《Biomolecules》：Exercise and the Neurovascular Unit in Alzheimer’s Disease: Modulating Aβ Disposition Across Brain-to-Blood, Perivascular, and Vessel-Wall Pathways
阿尔茨海默病（AD）中的脑淀粉样β蛋白（Aβ）负荷反映了肽的产生、降解、区室间转运以及脑血管壁内滞留之间的平衡。在综述所涵盖的证据中，脑血管适应是观察最为一致的运功反应，尽管其方向与测量方法在各研究间存在差异，且其本身并不能确立Aβ的清除。运动相关Aβ转运的直接证据较为有限，且主要来自临床前研究。动物研究报告了血管反应性、血脑屏障相关表型以及对水通道蛋白4（AQP4）敏感的液体交换的改善；部分示踪实验进一步显示，脑内给药的Aβ在血液、淋巴或外周区室中的短期回收增加。细胞与外周研究确定了重分布肽段降解及下游处理的候选途径。人体试验通常显示体能或脑血管功能改善，但在测量期内Aβ-PET或血浆Aβ未见明确的组间变化。该模式具有区室与时间尺度特异性：功能适应与所测淀粉样负荷反映运动反应的不同组分。当下游区室中出现来源匹配的回收，并与同一脑源性信号的时间分辨性下降相结合时，可确立自脑内的净移除，但不能确立全身终末处置；后者需要对所追踪肽段发生不可逆降解或排泄的验证。内源性脑Aβ的持续净移除还需要对产生与血管壁滞留进行同步评估。总体而言，脑血管与液体转运适应是支持证据最强的、Aβ处置的运动反应性背景，而脑Aβ的持续净移除与全身终末处置在人体运动研究中均尚未确立。
本文围绕运动对阿尔茨海默病（AD）中淀粉样β蛋白（Aβ）处置的影响展开叙述性综述，按照“产生—脑内负荷—区室间转运—血管壁滞留—下游处置”的线索组织证据，并强调以来源、方向、区室和终点为依据区分重分布、自脑净移除与全身终末处置。
1. Introduction
AD病程迁延多年，除Aβ与tau病理外，还涉及突触、炎症、代谢与血管异常。脑淀粉样负荷已用于指导Aβ靶向治疗的临床决策，而淀粉样相关影像异常提示需关注血管安全性。单一影像或组织信号仅反映某一时点某区域的Aβ存在量，需结合产生、降解、区室间转运与血管壁滞留等信息方能解释其成因与去向。稳定同位素标记动力学（SILK）通过在系列脑脊液样本中追踪标记Aβ，估计 modeled CNS/CSF池内的产生与消失速率，可在非运动人体数据中显示AD患者Aβ40与Aβ42消失减慢而平均产生速率相近。在神经血管界面，Aβ可经血脑屏障（BBB）转运入循环、经脑血管周围间隙移动、随脑内液体交换而转移，或被滞留于血管壁。非运动小鼠研究显示，内皮转运受体低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）缺失可减少放射性标记Aβ42的转胞吞及脑内注射后的快速脑-血移动，而整体屏障通透性相当；其他实验沿血管壁追踪荧光标记物，发现低频血管运动与脑淀粉样血管病（CAA）与不同的血管周围示踪物运动模式相关。运动实验进一步说明需分别评估Aβ处置的不同组分：训练野生型小鼠脑内给药Aβ42的脑内滞留较少、血浆回收较多；5×FAD小鼠的配套实验评估了屏障完整性、神经血管标志物、LRP1相关表型与脑血流；人体研究则多评估较长时间尺度，如一年随机试验中运动改善心肺适能而整体Aβ-PET年变化组间相当。本综述检索PubMed与Web of Science（2026年6月启动，修订期间更新），优先纳入报告Aβ相关或通路特异性神经血管终点的运动研究，并选择性使用非运动研究界定尚未在运动条件下检验的机制步骤。
2. The Neurovascular Unit as a Critical Hub for Aβ Disposition in AD
2.1. From Aβ Burden to Time-Resolved Change
本文将Aβ处置作为统称，涵盖决定Aβ总量及其所在位置的过程，包括产生、移动、降解与滞留；仅在明确系统边界时使用清除一词。某一命名区室或模型池的时间分辨性下降支持区室特异性消失；单次较低的组织、PET、脑脊液或血浆数值不能确立消失速率或下游去向。脑-血转运要求来源明确的脑Aβ出现在血液侧；未追踪下游去向时仅确立重分布而非终末处置。局部降解需具备完整Aβ在特定细胞或区室内被分解的证据；仅溶酶体定位或通路激活并不充分。血管壁沉积属滞留而非清除。全身终末处置需验证所追踪肽段的不可逆降解或排出体外。SILK示例说明系统边界的重要性：其追踪新产生Aβ经系列脑脊液样本，估计模型化CNS/CSF池内的产生与消失；非运动人体数据显示AD患者Aβ40与Aβ42自该池消失慢于认知正常对照，而平均产生速率相近。此为池水平动力学结果，并非特定解剖通路或全身终末处置的证据，尚需BBB转运、血管周围移动、局部降解、下游区室与血管壁滞留的互补测量加以定位。
2.2. How Aβ Moves Across and Around Cerebral Vessels
内皮Aβ转运是涉及转运体丰度、膜定位与胞内运输的极化多步骤过程。在脑侧腔面膜，LRP1结合Aβ并支持其内化；PICALM与网格蛋白促进摄取，随后PICALM引导复合物经Rab5阳性早期内体与Rab11阳性分选/再循环区室走向转胞吞。在血液侧腔面，ABCB1/P-糖蛋白作为与LRP1、PICALM功能耦联通路的一部分参与外排，但其分子交接与最终释放步骤尚未阐明；RAGE富集于腔面膜并介导相反方向（血-脑）转运。这些机制研究还将屏障完整性与受体介导转运区分开：旁细胞功能保留并不排除转胞吞改变。脑总丰度、血管富集丰度、内皮定位与方向性转运测量反映内皮Aβ转运的不同侧面。血管周围转运涵盖解剖上不同的通路：动脉壁内血管周围引流（IPAD）沿毛细血管基膜及动脉壁内基膜，自脑间质向较大表面动脉、逆血流方向行进；清醒小鼠中低频自发性小动脉直径振荡与血管周围右旋糖酐信号下降相关，而另一视觉刺激实验检测诱发血管反应；血管运动、刺激诱发反应性与静息灌注属不同血管测量。计算模型预测在特定假设下传播性平滑肌收缩可驱动壁内流；脑脊液来源示踪物进入在平滑肌层外的动脉周围间隙及邻近脑组织评估，而脑内注射示踪物则自间质区室弥散。CAA指滞留于血管壁内的Aβ，在APP/PS1小鼠中与基膜改变及示踪物分布异常相关。
2.3. Connecting Aβ Changes Across Compartments and Timescales
当脑测量与候选下游区室测量在时间上对齐时，运动相关脑Aβ变化更易解释。在界定脑部位给药的Aβ随后于BBB血液侧被检出，支持脑-血移动；淀粉样PET估计累积性脑淀粉样负荷，而组织分析可区分实质与血管壁沉积；系列脑脊液采样可解析模型化CNS/CSF池内时间依赖性Aβ变化，血液测量则描述血液侧浓度；来源特异性标记可进一步判定血液侧Aβ是否源自脑。屏障完整性、血管运动与AQP4相关示踪物或溶质交换的测量刻画Aβ移动可能发生的血管与液体转运环境。时间对齐改善跨区室比较：较低脑Aβ信号提示局部负荷改变；确立特定脑池的净丢失需时间分辨测量并结合产生、局部降解与重分布（含血管壁滞留）解读；将该丢失归因于输出需来源匹配的转运证据，而全身终末处置需不可逆降解或排泄。
3. Exercise-Modulated Aβ Disposition Across Blood, Vessel-Wall, and Brain Fluid Pathways
3.1. Into the Blood: Following Aβ Across the Vascular Barrier
当脑内给药的Aβ随后于血管屏障血液侧被检出时，脑-血方向性证据更为直接。雄性野生型小鼠经16周跑台训练后接受脑内Aβ42与菊粉注射，30分钟时训练组脑内滞留较低、计算外排值约高14%、血浆Aβ42较高，示踪比较每组3只动物；该实验直接评估外源性Aβ42短期净移动，但未识别负责的内皮转运体。在单独检测中，Liang等测量离体脑组织LRP1丰度及与CD31阳性内皮细胞、PDGFRβ阳性周细胞相关的LRP1信号，运动使所报告组（含5×FAD小鼠）上述指标升高；这些丰度与定位数据通过将LRP1变化置于血管背景中补充了示踪结果。配套5×FAD实验还刻画了紧密连接蛋白、周细胞相关标志物与血管渗漏。脑内皮LRP1功能缺失研究为该运动相关转运表型提供额外机制背景。淀粉样变小鼠模型证据通过测量循环中Aβ出现补充示踪发现：TgCRND8小鼠静脉给予仅微量入脑的HJ5.1足以稳定循环Aβ以在10与40分钟测量血浆；自愿跑轮5个月后，40分钟时血浆Aβ40升高215%，而Aβ42不变；免疫印迹测量的新皮质、海马与基底节匀浆LRP1、MDR1与RAGE丰度组间相当。这些区域脑匀浆测量未评估血管富集、内皮极化、胞内运输或转运体活性，故血浆Aβ40升高识别了抗体稳定条件下的选择性血液侧出现，但未明确哪一内皮转运步骤改变。跑步与久坐TgCRND8小鼠的全长APP、CTFβ、sAPPα与脑Aβ40/42亦相当，表明所评估APP加工终点无运动相关变化，但未量化Aβ产生速率。Liang等与Herring等因而针对不同证据层次而非直接冲突的转运体结果：前者测量外源性脑内给药Aβ42的短期净移动而未识别转运体，后者测量内源性抗体稳定血浆Aβ40/42及区域转运体丰度而未确立脑来源或内皮功能；两者均未直接测量Aβ产生。注射Aβ42的急性移动与Aβ40的选择性血液侧出现刻画不同肽池与实验条件。跨研究解释受疾病模型与运动暴露异质性制约：老龄野生型小鼠与STZ处理大鼠代表非转基因衰老或化学诱导AD样状况，而5×FAD、APP/PS1、TgCRND8与3×Tg-AD品系在转基因组成、病程速度及实质与血管病理平衡上不同，Tg-SwDI主要为CAA模型；这些模型还在不同年龄、疾病阶段与性别分布下研究，运动方案从自主跑轮到规定跑台、游泳与高强度间歇不等。跑轮产生动物依赖性实际剂量，跑台标准化名义速度与时长但增加抓取及某些方案中的厌恶性动机；Tg2576品系内比较亦显示跑轮与跑台训练结果因终点而异。由于基因型、阶段、性别、实际剂量与Aβ终点常同时变化，研究间差异不能单独归因于基因型或运动方式，故动物证据应解释为模型、通路与终点特异性，而非证明某一运动方式持续增加净Aβ清除。
3.2. At the Vessel Wall: Adaptation, Redistribution and Retention
进入血管通路的Aβ可继续向血行进、进入淋巴引流途径或作为CAA滞留于血管壁。13月龄雌性3×Tg-AD小鼠12周自愿跑轮伴随血管Aβ面积约减少35%、海门下Aβ面积减少56%，组织学比较每组4–5只小鼠；两项均为静态BAM-10免疫组化测量，未区分Aβ40与Aβ42或可溶与不可溶成分。Tg-SwDI小鼠在每周5天、每日0、1、3或12小时跑轮8个月后呈不同模式：区域CAA覆盖不变，而12小时组不溶性Aβ40与Aβ42更高，同时部分炎症与行为结局改善。两研究在模型、空间区室与聚集或提取池上不同，任一终点单独均不能识别产生、移动、降解或滞留是否改变；血管壁负荷应与实质负荷及可溶/不可溶组织池分开分析。血管适应与Aβ相关终点在运动后可呈不同轨迹：TgCRND8小鼠3个月自愿跑步使多项皮质与海马微血管指标正常化并改善短期空间记忆，而所检查区域实质斑块面积与CAA覆盖不变；另一APP/PS1研究10–12周跑台训练改善刺激诱发脑血管反应并降低全脑APP丰度，但未测量APP裂解产物、分泌酶活性、Aβ40/42或Aβ产生速率，较低APP提示底物可利用性可能改变而非淀粉样加工或肽输入的证实性减少。一项每组4只小鼠的APP/PS1初步研究在异氟烷麻醉下显示跑步与久坐小鼠皮质毛细血管流速与毛细血管停滞发生率相当；这些测量刻画与Aβ转运相关的血管条件，但需跨区室示踪确定其与Aβ移动的关系。
3.3. Along Fluid and Lymphatic Routes
啮齿类运动研究通过向脑脊液或脑实质引入示踪物检查液体交换。AQP4是集中于血管周围星形胶质细胞终足的 Water channel，参与塑造脑脊液与间质液交换。14–16月龄野生型小鼠6周跑轮在两个独立注射实验中改变示踪物动力学：枕大池注射FITC-右旋糖酐后皮质荧光峰值提前且后期采样较低；皮质内注射后脑荧光下降更快且1小时时深颈淋巴结检出更多示踪物；脑测量覆盖5–60分钟，BBB通透性组间相当。跑轮还伴随皮质与海马AQP4免疫荧光强度及所报告极化指数升高。APP/PS1小鼠4周游泳使脑切片中3 kDa脑脊液示踪物TR-d3标记面积增大，同时海马AQP4表达升高、Aβ沉积降低；海马AQP4敲低减弱这些变化，但干预非星形胶质细胞特异性。由于TR-d3非Aβ且主文未报告来源匹配的下游Aβ回收，这些发现提供脑脊液示踪物分布改变与Aβ沉积的证据。STZ处理大鼠高强度间歇训练增加血管周围AQP4染色，而总AQP4蛋白无显著变化。脑膜淋巴管提供脑脊液相关物质到达深颈淋巴结的途径。10天跑台实验中，海马给药的荧光Aβ1–42在1小时后于6月龄野生型与5×FAD小鼠脑膜淋巴管内被追踪；运动显著增强野生型小鼠示踪物引流，5×FAD小鼠呈同向趋势且深颈淋巴结示踪信号更高。另一研究中，5×FAD小鼠3个月跑轮使侧脑室注射聚乳酸-羟基乙酸共聚物包裹铁铂纳米颗粒（FePtat PLGA）后深颈淋巴结高频超声信号增强，作为脑脊液引流替代测量；双侧结扎进入该结节的传入淋巴管减弱运动相关淀粉样斑块负荷与可溶性Aβ1–42降低并削弱认知改善，干预结果支持脑膜淋巴引流参与所观察病理与认知结局，引流由纳米颗粒衍生超声信号评估。脑室内链脲佐菌素诱导AD样病理的雄性大鼠8周高强度间歇训练使脑室内给药的荧光Aβ到达脑面积增大、肾组织标记Aβ信号增高；单独组织检测显示训练后内源性脑Aβ1–42降低、肾小管Aβ1–42信号升高。总之，这些实验将深颈淋巴结与肾组织识别为示踪物或Aβ相关信号的下游部位，Aβ示踪与纳米颗粒测量的直接性不同；肽降解与尿排泄测量将阐明到达这些部位物质的后继去向。
3.4. Human Evidence Across Aβ Burden, Circulating Biomarkers and Neurovascular Physiology
人体运动试验在6个月至1年间评估累积淀粉样负荷或循环Aβ浓度。一项117名认知正常、淀粉样升高或阈下老年成人的52周试验中，有氧运动改善心肺适能，而整体Aβ-PET变化组间相当。6个月FIT-AD初步试验同样在26名轻至中度AD患者中发现血浆Aβ42/40轨迹相当。IPAC试验99名认知正常老年成人中，血浆Aβ40、Aβ42与Aβ42/40在不同骑行剂量间大体稳定，体能与生物标志物变化轨迹基本独立。观察性运动–淀粉样关联因疾病阶段与采样区室而异：DIAN中较高报告运动与症状前早期较慢脑Aβ累积相关，但与纵向脑脊液Aβ42变化无关；长期AIBL数据未显示与脑Aβ的相应关联，而PSEN1 E280A携带者的横断面研究未发现心肺适能与血浆Aβ42/40关联。这些研究界定关联模式但不能确定因果方向。人体研究可量化血管与液体对运动的反应，为未来Aβ特异性追踪提供生理背景：一项遗忘型轻度认知障碍一年试验中有氧训练改善体能并降低颈动脉僵硬度，伴二氧化碳诱发脑血管反应性区域改变；同一随机试验后续分析发现训练后脑血管阻抗降低，较低阻抗与较高脑血流与血管传导相关。年轻健康成人12周骑行增加纹状体MRI衍生所谓类淋巴流入指标，MRI衍生脑膜淋巴管大小与流量的估计亦增加，而所谓流出指标保持稳定。这些测量刻画运动相关血管阻力、刺激反应性与脑相关液体转运的MRI衍生指标；将Aβ终点与这些生理测量对齐可更接近评估其时间关系，来源特异性或区室分辨测量将进一步支持Aβ处置评估。更广泛人体证据显示效应估计随采样区室与研究背景而异：一项2024年37项研究的meta分析报告测量血液Aβ的干预研究SMD为?0.69（95% CI，?1.41至0.03；I
2 = 74.6%），平均估计指向较低血液Aβ而置信区间从降低延伸至小幅升高，高异质性亦提示人群、干预与采样背景的实质差异；干预证据集中于血液Aβ，脑或脑脊液结局研究过少难以合成。血液、脑与脑脊液估计反映Aβ生物学的不同方面，应按区室解释；该meta分析总结采样区室内的组水平关联与干预相关变化，需区室分辨研究将这些估计与特定Aβ通路连接。研究设计为解释人体证据提供重要背景：随机分配强化主要干预研究的因果解释，但样本可得性与分析范围各异；FIT-AD生物标志物分析纳入26名参与者，Penukonda血管分析纳入27名具完整脑血管反应性数据者，AGUEDA为探索性Aβ阳性亚组19人的二次分析，故这些估计应结合其精度与分析背景考量。AIBL与DIAN基于自我报告活动提供纵向观察证据，而27人PSEN1 E280A研究为横断面关联；这些设计有助于识别时间模式与生成假设，但不能独立确立因果方向。血管报告为同一一年试验的互补分析，16人影像研究通过非Aβ特异性MRI衍生液体转运测量扩展生理背景。总体而言，这些研究贡献不同且互补的信息，其证据权重按研究设计、样本特征与所测结局考量。
4. The Fate of Aβ After Exercise: Degradation, Redistribution and Retention
4.1. Interpreting Lower Brain Aβ After Exercise
运动后较低脑Aβ可反映产生减少、局部加工、区室间移动或滞留改变，故解释仍取决于所测Aβ种类或池、时间尺度、解剖区室及对产生、下游回收或血管壁沉积的同步评估。表3按运动暴露、循环或局部介质、靶细胞或解剖结构、分子效应器或通路、区室特异性Aβ结局的有序序列组织候选机制，并说明每一连接的现有支持来自运动实验、非运动机制研究或仍需直接检验。这些模块共同提供候选通路的整合图谱，并明确每一连接的支持水平。
4.2. Across the Vascular Barrier and into Cellular Processing
同一研究的配套实验检查了运动相关脑-血浆重分布与神经血管保护：示踪实验中脑内给药Aβ42在训练后血浆回收增加；另一系列实验使用运动5×FAD小鼠脑源性细胞外囊泡，使原代周细胞与内皮细胞miR-532-5p升高，miR-532-5p抑制减弱这些效应，报告基因试验识别EPHA4为直接靶点；EPHA4敲低增加周细胞PDGFRβ与内皮细胞ZO-1，而脑内miR-532-5p过表达增加5×FAD小鼠LRP1丰度。这些实验识别三项不同观察：屏障支持表型、LRP1丰度改变与方向性Aβ移动；运动期间直接内皮LRP1功能缺失将确定该转运体是否连接血管反应与示踪结果。脑组织内运动相关溶酶体功能改变可影响Aβ加工多个阶段：APP/PSEN1小鼠5个月跑步减少脑Aβ累积并增加TFEB核定位、溶酶体基因表达、成熟组织蛋白酶D与L、Aβ1–42–LAMP1共定位；这些组织水平发现将运动与溶酶体反应性加工环境联系，而负责细胞群与Aβ下游去向仍待解析。一项更聚焦小胶质细胞的研究在雄性5×FAD小鼠发现3个月自愿跑轮降低TMEM9与脂滴累积、促进脂噬并改善线粒体与炎症指标；Tmem9敲低部分重现这些变化，而F4/80启动子驱动Tmem9过表达减弱运动反应；这些效应伴随较低Aβ1–42斑块负荷。斑块测量捕捉净组织结局，而识别、摄取、胞内分解、滞留与释放的贡献仍开放。非运动研究帮助解析这些可能去向：原代小胶质细胞可将纤维状Aβ递送至晚期内体/溶酶体区室，其中大部分肽可存留并主要以完整Aβ1–42释放；斑块表面小胶质细胞覆盖亦与较大淀粉样压实及较少原纤维Aβ42热点相关。总之，这些发现将识别与摄取、溶酶体定位、有效降解、滞留或释放及斑块压实定位为小胶质细胞Aβ处理中相关但不同的组分。内化后Aβ可进入自噬–溶酶体通路，但自噬体形成、递送至酸性自溶酶体与货物降解是不同终点。APP/PSEN1小鼠12周有氧训练增加海马β2肾上腺素能受体（ADRB2）与VMA21水平、恢复V-ATP酶活性、改变自噬相关标志物并减少Aβ病理；由于VMA21是V-ATP酶组装伴侣，作者提出ADRB2依赖性VMA21恢复支持质子泵功能从而利于溶酶体酸化。普萘洛尔与3-甲基腺嘌呤减弱部分运动相关表型；互补细胞实验中特布他林增加N2a细胞串联mCherry–GFP–LC3报告试验中mCherry-only斑点，而ADRB2敲低阻止Aβ处理BV2细胞中VMA21恢复。这些发现支持通路参与但跨越海马组织、N2a神经母细胞瘤细胞与BV2小胶质样细胞，未直接检验VMA21依赖性、VMA21依赖性V-ATP酶组装、溶酶体pH或Aβ货物降解；因此LC3相关标志物与自噬体计数不应视为成功降解的证据，较低组织Aβ负荷为净结局而非溶酶体蛋白水解的直接测量。在人3D AD培养中，重组鸢尾素降低Aβ40与Aβ42而不改变全长淀粉样前体蛋白或其C端片段；药理学阻断或整合素αV/β5敲低阻止鸢尾素相关分泌型脑啡肽酶（secNEP）活性升高和/或Aβ降低，而鸢尾素降低IL-6、磷酸化ERK与STAT3；STAT3敲低与MEK抑制U0126各自增加secNEP并降低Aβ；沙库巴曲减弱鸢尾素的Aβ降低效应并阻止U0126相关Aβ42降低。总之，这些发现支持涉及整合素αV/β5、ERK–STAT3信号与secNEP的连贯通路；各步骤在互补实验中检查，其在鸢尾素暴露中的顺序可通过恢复ERK或STAT3活性进一步解析。在人诱导多能干细胞衍生星形胶质细胞中，鸢尾素增加secNEP活性而Aβ摄取报告不变，支持细胞外NEP介导降解而非星形胶质细胞摄取增加后溶酶体加工；该细胞外通路因而区别于上述胞内自噬–溶酶体机制。确立体内运动依赖性将需检验FNDC5/鸢尾素缺失或星形胶质细胞特异性NEP功能缺失是否阻止运动诱导ERK–STAT3抑制、secNEP激活与Aβ降低，以及鸢尾素或星形胶质细胞靶向NEP的挽救。TFEB过表达提供非运动机制对照：C17.2细胞中TFEB加速胞内Aβ丢失而巴弗洛霉素A1大部分阻止该下降；原代星形胶质细胞中TFEB增强Aβ摄取及随后胞内Aβ下降；星形胶质细胞靶向TFEB表达缩短APP/PS1小鼠间质液Aβ半衰期。尽管运动在另一APP/PSEN1研究中增加脑TFEB核定位与溶酶体相关基因表达，负责细胞群与TFEB在运动反应中的必要性均未确立。
4.3. Regulated Cell Death as a Determinant of Neurovascular Dysfunction
调节性细胞死亡可通过耗竭或失能维持神经血管单元的细胞改变Aβ处置，但证据强度与相关性因细胞类型而异。最直接的血管界面证据涉及内皮细胞与周细胞。AD模型中微静脉与毛细血管内皮细胞呈现RIPK1–RIPK3–MLKL相关坏死性凋亡；内皮mNAT1恢复减少细胞死亡与BBB损伤、恢复A20与LRP1β并降低Aβ负荷。由于mNAT1同时影响生存信号与LRP1β丰度，这些发现将内皮坏死性凋亡与血管Aβ处理受损联系，但未将坏死性凋亡孤立为Aβ效应的唯一介质。APP23/CAA模型中Aβ1–40经ATF3依赖性xCT抑制诱导微静脉内皮铁死亡相关程序；内皮ATF3敲低减弱该程序并降低脑Aβ负荷。周细胞证据包括聚集依赖性Aβ1–40诱导的活力丧失伴caspase-3/7激活（凋亡相关但非机制界定性模式），以及另一研究将CD36/PINK1/Parkin依赖性线粒体自噬与铁死亡相关损伤联系至BBB功能障碍。这些内皮与周细胞发现直接涉及屏障完整性、转运体可利用性与周细胞覆盖。星形胶质细胞、小胶质细胞与神经元证据与神经血管单元相关但对血管Aβ通量较不直接：一项聚焦星形胶质细胞的研究将NOX4沉默与APP/PS1小鼠铁死亡相关损伤减少及Aβ负荷降低联系，但未检验AQP4依赖性液体交换或来源分辨Aβ转运；人AD组织中切割型GSDMD在小胶质细胞、星形胶质细胞及少量神经元中检出，而完整经典NLRP3炎症小体机制仅在小胶质细胞中检出。这些观察支持细胞类型特异性死亡相关状态，但未确立其对Aβ清除的贡献。在本框架内，星形胶质细胞支持丧失可损害液体交换，小胶质细胞死亡可改变Aβ的炎症与吞噬调节，神经元死亡主要代表下游组织损伤；这些联系仍为可检验假设。当细胞身份与活力结局同 convergent 生化或形态学读数及通路特异性抑制或挽救一起评估时，机制信心增加；在此框架内，caspase激活、炎症小体信号与脂质氧化或GPX4变化被视为通路相关观察，并与涉及关键执行节点的证据一起解释。自噬活动作为细胞过程讨论，除非细胞死亡对自噬机制的依赖性被证明；细胞衰老被视为不同细胞状态。运动研究增加干预视角：APP/PS1小鼠跑台训练伴随前额叶铁稳态与xCT/GPX4相关测量改变，药理学扰动将训练与较低海马NLRP3/GSDMD相关损伤联系。这些研究记录组织水平运动反应性、细胞死亡通路相关特征；其与本神经血管框架的整合界定下一机制问题：这些反应如何分布于内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞与神经元，以及它们是否参与Aβ在脑组织、血管壁与血液间的移动。miR-532-5p/EPHA4研究通过直接评估周细胞与内皮保护及BBB相关结局提供互补血管锚点；将该设计与调节性细胞死亡通路的细胞特异性操作及时间分辨Aβ示踪结合，将确定这些通路是否参与运动相关Aβ重分布。
4.4. Small-Molecule Probes of Functional Neurovascular Cell-State Modulation
小分子扰动可检验功能障碍的神经血管单元（NVU）细胞状态是否可逆，而不意味细胞身份改变。此处功能或表型重编程狭义指现有细胞群内屏障、氧化还原、炎症或转运相关功能的治疗相关转变；细胞身份、谱系状态与表观遗传年龄仍为独立问题。三个临床前示例说明不同靶点与反应区室：10–12月龄APOE4;5xFAD小鼠中亲环素A抑制剂Debio-025抑制周细胞CypA–MMP9信号、恢复紧密连接与周细胞覆盖指标、改善BBB完整性并限制进一步神经元与行为恶化，而皮质与海马Aβ40与Aβ42不变；该模型因而将基因型相关血管恢复与淀粉样降低分离。原代星形胶质细胞与AppNL-G-F敲入小鼠中富马酸二甲酯激活Nrf2相关反应、降低星形胶质细胞C3–STAT3与反应性炎症标志物并改善物体识别表现，而可溶与不可溶Aβ不变；反应网络包括星形胶质细胞与小胶质细胞，神经元与性别特异性贡献未解析。小胶质细胞培养与APP/PS1小鼠中MCC950抑制NLRP3炎症小体信号、体外增加Aβ吞噬并减少脑Aβ累积伴认知改善；该研究量化组织Aβ累积而非来源分辨脑-血转运或终末处置。总之，这些化合物为细胞状态特异性NVU恢复提供机制扰动基准；其与运动、协调性全NVU重塑及人体来源分辨Aβ移除的相关性仍待检验。
4.5. Along Perivascular Routes: Movement, Drainage and Vessel-Wall Retention
运动研究涉及三个解剖上不同的通路。示踪实验评估自脑脊液或动脉周围间隙进入邻近脑组织，或脑内注射后的重分布；脑膜淋巴研究评估脑或脑脊液给药物质向深颈淋巴结的移动，结扎提供该通路参与运动相关淀粉样结局的功能证据；IPAD则自脑间质液沿毛细血管与动脉基膜向较大表面动脉逆血流行进，其对运动反应的贡献需来源匹配示踪。通过跨脑、血管壁、淋巴与血液采样并保留通路特异性起始区室与终点，这些测量可对齐。总AQP4丰度与其在血管周围终足的相对富集（极化）描述不同属性；血管周围AQP4可通过促进水跨星形胶质细胞终足膜移动支持脑脊液–间质液交换，Aβ经细胞外液通路重分布。非运动模型中α-syntrophin缺失破坏血管周围AQP4定位并减少脑脊液示踪物流入，而整体AQP4表达保留。非运动研究将正常衰老与血管周围AQP4极化降低及动脉壁搏动性降低联系；APP/PS1小鼠后期较低极化反映实质AQP4染色相对血管周围域增加。这些发现提供年龄与病理相关背景；AQP4定位、血管病理与下游引流对不同疾病阶段运动反应的贡献仍待区分。未来星形胶质细胞特异性扰动与挽救实验可在匹配表达水平与水通道功能下比较血管周围定位与非极化AQP4，并设运动与久坐组；在星形胶质细胞形态、GFAP表达与炎症标志物谱相当条件下，血管周围挽救选择性恢复脑脊液示踪物交换与来源特异性Aβ移动将支持定位依赖性转运适应。血管通路可支持继续移动或终止于血管壁滞留。非运动被动免疫治疗研究中较低实质淀粉样与较大血管淀粉样及微出血共存。运动研究同样产生通路与模型特异性模式：来源明确Aβ在训练野生型小鼠自脑移至血浆，3×Tg-AD小鼠血管淀粉样降低，而Tg-SwDI小鼠CAA覆盖不变 despite 最长跑轮组不溶性Aβ较高。综合来看，这些发现将实质负荷、血管壁Aβ、下游回收与微出血风险置于相关但不同的轨迹。免疫细胞位置增加进一步区分：非运动TgCRND8研究中CD163+血管周围巨噬细胞（PVM）耗竭增加血管淀粉样，而用于增加巨噬细胞更新的几丁质干预降低血管Aβ42而不改变实质斑块并伴血浆Aβ42升高。这些发现将PVM置于Aβ处理的血管壁特异性组分；本框架中PVM被视为血管周围边界相关巨噬细胞（BAM）区室，而胞内加工、向血浆移动与运动反应性仍为独立问题。这种基于位置的比较区分实质小胶质细胞斑块处理与PVM相关血管Aβ调节。
4.6. Beyond the Brain: Circulation and Peripheral Disposition
一旦Aβ到达循环，肝脏与肾脏测量开始追踪其下游去向。STZ处理大鼠中高强度间歇训练增加脑室内给药荧光Aβ的肾组织信号；单独免疫染色显示训练后肾小管Aβ1–42信号更高。雄性APP/PS1小鼠中有氧间歇或持续训练增加白蛋白阳性肝细胞内Aβ1–40信号及肝LRP1与组织蛋白酶D；此处ALB标记肝细胞而非循环白蛋白结合Aβ。Aβ1–42注射大鼠中跑台训练增加血浆sLRP1与肝LRP1同时降低血浆可溶性Aβ1–42，但未测量Aβ–sLRP1结合与游离Aβ部分。非运动研究通过描述sLRP1、白蛋白相关Aβ对Aβ的分区及sRAGE抑制RAGE依赖性流入增加机制背景。这些观察将循环浓度变化与组织相关Aβ联系，并界定下一步：载体特异性递送与终末处置的来源分辨测量。沿区室追踪同一来源明确Aβ信号将连接脑丢失与其下游去向；系列采样可追踪自脑或间质液经血液或淋巴进入肝、肾、降解产物或尿的移动。组织荧光与共定位定位信号，而器官摄取、不可逆肽分解与排泄标志外周处理的相继阶段；此类时间分辨设计可区分重分布、短暂隔离、再循环与终末处置。
5. Toward Human Translation of Exercise-Related Aβ Disposition: Heterogeneity, Vascular Safety, and Testable Biomarker Trajectories
5.1. Aβ Patterns Across Disease Stage and Inherited Context
当前人体试验中，部分队列体能增益未伴随Aβ-PET或血浆Aβ的一致变化。观察性数据提示活动相关差异可能出现在基线淀粉样升高成人的tau累积与认知或功能下降中。人体证据因而具终点特异性：运动反应对体能与部分下游结局较对当前随访期内所测Aβ负荷或浓度更清晰。疾病阶段与基线淀粉样有助于理解跨Aβ、tau、脑结构与认知的运动与活动相关发现；APOE ε4相关差异证据仍混杂。体外研究中运动训练后采集的血清以基因型依赖方式改变脑内皮样细胞SIRT1水平。随机研究应在共同干预与生物标志物计划内预设疾病阶段、基线淀粉样、遗传病背景与APOE ε4。
5.2. Vascular Safety Alongside Amyloid Change: CAA and Cerebral Microbleeds
运动相关实质Aβ、血管壁Aβ与血管功能变化在动物模型中各异。进展性CAA将血管壁Aβ与基膜及平滑肌损伤、较慢血管周围示踪物移动联系，而被动免疫治疗显示较低实质淀粉样可与较大血管淀粉样及微出血共存。人体研究中Aβ-PET捕捉累积脑淀粉样而不区分实质与血管壁沉积；磁敏感MRI识别脑微出血作为出血相关安全结局。当前证据基础中直接血管壁Aβ测量来自动物组织学。人体试验可将脑淀粉样影像与重复微出血监测配对，并在有验证方法时直接评估血管淀粉样。运动相关搏动性与血管周围液体移动改变可能按基线血管完整性影响Aβ分布：相对保留的引流通路可支持继续清除，而共存CAA、动脉周围基膜损伤与血管平滑肌细胞丢失可能利于动员Aβ滞留于血管壁。同步评估实质Aβ、血管Aβ与脑微出血可检验这一背景依赖性解释。POINTER展示生活方式试验中纵向血管安全监测方法：基线、12与24个月行T2*加权梯度回波MRI识别新发脑微出血；结构组与自导组新发微出血无统计学显著差异，估计仍不精确（OR = 0.59，95% CI = 0.28–1.27；p = 0.22）。结构方案结合运动与饮食、认知与社会活动及健康指导，故安全信号属于完整多组分干预；该研究证明微出血监测可整合入纵向脑影像。运动特异性安全估计最好来自分离运动组分并具足够血管事件效能的试验；此类研究中将淀粉样影像与重复磁敏感加权MRI配对可评估脑淀粉样负荷变化是否与新发脑微出血同时出现，同时保留微出血作为出血相关安全结局而非血管壁Aβ直接测量。
5.3. Connecting Brain, Fluid and Vascular Signals in Human Studies
当Aβ-PET、脑脊液或血浆Aβ、血管测量与MRI衍生液体转运指标在同一时间线采集时，人体运动研究信息量增加。每一测量描述反应的不同部分：PET捕捉累积脑负荷，液体检测提供特定采样时点浓度，脑血管反应性与阻抗刻画互补血管属性，MRI衍生类淋巴或脑膜淋巴测量描述转运环境。综合检查可显示淀粉样负荷、循环Aβ、血管生理与液体转运如何并行变化及轨迹何处分离。随时间追踪同一参与者将在个体内对齐这些测量；干预前预设认知状态（认知正常、MCI或痴呆）、基线淀粉样PET状态及相关遗传或血管背景将为比较反应模式提供一致基础。在同一计划中，将脑Aβ影像与脑脊液或血液采样配对可允许个体内比较累积脑淀粉样负荷与体液Aβ浓度。加入来源特异性或其他验证来源测量将允许评估体液Aβ是否源自脑。重复磁敏感加权MRI将增加新发脑微出血作为与淀粉样影像并列的出血相关血管安全结局。直接评估血管壁Aβ滞留需要经验证用于血管淀粉样的测量；当前证据基础中直接量化来自动物组织学。脑血管测量与MRI衍生转运替代指标将刻画这些变化发生的生理背景。将这些观察与认知、功能与体能结局对齐可揭示参与者间重复出现的反应模式。该设计将允许个体内评估脑淀粉样负荷变化如何与体液Aβ、血管反应与功能结局同时出现，同时保留每一测量的生物学含义。
6. Limitations, Conclusions, and Future Research Directions
为整合脑血管、血管周围、淋巴、细胞与外周通路证据，本叙述性综述采用主题引导的迭代检索，并在非运动研究澄清尚未在运动模型检验的机制步骤时纳入。采用此跨领域方法，综述所代表文献可能受各领域术语、索引与发表模式差异影响；证据评价因而围绕研究设计、样本特征与所测终点构建而非正式工具评分，并将直接运动发现与非运动机制对照区分。直接示踪证据仍限于小型临床前研究，而疾病模型、疾病阶段、性别与实际运动暴露差异制约跨研究推断。给药Aβ提供来源明确的短期移动测量，但不能完全重现内源性人Aβ的产生、聚集、区室分布或长期动力学。结论因而按通路、区室与终点框架化，未解决联系被识别为实验检验优先事项。
6.1. Conclusions
在本文综述证据中，脑血管适应是观察最一致的运动反应，但该结论限于血管与血流动力学终点。啮齿类研究报告运动相关血管反应性、屏障相关表型与血管形态改变，人体研究报告动脉僵硬度、脑血管阻抗、灌注或反应性及MRI衍生液体转运测量改变。证据跨物种 convergent 但不均一：模型、疾病阶段与终点不同；部分研究较小或为二次分析；个别血管测量可不变或难以归类为有益。该比较优势反映重复性与转化广度，而非Aβ本身被移除的证据。运动改变Aβ移动的证据更直接但窄得多且仍主要为临床前。Liang等测量野生型小鼠脑内给药Aβ42的短期脑-血移动（每组3只动物），而Herring等观察内源性Aβ40较大血液侧出现但未确立脑来源。AQP4与脑膜淋巴研究支持运动反应性液体或引流通路，但多项依赖非Aβ示踪物、纳米颗粒或MRI衍生所谓测量，且无一验证同一脑源性肽的终末处置。较低脑或血管壁Aβ负荷及溶酶体、小胶质细胞、肝或肾通路激活与处置改变相容，但无来源匹配去向追踪则不能区分产生减少、局部降解、重分布、滞留或终末处置。人体运动研究提供血管适应及多数阴性或异质性Aβ-PET、脑脊液或血浆发现。所综述文献中无人体运动研究将来源明确的脑Aβ降低与验证的终末处置联系同时评估产生与血管壁滞留。因此，运动相关血管与液体转运适应是Aβ处置支持最强的生理背景，而脑Aβ持续净移除与全身终末处置在人体中仍未确立。
6.2. Future Research Directions
超越运动、NVU适应与Aβ负荷间关联的一种方法是用小分子作为候选通路的受控扰动。动物模型中，活动（久坐或运动）与处理（载体或化合物）交叉的2×2设计将分离其效应并检验靶通路是否改变运动反应；运动×化合物交互将区分运动反应修饰与简单相加，而可行时细胞限制性遗传缺失或挽救将强化通路与细胞归因。随时间追踪来源识别脑源性Aβ跨脑组织、血管壁与下游区室将把该因果检验与肽处置联系。细胞存活、屏障通透性、方向性Aβ转运、血管滞留与肽降解或排泄将保留其不同生物学含义而非坍缩为单一清除终点；减少的细胞死亡标志物、改善的BBB完整性与改变的血浆Aβ因而将变化定位通路不同点。恢复NVU功能需功能与细胞特异性测量 convergent；特定脑Aβ池净丢失需时间分辨测量并结合产生、局部降解与重分布（含血管壁滞留）解释；将该丢失归因于输出额外需来源匹配转运证据。这些对比亦决定化合物的作用：作为机制探针，其检验通路参与运动反应；运动模拟地位要求化合物单独重现预设多组分运动相关表型；辅助作用要求超越单独运动的获益。每一角色因而依赖不同证据。转化还取决于脑与血管暴露、相关细胞靶 engagement、脱靶效应与疾病阶段。第4.4节讨论的APOE4;5xFAD CypA–MMP9示例说明此分离，因血管恢复在无淀粉样降低时发生。人体研究应在同一随访期协调脑Aβ影像、系列脑脊液与血Aβ测量、脑血管生理、血管安全结局与临床结局。研究方案应预先指定疾病阶段、基线淀粉样状态、遗传背景、身体与认知功能、衰弱与多病共存如何评估，并纵向重评功能与衰弱。主要分析应确立个体内时间顺序并检验验证来源Aβ是否在区室间移动；次要分析可确定血管变化是否先于、伴随或跟随区室特异性Aβ变化，以及功能结局或运动反应是否随衰弱或多病共存而异。
