酒精相关性肝硬化的数据仍然有限。本研究旨在评估酒精相关性肝硬化患者中炎症标志物与既定严重程度评分之间的关联。 方法：这项前瞻性横断面观察性单中心研究纳入了114例连续入组的酒精相关性肝硬化患者（平均年龄58.48±9.09岁；77.19%为男性），研究对象来自2024年9月至2025年2月期间克拉约瓦急诊临床医院消化内科/内科学I科。研究人员分析了C反应蛋白（CRP）、铁蛋白（ferritin）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、淋巴细胞与单核细胞比值（LMR）及系统性免疫炎症指数（SII）等炎症生物标志物与Child-Pugh及MELD评分的关系，并进行了相关性和回归分析以评估其与疾病严重程度的关联。 结果：CRP、铁蛋白、NLR和LMR与Child-Pugh及MELD评分均显示出显著相关性，而PLR和SII与疾病严重程度无显著关联。在多变量分析中，铁蛋白仍与Child-Pugh及MELD严重程度均保持显著关联，而LMR仅与Child-Pugh严重程度保持显著关联。总体而言，CRP和LMR与Child-Pugh评分的相关性数值上更强，而铁蛋白和NLR与MELD评分的相关性略强。 结论：多种炎症生物标志物与酒精相关性肝硬化中的既定严重程度评分存在关联，其中铁蛋白在两个评分系统中表现出最一致的关联性。这些发现支持了酒精相关性肝硬化中全身性炎症与疾病严重程度之间的关系。

论文解读

研究背景

肝硬化作为大多数慢性肝病的终末阶段，以进行性肝纤维化、结构扭曲和门静脉高压为特征，是全球肝脏相关死亡的主要原因之一，每年导致约100万人死亡。饮酒是肝硬化的最常见病因之一，约35%的重度饮酒者会发展为肝硬化，近半数肝硬化相关死亡可归因于酒精使用。肝硬化伴随持续性全身性炎症和免疫失调，这促进了肝功能失代偿和不良临床结局。因此，易于获取的实验室炎症标志物备受关注，它们能提供有关疾病严重程度、进展和预后的重要信息。这些生物标志物包括急性期反应物如C反应蛋白（CRP）和铁蛋白（ferritin），以及源自常规全血细胞计数的血液学指标，包括中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、淋巴细胞与单核细胞比值（LMR）和系统性免疫炎症指数（SII）。然而，同时评估酒精相关性肝硬化患者中这些炎症生物标志物的数据仍然有限。在临床实践中，肝硬化的严重程度和预后通过经过验证的评分进行评估，例如终末期肝病模型（MELD）评分和Child-Turcotte-Pugh（Child-Pugh或CTP）评分。但这些模型并未直接考虑全身性炎症或免疫失调，而这些因素日益被认为是疾病进展和不良结局的关键驱动因素。尽管CRP、铁蛋白、NLR、PLR、LMR和SII已被研究与这些临床严重程度评分的关系，但不同研究报告的关联性各异，且通常在不同病因的肝硬化人群中进行。因此，本研究的目的是在一个病因同质的酒精相关性肝硬化患者队列中，比较这六种生物标志物与两种严重程度评分系统（Child-Pugh和MELD）的关联，并确定哪些生物标志物表现出最一致的关联性。

研究方法

这是一项在罗马尼亚克拉约瓦急诊临床医院消化内科/内科学I科进行的为期六个月（2024年9月至2025年2月）的前瞻性横断面观察性研究。研究最终纳入114例经临床诊断的酒精相关性肝硬化白种人患者。酒精消费通过酒精使用障碍识别测试（AUDIT）结合详细饮酒史进行评估。排除标准包括其他病因的肝硬化、HIV感染或其他活动性传染病、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、内分泌或代谢紊乱、终末期肾病、妊娠以及可能影响炎症生物标志物的合并症。入院时采集血样，检测全血细胞计数、肝功能指标、CRP（使用Alinity c分析仪，乳胶免疫比浊法）和铁蛋白（使用Cobas e 601分析仪，电化学发光免疫分析法）。基于外周血细胞计数计算NLR、PLR、LMR和SII。肝病严重程度通过Child-Pugh分类（基于血清胆红素、白蛋白、国际标准化比值（INR）、腹水和肝性脑病）和原始MELD评分（基于血清肌酐、总胆红素和INR）进行评估。统计分析采用SPSS 26版，使用Mann-Whitney U检验、Jonckheere-Terpstra检验、Spearman秩相关、单变量和多变量回归分析（对Child-Pugh类别的比例优势序数逻辑回归和对MELD评分的线性回归），并通过受试者工作特征曲线下面积（AUROC）评估判别性能。

研究结果

3.1 研究人群

研究队列共114例患者，女性26例（22.81%），男性88例（77.19%），农村居民占多数（77例，67.54%），平均年龄58.48±9.09岁。人口统计学参数与Child-Pugh评分之间未发现显著关联。年龄组与MELD风险水平存在统计学显著关联（p=0.037）。

3.2 标志物相对于Child-Pugh类别的分析

通过Jonckheere-Terpstra检验，铁蛋白、NLR和LMR在Child-Pugh类别间的中位值差异具有统计学意义（p均<0.0005）。铁蛋白呈递增趋势，在B级和C级之间增加显著（倍增因子4.11）。NLR也呈递增趋势，A级与B级及A级与C级间差异显著。LMR是唯一呈递减趋势的标志物，所有成对比较均显著。Spearman相关分析显示，CRP（r=0.449）、铁蛋白（r=0.403）和NLR（r=0.406）与Child-Pugh评分呈显著正相关；LMR呈显著负相关（r=-0.451）；PLR和SII无显著相关性。单变量序数逻辑回归中，CRP、NLR和LMR对Child-Pugh严重程度有显著影响，LMR的Nagelkerke R2最高（0.247）。多变量模型中，仅铁蛋白和LMR保持统计学显著性。

3.3 标志物相对于MELD类别的分析

通过Jonckheere-Terpstra检验，CRP、铁蛋白、NLR和LMR在MELD类别间的中位值差异具有统计学意义（p分别为<0.0005、<0.0005、<0.0005、0.005）。CRP和铁蛋白呈递增趋势，尤其在较高风险类别中。NLR在所有类别中递增，LMR呈递减趋势。Spearman相关分析显示，CRP（r=0.372）、铁蛋白（r=0.403）和NLR（r=0.434）与MELD评分呈显著正相关；LMR呈显著负相关（r=-0.264）；PLR和SII无显著相关性。单变量线性回归中，CRP、铁蛋白、NLR和SII与MELD评分显著相关，铁蛋白的标准化β系数最高（0.603）和调整后R2最高（0.358）。多变量线性回归模型中，仅铁蛋白仍与MELD评分独立显著相关（p<0.0005），每增加1 μg/L铁蛋白，MELD评分增加0.008分。ROC曲线分析显示，对于区分轻度和重度MELD评分，铁蛋白的AUROC值最高（0.802）。

讨论与结论

研究发现多种炎症生物标志物与酒精相关性肝硬化患者的疾病严重程度显著相关，但关联强度在Child-Pugh和MELD评分之间存在差异。CRP和LMR与Child-Pugh评分的相关性数值上更强，而铁蛋白和NLR与MELD评分的相关性略强。在多变量模型中，铁蛋白在两个评分系统中均保持显著关联，而LMR仅与Child-Pugh严重程度保持显著关联。这种差异可能反映了两套评分系统所评估的疾病严重程度的不同组成部分：Child-Pugh评分包含实验室参数和肝功能失代偿的临床表现，而MELD评分仅依赖反映肝肾功能不全的实验室变量。研究认为，这些炎症生物标志物应被视为现有预后评分的补充而非替代方案。CRP、铁蛋白、NLR和LMR因其广泛可用性和低成本，可为个体患者的炎症负担提供额外信息。但鉴于本研究的横断面设计，无法评估其预后价值，需要进行前瞻性纵向研究来确定将这些生物标志物纳入现有预后模型是否能提供超越既定评分系统的增量预后价值。

研究结论

综上所述，本研究发现多种炎症生物标志物，特别是铁蛋白、LMR、CRP和NLR，与酒精相关性肝硬化患者的肝病严重程度显著相关。铁蛋白表现出最一致的关联性，在多变量分析中仍与Child-Pugh和MELD评分均保持显著关联，而LMR仅与Child-Pugh严重程度保持显著关联。这些发现通过在病因同质性队列中表征这些关联，扩展了现有证据，并进一步支持了酒精相关性肝硬化中全身性炎症与疾病严重程度之间的关系。然而，仍需进一步的前瞻性纵向研究来确定这些生物标志物的预后意义。