植物化学物疗法及其新型递送系统在口腔疾病防治中的前景

《Biomolecules》：Unraveling the Promising Role of Phytochemical-Based Therapies and Their Novel Delivery Systems in the Prevention and Treatment of Oral Diseases

　　

口腔疾病已影响全球大量人群。植物化学物（phytochemicals）具有抗氧化、抗菌及抗癌特性，提示其在口腔疾病管理中的潜在价值。含植物化学物的常规剂型已实现商业化，并在口腔疾病中显示出良好效果。近年来，研究人员还制备了多种基于植物化学物的新型递送系统（如脂质体、类脂质体、纳米粒、纳米纤维、水凝胶等），以提升植物化学物在相关疾病管理中的疗效。此类新型递送系统可改善局部滞留、保护植物化学物免受降解、增强渗透性与生物利用度，并实现控释或缓释。因此，本综述以递送系统为视角展开。研究人员系统回顾了2013年至2026年的研究文献，总结了酚类化合物（儿茶素、姜黄素、槲皮素和白藜芦醇）、类胡萝卜素（番茄红素、虾青素和β-胡萝卜素）以及生物碱（小檗碱和胡椒碱）在牙周疾病、口腔癌、口腔潜在恶性疾患、龋病、口腔念珠菌病和口腔溃疡防治中的临床前与临床应用。本文概述了口腔疾病、分类、常见植物化学物、作用机制及临床改善情况，最后讨论了负载植物化学物的常规与新型药物递送系统。本工作探讨了相关挑战并展望未来方向，特别关注人工智能的作用。

1. Introduction（引言）

口腔疾病在全球范围内广泛流行，可降低患者生活质量并引起疼痛与感染。主要口腔疾病包括牙周疾病、口腔癌、口腔潜在恶性疾患、龋病、口腔念珠菌病和口腔溃疡。据全球疾病负担研究统计，全球约37亿人罹患口腔与牙齿疾病，接近全球人口半数。未经治疗的恒牙龋病达22亿例，是最常见的健康问题之一；2021年口腔疾病造成近3000万伤残调整生命年（DALYs）。2019年五种主要口腔疾病的全球经济影响估计为7100亿美元，其中直接牙科诊疗费用3870亿美元、生产力损失3230亿美元，直接费用约占全球卫生总费用的4.6%。口腔疾病可影响言语、营养摄入、社交生活与自尊，并可影响全身性健康问题的发生与进展。常规治疗（如复发性阿弗他口炎（RAS）与口腔念珠菌病所用糖皮质激素、抗真菌药、抗菌药、免疫调节剂及镇痛药）可产生超敏反应、免疫抑制、骨质疏松、高血压和高血糖等短期与长期不良反应。植物化学物为天然存在的生物活性物质，广泛存在于药用植物、水果、蔬菜和谷物中，具有较好的安全性与耐受性、成本效益和可及性，并表现出抗菌、抗氧化、抗炎、抗增殖及促溃疡愈合等多重作用；其抗菌机制涉及干扰细菌膜特性、抑制毒力因子（酶与毒素）及抑制生物膜形成，且可与常规抗生素产生协同作用以应对细菌耐药。人参皂苷对牙龈卟啉单胞菌（P. gingivalis）等关键牙周致病菌显示出显著抗菌作用；姜黄素纳米复合物对创面主要菌种表现出理想抗菌活性；植物化学物还可抑制外排泵、复制及细胞通透性等耐药机制。具抗氧化特性的植物化学物对神经退行性疾病、代谢综合征、心血管疾病、糖尿病及慢性炎症亦有益处，并显示出抗癌、抗转移、抗增殖与抗侵袭作用。越来越多的证据（主要来自临床前研究及少量临床试验）提示植物化学物可能在多种口腔与牙齿疾病中具有治疗潜力：其通过抑制氧化应激通路在牙周疾病中发挥作用，并通过调控信号通路、诱导癌细胞凋亡而在口腔癌管理中显示前景。本综述总结口腔疾病及常用植物化学物的分类，阐述其对牙周疾病、口腔癌、口腔潜在恶性疾患及其他口腔与牙齿疾病的药理与治疗作用，并讨论负载植物化学物的常规与新型药物递送系统（DDSs）。

2. Methods（方法）

本范围综述遵循PRISMA-ScR指南，未在任何平台注册。研究问题为：植物化学物疗法在口腔疾病中的主要成果（侧重临床前与临床研究）为何？用于负载植物化学物以管理口腔疾病的递送系统及其主要组分是什么？检索策略为系统浏览PubMed/MEDLINE与Scopus数据库2013年1月至2026年3月发表的原创研究，采用酚类、类胡萝卜素、生物碱与各类口腔疾病主题词组合检索，并限定时间范围。纳入标准为英文原创研究、在人或动物中开展、考察单一植物化学物或明确组合，并设对照、标准治疗或未治疗组。排除标准为以药用或草药提取物、精油或提取物制剂为主要干预成分的研究，仅报告生物利用度或依从性的研究，缺乏植物化学物治疗临床结局结果的研究，缺乏体内证据的研究，以及非英文文献、仅摘要或致编辑信。数据提取内容包括所用植物化学物、应用、相关递送系统（如提及）、递送系统主要组分、研究状态及主要成果，并按植物化学物类别汇总于4个表格。

3. Oral Diseases（口腔疾病）

3.1 牙周疾病：指累及牙龈、牙槽骨与牙周膜的炎症性疾病，包括牙龈炎与牙周炎；牙龈炎为牙菌斑细菌引起的可逆性局部炎症，未治疗可进展为慢性牙周炎，后者以进行性且不可逆的牙龈、骨与牙周膜丧失及牙周袋形成为特征。含氯己定的漱口水有效但不宜长期使用，提示需要安全有效的替代预防策略。严重程度可通过探诊深度（PD）、菌斑指数、牙槽骨丧失与牙龈指数评估；非手术治疗为龈下刮治与根面平整（SRP），光动力疗法（PDT）为新型辅助手段，抗菌PDT可选择性杀灭病原体，但成本较高且术后短暂光敏。

3.2 口腔癌：指起源于口腔黏膜（口、舌、唇、牙龈）的恶性肿瘤，2020年全球唇及口腔癌新发约37.8万例、死亡17.8万例，过量饮酒与吸烟为主要危险因素，超过90%为口腔鳞状细胞癌（OSCC）。早期以手术为主，晚期采用手术联合辅助放疗或放化疗，复发者以挽救性手术最有效；现有化疗非选择性且可致复发与耐药。蔬菜水果中的姜黄素类、儿茶素、胡萝卜素及多酚等微量营养素具抗氧化、抗癌与抗炎特性。光热疗法（PTT）与PDT作为微创辅助治疗受到关注，纳米材料可增强热转换与靶向效率；PDT已用于临床，但现有光敏剂疏水、稳定性与溶解性有限，新型递送系统有望改善载荷稳定性与靶向递送。

3.3 口腔潜在恶性疾患：包括口腔白斑、口腔扁平苔藓（OLP）、口腔红斑与口腔黏膜下纤维化（OSMF），可能先于口腔癌发生。白斑为不可擦除的白色斑块，处理包括控制危险因素、临床监测、维生素A与β-胡萝卜素等化学预防及冷冻手术、PDT、激光消融；红斑较少见但恶变风险显著更高，应活检并完整切除；OLP为免疫驱动的炎症性疾病，糜烂型与萎缩型恶变率最高，治疗多为姑息性；OSMF因纤维弹性丧失致舌活动受限与张口受限。此类疾病共同具有高恶变风险且缺乏根治手段。

3.4 其他口腔疾病：龋病由微生物生物膜与牙齿相互作用引起，变形链球菌（S. mutans）、远缘链球菌与乳杆菌属起关键作用，其中S. mutans经葡糖基转移酶将蔗糖转化为胞外葡聚糖，增强黏附并形成致龋生物膜。口腔念珠菌病主要由白色念珠菌（C. albicans）引起，其由酵母相向菌丝相转变与致病性相关，现有唑类与多烯类抗真菌药存在毒性、选择性差与耐药问题。口腔溃疡可由感染、温度、电灼与机械创伤引起，RAS为免疫相关病变，氧化应激亦参与其中，一线治疗为局部糖皮质激素、重症用全身激素，长期使用可致肌病、高血糖、青光眼、感染与骨质疏松。口腔黏膜炎见于90%接受放化疗的头颈癌患者，治疗选择有限且疗效不佳，负载小檗碱与姜黄素的黏膜黏附制剂在体内显示可接受结果，但尚需临床验证。上述疾病病理驱动因素不同，但共享微生物控制、炎症调节、氧化应激降低与组织修复等治疗靶点，提示应发展疾病特异性的植物化学物递送策略。

4. Phytochemicals（植物化学物）

植物化学物为源自水果、蔬菜、草药与坚果的生物活性化合物，主要类别为多酚、类胡萝卜素与生物碱。多酚为含至少一个带羟基芳香环的次生代谢物，已知结构逾8000种，分为具C6–C3–C6骨架的黄酮类与非黄酮类；其作用包括清除活性氧与氮、螯合氧化还原活性金属、降低脂质过氧化、增强谷胱甘肽过氧化物酶等内源性抗氧化酶、抑制一氧化氮合酶等促氧化酶，并通过抑制核因子κB（NF-κB）、降低肿瘤坏死因子α（TNF-α）与白细胞介素（IL）释放、下调环氧合酶2（COX-2）而抗炎，抗肿瘤作用涉及诱导凋亡、抗血管生成、抗转移及抑制癌细胞增殖与代谢，并可干扰细菌膜完整性、毒力因子与生物膜形成。类胡萝卜素为具C40多异戊二烯骨架的萜类色素，分为胡萝卜素类与叶黄素类，可淬灭单线态氧、清除自由基、调节酶与非酶抗氧化防御、降低炎症信号与细胞因子产生、调控细胞周期、诱导凋亡并抑制血管生成与转移。生物碱为含氮次生代谢物，按环型分为异喹啉类、哌啶类、吲哚类、托烷类等，其抗炎作用涉及抑制IL-1β、IL-6、TNF-α、NF-κB、诱导型一氧化氮合酶及丝裂原活化蛋白激酶通路，抗氧化作用涉及升高超氧化物歧化酶与谷胱甘肽过氧化物酶、降低亚硝酸盐与硫代巴比妥酸反应物，抗癌作用涉及抑制拓扑异构酶、降低脂质过氧化、诱导凋亡、细胞周期阻滞及调控胞内信号级联。

5. Toxicity, Side Effects, and Drug Interactions of Phytochemicals（毒性、不良反应与药物相互作用）

植物化学物总体耐受性可接受，但已有胃肠道问题、肝毒性风险增加及植物化学物—药物相互作用的报道，长期使用某些植物化学物还与甲状腺疾病及妊娠期Allan–Herdon–Dudley综合征相关。大量摄入纯化酚类化合物可能产生不良反应：儿茶素、表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）与槲皮素可与铁形成复合物而降低肠道吸收致贫血，并可抑制α-淀粉酶、α-葡萄糖苷酶、乳糖酶与胃蛋白酶、延缓胃动力，引起胃部饱胀与恶心，多酚还可抑制肠道菌群活性。姜黄素摄入后可出现头痛、腹泻、皮疹与黄色粪便，但临床研究显示每日最高8000 mg短期安全；绿茶提取物与肝毒性相关，尤其用于减重时。植物化学物—药物相互作用可经药代动力学机制（影响药物代谢酶、转运体或吸收）或药效学机制发生，临床医生应予以考虑。多酚类可改变药物代谢，对治疗指数窄的药物构成风险；临床证据显示姜黄素可影响细胞色素P450（CYP）酶活性，临床前研究报告番茄红素暴露后肝CYP活性改变；胡椒碱可经调节UDP-葡萄糖醛酸转移酶影响药物代谢，临床试验显示小檗碱可降低CYP酶活性，小檗碱使用后亦有腹泻与便秘等胃肠道不良反应报道。

6. Novel Delivery Systems in Oral and Dental Diseases（口腔与牙齿疾病中的新型递送系统）

口腔递送系统需兼具生物相容性与化学稳定性，用于递送抗菌剂及促创面愈合与组织生长的生物活性化合物；因常规局部制剂存在依从性差与作用部位滞留时间有限等局限，新型递送系统作为有前景的替代方案出现，可保护活性成分、增强细胞摄取并提供修饰释放曲线。粒径可达1000 nm的聚合物纳米粒可包载或表面连接化合物，制备方法包括溶剂蒸发、微乳与细乳、盐析及透析；石墨烯基与金属基纳米材料在抗菌、PTT与PDT中显示前景；EGCG还可经氧化自聚合制备茶多酚纳米粒。脂质体与类脂质体分别由脂质双层与非离子表面活性剂双层构成，可包载水溶性与脂溶性成分，主要制备方法为薄膜水化法，另包括溶剂注入、反相蒸发与去污剂去除，可提供延长释放、靶向递送与更高生物利用度；抗体修饰脂质体负载人参皂苷可靶向P. gingivalis且毒性低，并在体内维持口腔菌群平衡；类脂质体与硫醇化壳聚糖（CS）水凝胶联合平台可显著改善黏膜黏附，硫基与黏膜表面形成共价键以延长滞留并实现局部持续递送。水凝胶、支架与纳米纤维常用于牙周与颌骨缺损的组织再生：水凝胶为三维富水聚合物网络，物理交联法适于包载敏感活性物与活细胞，超分子化学途径可制备性能可调的水凝胶；支架为细胞黏附、增殖与组织再生提供支撑框架，制备技术包括静电纺丝、生物打印、冷冻干燥与脱细胞；纳米纤维直径小于1000 nm，静电纺丝最常用且可规模化；薄膜为黏膜递送的另一有前景系统，流延法因简便经济而为主要制备方法。黏膜黏附系统通过黏附性聚合物与黏蛋白相互作用延长滞留与吸收，研究人员基于硫醇化聚合物制备的双层黏膜黏附纳米纤维贴片在兔RAS模型中显示潜力。各系统优劣不同：聚合物纳米粒便于合成药物—聚合物偶联、可实现数小时至数年控释并支持共递送，可提高稳定性、抗水解与酶降解并减少组织刺激，但需优化生物降解性与生物相容性；脂质体具生物降解性、生物相容性与可放大性，但体内外不稳定与药物渗漏为主要缺陷；类脂质体成本与稳定性较优、双层结构坚固且抗氧化性更强，但对pH敏感，酸性条件可促表面活性剂水解致突释；水凝胶可吸水溶胀实现控释并具刺激响应性，但载药量有限与突释仍是挑战；静电纺丝纳米纤维具高比表面积、孔隙率与载药量，制备可放大且释放可从快速调至持续。仍存在诸多挑战：有机化合物降解产物安全性有待充分评估；设计与合成挑战及对耐药菌的长期有效性尚不明确；口腔环境复杂且释放动力学与稳定性研究不足；需理解递送系统与细胞相互作用，并在满足基本治疗需求后平衡功能性能与制备简便性及可放大性。唾液清除与酶降解可限制局部药物滞留，制剂选择应依据活性成分特性及稳定性、局部滞留、释放控制与生物相容性之间的平衡；同一植物化学物用于同一适应证的不同递送系统间的直接比较研究仍然稀缺。

7. Phytochemicals in Oral Diseases（植物化学物在口腔疾病中的应用）

7.1 酚类化合物：作为抗氧化剂可中和活性氧与氮、螯合铁、降低脂质过氧化、增强谷胱甘肽过氧化物酶并抑制一氧化氮合酶；抗炎作用源于抑制NF-κB、减少TNF-α与各类IL产生释放及下调COX-2；抗肿瘤机制包括诱导凋亡、抑制血管生成、防止转移及抑制癌细胞增殖与代谢；并可抑制S. mutans及远缘链球菌、鼠李糖乳杆菌、具核梭杆菌与C. albicans等致龋微生物生长。常用递送系统包括漱口水、口香糖、凝胶、胶囊、口腔喷雾、乳凝胶与纳米粒。7.1.1 牙周疾病：EGCG占儿茶素含量50%–60%，在大鼠牙周炎模型中经调控NF-κB2与血红素加氧酶1（HO-1）抗氧化通路、抑制NLRP3与NF-κB炎症通路，减少氧化应激与IL-1β、IL-18、TNF-α，200 mg/kg组炎症细胞数约为未治疗组四分之一、牙槽骨丧失减少三分之一；EGCG可抑制P. gingivalis生长与黏附，低浓度降低hagA、hagB与fimA表达，高浓度破坏菌膜与细胞壁。临床研究中5 mg/mL EGCG溶液经新型超声洁治器尖作为冷却液联合SRP，6个月后较单用SRP额外获得0.33 mm PD减少与0.3 mm临床附着水平增加，近8%位点额外达到PD减少≥2 mm。槲皮素（5 μM）经激活核因子E2相关因子2（Nrf2）通路减轻氧化应激，50 mg/kg灌胃使上颌第二磨牙牙槽骨丧失较未治疗组低约33.3%；100 mg/kg皮下注射15天可经降低IL-1β、IL-17与TNF-α减少骨丧失；并可剂量依赖性抑制Rgp与Kgp活性。白藜芦醇5 mg/kg皮下给药抑制牙槽骨丧失；2%白藜芦醇乳凝胶每日按摩30 s可改善正畸患者牙龈健康；含0.32%白藜芦醇与0.32%羟丙基-β-环糊精（HPβCD）的口腔喷雾使全口菌斑与出血评分较对照低约60%–70%。7.1.2 口腔癌/潜在恶性疾患：EGCG可抑制OSCC细胞侵袭伪足形成与细胞外基质降解，抑制FAK、Src与皮质蛋白等信号通路，腹腔给药20 mg/kg隔日使小鼠最终肿瘤体积约为对照的四分之一；其抗癌作用涉及下调血管内皮生长因子、G1期阻滞、升高Bax与活化Caspase-3/9、选择性升高线粒体ROS、降低NF-κB与Bcl-2/Bcl-xL、抑制表皮生长因子受体磷酸化与Notch1信号、抑制β-catenin并激活自噬以克服顺铂耐药。槲皮素（50 mg/kg每日）联合顺铂（2 mg/kg每周三次）经下调NF-κB促进凋亡，异种移植瘤重较顺铂组降低1.5倍。白藜芦醇可重编程M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）向M1型极化；在裸鼠异种移植模型中经抑制SREBP1表达与转录活性、降低E-FABP并增加自噬性细胞死亡，50与100 μM分别使肿瘤体积降低约11倍及无可检测肿瘤生长；负载白藜芦醇的聚合物纳米粒（40 mg/kg/日）抑制增殖、降低细胞因子与血管生成及转移标志物，肿瘤体积降至对照四分之一。7.1.3 其他口腔疾病：4 mg/mL EGCG漱口水可减少高危儿童唾液致龋微生物；槲皮素可促进更健康的口腔菌群平衡；含5或10 mg槲皮素的口香糖不改变唾液pH并降低唾液S. mutans浓度，7与14天时高密度S. mutans样本比例分别低1.7倍与2.2倍；2%槲皮素凝胶每日三次较盐酸苯达明漱口水溃疡愈合更快，7天后溃疡面积减少约80%，但疼痛缓解无显著差异。

7.2 姜黄素：源自姜黄（Curcuma longa L.）根茎，具抗菌、抗氧化、促愈合与抗炎作用，机制包括早期抑制NF-κB通路从而抑制TNF-α、IL-8与IL-6，抑制一氧化氮合成与血管内皮细胞黏附分子表达，减少中性粒细胞与巨噬细胞浸润、抑制肥大细胞组胺释放、促M1向M2巨噬细胞转化、促Th2与调节性T细胞细胞因子产生，在口腔黏膜炎模型中升高IL-10、降低IL-2与干扰素γ，并抑制转化生长因子β（TGF-β）及相关纤维化因子；在OSCC中诱导凋亡与自噬并调节抗肿瘤免疫。递送系统包括口香糖、漱口水、糊剂、凝胶、纳米粒、固体脂质纳米粒（SLNs）与类脂质体。7.2.1 牙周疾病：苯氨基羰基姜黄素（CMC2.24）在犬牙周炎模型中口服10 mg/kg/日三个月，显著降低基质金属蛋白酶（MMPs）、促炎介质与牙槽骨丧失，平均PD降低约30%，两个月内PD≥4 mm的牙周袋数较安慰剂与基线减少逾60%；0.2%姜黄素条带联合SRP较单用SRP更显著提高超氧化物歧化酶水平；含2%姜黄素、Carbopol P934与Pluronic F127的可注射原位凝胶一个月后菌斑指数较对照降低40%；但姜黄素纳米粒（100 μL、0.05 mg/mL）单次辅助SRP未带来显著临床获益。Meta分析纳入6项研究320例患者，显示姜黄素与氯己定漱口水在减少菌斑与牙龈炎症方面等效且安全。7.2.2 口腔癌/潜在恶性疾患：姜黄素经Sp1/NF-κB依赖机制抑制OSCC细胞生长，并在大鼠上皮异型增生阶段下调NF-κB与COX-2；可经调控EP300表达抑制糖酵解关键酶PKM2、LDHA与GLUT1，降低HSC3与UM-SCC-1细胞活力而不显著毒害正常口腔角质细胞。薄荷基口香糖（4 g）可显著降低C-X-C基序趋化因子配体1与TNF-α水平，改良咀嚼法经增强黏膜接触改善释放与吸收；姜黄素与吉非替尼共载纳米粒较游离药物诱导更强凋亡并使肿瘤缩小约一半；负载姜黄素的SLNs凝胶（6 mg/日、6周）较低剂量常规凝胶显示更高愈合率、更小病灶与更低疼痛，2与4周病灶面积缩小分别为60%与90%（常规凝胶为20%与60%）。系统评价显示姜黄素类糊剂治疗OLP与局部激素等效，可作潜在替代疗法。7.2.3 其他口腔疾病：纳米姜黄素（64 μg/mL局部每日两次）10天后显著减少念珠菌菌落，疗效与制霉菌素接近但起效较慢，培养转阴率由15.4%升至30.8%（制霉菌素组由38.5%升至46.2%）；聚乳酸与1%右旋糖酐姜黄素纳米粒用于抗菌PDT时，游离姜黄素联合PDT对C. albicans的减少优于纳米粒，阴离子纳米粒无抗真菌作用而阳离子纳米粒即使无光照亦可减少C. albicans（有光与无光分别降低0.74与0.44 log10）。临床研究中姜黄素纳米胶束软胶囊（80 mg/日）使放疗性口腔黏膜炎发生率由对照组的100%降至32%；Meta分析纳入9项试验582例头颈癌患者，显示姜黄素缓解口腔黏膜炎安全有效且耐受良好，降低疼痛评分优于氯己定。大鼠模型中2%姜黄素Orabase糊剂使14天上皮间隙为0.01 mm（Orabase组0.14 mm），促上皮愈合并上调结缔组织相关标志物。姜黄素抗龋作用涉及MAPK1、CXCL8、TGF-β1、BCL2、KRAS、MMP9与IL1β等7个关键蛋白，并调控S. mutans脂肪酸、丙酮酸、嘌呤与嘧啶代谢及DNA复制。

7.3 类胡萝卜素：广泛存在于蔬菜水果，具抗氧化、抗菌、抗炎与抗癌作用，番茄红素可经电子转移、烯丙基氢抽提及增强酶与非酶抗氧化剂清除ROS，并调控细胞周期、诱导凋亡、抑制血管生成与转移。常用递送系统包括胶囊、固体脂质微粒（SLM）凝胶、类脂质体与纳米粒。7.3.1 牙周疾病：虾青素可增强人牙周膜成纤维细胞迁移、胶原合成与成骨分化，促进矿化、提高碱性磷酸酶活性并上调Runt相关转录因子2、Osterix、碱性磷酸酶与骨钙素等成骨基因标志物，可能经Nrf2通路介导；大鼠模型中1与5 mg/kg/日两剂量11天后成骨细胞数均较对照高约33%，并显著减少牙槽骨丧失。番茄红素SLMs粒径约77 μm、包封率98%、无突释且释放达30天，联合SRP改善临床参数并降低牙周蛋白氧化损伤；双盲随机临床试验显示2%番茄红素凝胶辅助SRP在附着获得上显著优于对照，疗效与盐酸米诺环素微球相当，可升高龈沟液TIMP-1并降低IL-8与MMP-9，但未直接评估氧化应激。7.3.2 口腔癌/潜在恶性疾患：虾青素可诱导凋亡并调控NF-κB与Wnt/β-catenin通路，不降低正常人口腔角质细胞（NHOK）存活而剂量依赖性降低CAL27与SCC9细胞存活；虾青素乙基纤维素纳米粒（平均185 nm）经抑制PI3K/Akt轴诱导线粒体相关凋亡与ROS产生，在OSCC仓鼠模型中肿瘤生长延迟为63%（常规制剂39%）。番茄红素处理OSCC组织后有997个基因上调、572个基因下调，异种移植模型中经抑制胰岛素样生长因子1（IGF1）信号通路抑制CAL-27肿瘤生长。临床研究中OSMF患者每日8 mg番茄红素显著缓解烧灼感与张口受限，建议长期治疗；10 mg番茄红素胶囊每日一次治疗难治性OLP，8周后症状改善与40 mg泼尼松龙组显著且近乎等效，血清8-异前列腺素降低36%、数字评分由3降至2，且无不良反应，而泼尼松龙组出现胃肠道问题、面部浮肿与乏力。

7.4 生物碱：具抗炎、抗菌、抗氧化与镇痛作用，小檗碱可经破坏线粒体功能、诱导ROS产生、靶向细胞壁完整性通路及影响热休克转录因子HSF1发挥抗念珠菌作用。递送系统包括薄片（wafers）与原位凝胶。7.4.1 牙周疾病：小檗碱经阻断IκB激酶β（IKKβ）磷酸化与NF-κB活化降低TNF-α、IL-1β与IL-6转录，升高IL-10，抑制炎症小体活化并减轻氧化应激；可抑制脂多糖诱导的巨噬细胞MMPs活性，75 mg/kg在大鼠模型中减少牙龈组织破坏；2 mg/mL用于根管时促进根尖周组织形成，修复组织体积在氢氧化钙组与小组分别增加近2倍与3倍。胡椒碱可抑制一氧化氮与TNF-α产生；负载胡椒碱的温度敏感原位凝胶（去酰基结冷胶、三聚磷酸钠与泊洛沙姆407）降低平均菌斑评分、牙龈指数与PD，治疗组牙周袋深度由基线5.5 mm降至3.3 mm；大鼠模型中50与100 mg/kg/日剂量依赖性防止牙槽骨丧失、改善骨小梁微结构并抑制胶原纤维降解，可能与下调IL-1β、MMP-8与MMP-13表达有关。7.4.2 口腔癌/潜在恶性疾患：氯化两面针碱为STAT3抑制剂，可诱导OSCC细胞凋亡并显著降低髓细胞白血病1（Mcl-1）蛋白水平而不影响其mRNA或启动子活性；腹腔注射10 mg/kg/日使小鼠异种移植瘤重降低至多约35%，凋亡细胞比例增加逾十倍。氧化苦参碱经靶向Nrf2/HO-1轴抑制OSCC增殖、迁移、侵袭与血管生成并诱导凋亡，8 mg/kg隔日腹腔给药使肿瘤重量约为对照三分之一。胡椒碱经降低ROS释放、激活caspase-3与细胞周期阻滞诱导凋亡，并经阻断PI3K/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路抑制口腔肿瘤生长。0.4%吗啡局部溶液治疗糜烂/溃疡型OLP在1周随访中疼痛管理未优于安慰剂。7.4.3 其他口腔疾病：生物碱可经破坏细胞壁与膜通透性、阻断核酸与蛋白合成及干扰细菌代谢而抑菌；0.05%辣椒素糖果（木糖醇与泊洛沙姆188基质、3D打印模具）在大鼠口腔溃疡模型中7天溃疡愈合约98%，显著高于地塞米松，并降低IL-6与TNF-α表达。32 μg/mL胡椒碱可破坏C. albicans生物膜、降低生物量、下调相关基因、削弱毒力并抑制菌丝发育，降低耐药发生；在秀丽隐杆线虫（C. elegans）中减少C. albicans内定植逾三倍且无毒性。壳聚糖（CS）经正电荷胺基与带负电菌膜结合形成屏障、低分子量CS进入菌体改变DNA构象并抑制蛋白与RNA合成；研究人员制备负载小檗碱的CS/海藻酸钠（SA）与CS/羟丙基甲基纤维素（HPMC）薄片，均为多孔柔性且药物含量约97%–101%，优化处方具缓释与最强黏膜黏附性；在5-氟尿嘧啶诱导的大鼠口腔黏膜炎中，第10天对照组平均评分2.8（红斑、重度充血、出血、溃疡与脓肿形成），局部薄片组降至1.5。

8. Artificial Intelligence in Natural Product Development（人工智能在天然产物开发中的应用）

人工智能（AI）特别是机器学习与深度学习平台正变革天然产物的发现与优化。传统经验方法依赖试错，周期长、重复发现率高、产量低，且因溶解度与生物利用度有限而成药性差；AI可筛选庞大化合物库、更准确预测分子相互作用并基于天然产物设计新骨架。AI可分析多维数据集以筛选与优选有前景的植物化学物并发现新代谢物，计算方法与机器学习有助于预测分子靶点与潜在作用机制，例如利用回归模型预测椰枣植物化学物的抗氧化与生物分子屏蔽效应。AI通过整合基因组学、转录组学、代谢组学与蛋白质组学等多组学数据，揭示天然产物的药理作用与新药靶点；代谢组学适于表征化学组成复杂的提取物或组分并将小分子谱与生物活性关联，但应与基因组学、转录组学与蛋白质组学互补而非替代。转录组学可借助Connectivity Map/LINCS L1000推断化合物作用机制；蛋白质组学与化学蛋白质组学可借助ProteomeXchange揭示直接靶点与脱靶风险；代谢组学分析中液相色谱-串联质谱（LC-MS）因兼具色谱分离与串联质谱、化学覆盖广并提供结构信息而尤为适用，其检测限一般低于核磁共振（NMR），而NMR可覆盖比气相色谱-质谱（GC-MS）更广的非挥发性化合物，二者互补可提高代谢组覆盖度与鉴定可信度；非靶向LC-MS/MS数据可与基于特征的分子网络整合以关联化学特征与生物活性并促进已知与潜在新化合物的注释与去重复，分子网络可借助全球天然产物社会分子网络（GNPS）平台完成，MassBank可作为谱图匹配与化合物鉴定的参考谱库。基因组挖掘利用AI识别生物合成基因簇（BGCs），DeepBGC在检测BGCs方面预测准确性显著高于传统规则方法；大语言模型（LLMs）与自然语言处理（NLP）可提取并分析相关文献信息。