《Cancers》：Association Between Hospital Size and Outcomes of ES-SCLC Treated with Chemo-ICI: A Real-World Database Study in Japan
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背景：化学治疗联合免疫检查点抑制剂是广泛期小细胞肺癌的标准一线治疗。研究人员评估了医院规模（作为医疗机构卫生资源的替代指标）是否与治疗结局相关。方法：本回顾性观察性研究使用日本全国电子病历数据库。纳入2019年至2022年间接受一线铂类-依托泊苷联合阿替利珠单
背景：化学治疗联合免疫检查点抑制剂是广泛期小细胞肺癌的标准一线治疗。研究人员评估了医院规模（作为医疗机构卫生资源的替代指标）是否与治疗结局相关。方法：本回顾性观察性研究使用日本全国电子病历数据库。纳入2019年至2022年间接受一线铂类-依托泊苷联合阿替利珠单抗或度伐利尤单抗治疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者。患者按医院规模（<500张床位 vs. ≥500张床位）分类，并在倾向性评分匹配后进行比较。主要终点为治疗失败时间（TTF），次要终点包括≥3级血液学毒性和肝功能损害。结果：匹配后每组各纳入81例患者。<500张床位组的中位TTF为4.8个月，≥500张床位组为4.9个月。在粗略分析中，严重白细胞减少发生于较小医院的67.9%患者和较大医院的45.7%患者（RR，0.67；95% CI，0.51–0.89；p = 0.007），而严重中性粒细胞减少分别发生于79.0%和58.0%的患者（RR，0.73；95% CI，0.59–0.91；p = 0.006）。在考虑医院水平聚类的敏感性分析中，白细胞减少的关联得以维持，而中性粒细胞减少的关联不再具有统计学显著性。结论：未观察到医院规模组间TTF的明显差异。探索性安全性分析显示严重血液学毒性存在差异，但在考虑医院水平聚类后这些发现并不完全一致。需要进一步研究以阐明医疗机构卫生资源与治疗结局之间的关系。
肺癌仍是全球癌症相关死亡的主要原因，每年约造成180万例死亡。在日本，肺癌发病率近几十年来持续上升，仍是癌症死亡的首位原因，2020年报告死亡病例超过70,000例。其中，小细胞肺癌（SCLC）占日本所有肺癌的10–15%，约70%的病例诊断为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。与非小细胞肺癌（NSCLC）不同，SCLC通常分为两期：局限期（LS）和广泛期（ES）。LS一般定义为局限于同侧胸腔、纵隔或锁骨上淋巴结且可被耐受的放疗野所涵盖的病变，而ES则包括超出上述边界的播散性疾病。其中，ES-SCLC侵袭性尤强、预后较差，美国国家癌症研究所报告其5年相对生存率不足10%。近期III期试验已确立化学免疫治疗（即化疗联合免疫检查点抑制剂，chemo-ICI）作为ES-SCLC的标准一线治疗。然而，临床实践中治疗中断或调整仍很常见，反映了疾病进展、不良事件及患者个体化的临床考量。
日本已有若干真实世界研究评估了抗程序性死亡配体1（PD-L1）为基础的化学免疫治疗用于ES-SCLC的有效性、安全性及治疗模式。然而，这些结局未按医院规模或机构资源进行分层。在英国，一项与全国审计关联的分析显示，临床试验参与率作为医院层面因素，与SCLC患者化疗使用增加相关。在美国国家癌症数据库对IV期NSCLC的分析中，在低容量医院（≤23例/年）接受治疗的患者在多变量调整后全因死亡率高于最高容量医院（≥56例/年）的患者，提示存在容量-结局关联。这种广泛的关系可能与SCLC相关。
因此，研究人员假设具有完善患者管理体系及充足医疗资源的医院在化学免疫治疗中会有更好的治疗结局，具体表现为毒性减少和治疗连续性改善。本研究旨在评估医院规模（作为医疗机构卫生资源的替代标志物）是否与接受化学免疫治疗的ES-SCLC患者的治疗结局相关。
研究人员开展了以下研究：本回顾性观察性研究使用来自DATuM IDEA?数据库（TOPPAN Holdings Inc.，东京，日本）的真实世界数据（RWD），该数据库是一个整合了国立医院机构附属医院电子病历的全国性资源。该数据库依据《下一代医疗基础设施法》构建，以促进医疗数据的安全二次利用，包含53家机构约980,000名个体的去标识化纵向信息。数据集系依据日本《下一代医疗基础设施法》经日本医师会医疗信息管理组织（J-MIMO）加工信息提供审查委员会审查批准后作为匿名化（加工）医疗信息提供（初始批准/管理编号：2024-2，2024年5月20日批准；修订批准/管理编号：2024-2-2，2025年7月22日批准）。DATuM IDEA?数据库由TOPPAN Holdings Inc.提供，不属于研究申办方Healthcare Consulting, Inc.所有。
研究人群：符合条件的患者为诊断为ES-SCLC并接受一线铂类-依托泊苷双药（顺铂或卡铂联合依托泊苷）联合免疫检查点抑制剂（ICI）（阿替利珠单抗或度伐利尤单抗）治疗、治疗时间在2019年1月1日至2022年12月31日之间的患者。索引日期定义为研究期间首次处方化学免疫治疗的日期。基线期定义为索引日期前至少两周可用病历记录，用于评估排除标准、记录合并症及合并用药。基线期内曾处方表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）、间变性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）或其他全身化疗的患者被排除。随访期从索引日期起至以下最早事件之一：（i）开始以氨柔比星或伊立替康的二线治疗，（ii）ICI末次给药日期，或（iii）死亡。观察期结束由研究终点或数据库截止日期中较早者确定。
医院分类：医院按床位数分为两类：床位少于500张和床位500张及以上。在本研究中，医院床位数被用作医院规模的实用指标及医疗机构卫生资源的替代指标。500张床位的阈值参照日本厚生劳动省患者行为调查选定，该调查将500张及以上床位的医院列为单独的医院类别。
倾向性评分匹配：由于大医院与小医院之间的结构性差异也可能与患者特征的变化相关，研究人员应用倾向性评分匹配（PSM）以尽量减少混杂因素并实现组间有效比较。倾向性评分使用逻辑回归模型估计，纳入变量包括ICI类型、铂类药物（顺铂或卡铂）、性别、年龄、Charlson合并症指数（CCI）、基线间质性肺炎、质子泵抑制剂、抗生素和皮质类固醇的使用以及基线持续时间。患者采用最近邻匹配以0.2的卡钳值进行1:1匹配且不替换。倾向性评分匹配使用R（版本4.5.2；R Foundation for Statistical Computing，维也纳，奥地利）中的Matching包（版本4.10-15）进行，卡钳宽度为概率尺度上估计倾向性评分的0.2个标准差。匹配前后协变量平衡使用标准化均数差（SMD）评估。CCI使用R中的comorbidity包（版本1.1.0）计算，基于各合并症类别的代表性国际疾病分类第十版（ICD-10）编码范围。由于所用数据库无法获得体能状态，CCI被用作一般健康状况的替代指标。
终点：主要终点为治疗失败时间（TTF），定义为从索引日期至最早开始氨柔比星/伊立替康、ICI中断或死亡的时间间隔。数据库中无法获得ICI中断的原因。安全性结局作为探索性次要终点评估，包括≥3级血液学毒性和肝功能损害的发生率，依据常见不良事件评价标准（CTCAE）第5.0版定义，使用性别特异性截断值。基线间质性肺炎定义为索引日期前三个月内或索引日期当天记录的诊断。随访期间的间质性肺炎定义为索引日期后且随访结束当天或之前记录的诊断，不论索引日期前是否已记录诊断。因此，随访结局不限于新发病例。
统计分析：生存结局使用Kaplan–Meier法评估，组间比较使用对数秩检验。采用Cox比例风险模型估计医院规模组间TTF的风险比（HR）和95%置信区间（CI）。安全性结局使用Fisher精确检验进行组间比较，并计算粗略风险比（RR）及95% CI。由于安全性分析为探索性，未进行多重比较调整。为考虑潜在的医院内聚类，进行了敏感性分析。对于TTF，使用以医院为随机效应的共享脆弱Cox模型。还应用了带医院水平聚类稳健标准误的Cox模型作为额外的敏感性分析。对于安全性结局，使用带医院水平聚类稳健标准误的改良Poisson回归估计聚类调整RR及95% CI。二分类安全性结局的组内相关系数（ICC）使用Fleiss–Cuzick估计量估计。统计显著性设定为p < 0.05。
研究结果如下：
患者选择：研究人员最初识别了423例接受免疫检查点抑制剂（阿替利珠单抗或度伐利尤单抗）、铂类药物（卡铂或顺铂）和依托泊苷治疗的肺癌患者，不要求同日给药。其中，402例有记录显示接受顺铂或卡铂联合依托泊苷联合ICI治疗。要求索引日期前至少两周观察将队列缩减至336例。共333例在索引日期前确诊肺癌。1例在基线期或索引日期当天接受EGFR-TKI或ALK-TKI的患者被排除，剩余332例。另有72例在基线期处方其他全身化疗（顺铂、卡铂、依托泊苷、伊立替康或氨柔比星）的患者被排除，最终获得260例符合条件的患者。其中，248例有可用的医院床位数信息并纳入最终队列。PSM前，120例在<500张床位医院治疗，128例在≥500张床位医院治疗。1:1 PSM后，每组各纳入81例患者进行比较分析。在倾向性评分匹配队列中，<500张床位组包括来自17家医院的患者，≥500张床位组包括来自14家医院的患者。每家医院的患者中位数分别为5例（范围1–11）和6.5例（范围1–13）。
基线特征：倾向性评分匹配前的基线特征见补充表S3。倾向性评分匹配后，组间基线特征总体平衡良好（<500张床位组 vs. ≥500张床位组）：平均年龄70.7岁 vs. 71.0岁，男性比例84% vs. 80%，CCI 1.2 vs. 1.1。治疗方案也具有可比性，阿替利珠单抗使用率65.4% vs. 61.7%，度伐利尤单抗34.6% vs. 38.3%。卡铂为两组主要铂类药物。PSM后，10个协变量中8个的绝对SMD <0.1；质子泵抑制剂和皮质类固醇使用的SMD分别为0.102和0.128。
疗效结局：Kaplan–Meier分析显示<500张床位医院与≥500张床位医院之间TTF无显著差异（中位4.8 vs. 4.9个月；95% CI：3.8–6.3 vs. 3.8–6.2；对数秩p = 0.77）。与Kaplan–Meier分析一致，Cox比例风险分析显示两组间TTF无显著差异（HR，1.05；95% CI，0.74–1.51；p = 0.773）。<500张床位组的中位随访时间为4.32个月（四分位距[IQR]，1.84–6.40），≥500张床位组为4.19个月（IQR，2.07–6.52）。考虑医院水平聚类的敏感性分析结果保持一致。共享脆弱Cox模型得出的HR为1.05（95% CI，0.74–1.51；p = 0.773），医院水平脆弱方差为0.00008。同样，带医院水平聚类稳健标准误的Cox模型得出的HR为1.05（95% CI，0.83–1.35；p = 0.671）。
安全性结局：在安全性方面，探索性粗略分析中，≥3级白细胞减少发生于<500张床位组的67.9%患者和≥500张床位组的45.7%患者（RR，0.67；95% CI，0.51–0.89；p = 0.007），而≥3级中性粒细胞减少分别发生于79.0%和58.0%的患者（RR，0.73；95% CI，0.59–0.91；p = 0.006）。基于ICD-10诊断编码，间质性肺炎在<500张床位组的发生率为0.0%，在≥500张床位组为7.4%（p = 0.028）；由于<500张床位组无事件发生，RR无法估计。在考虑医院水平聚类的敏感性分析中，≥3级白细胞减少的关联得以维持（RR，0.67；95% CI，0.50–0.90；p = 0.008），而≥3级中性粒细胞减少的关联置信区间更宽且不再具有统计学显著性（RR，0.73；95% CI，0.50–1.08；p = 0.114）。≥3级白细胞减少的估计ICC总体及在各医院规模组内均约为零（总体，?0.003；<500张床位，?0.066；≥500张床位，?0.044）。相反，≥3级中性粒细胞减少观察到正的医院内相关性（总体ICC，0.280；<500张床位，0.245；≥500张床位，0.244）。
探索性分析：进行了事后探索性分析以检查与观察到的医院规模组间白细胞减少和中性粒细胞减少差异相关的潜在因素。随访期间培非格司亭使用、住院指标（包括住院次数、总住院天数和平均住院时长）或血液检测频率均未观察到明显差异。卡铂、顺铂和依托泊苷的每月总剂量组间无明显差异，≥500张床位组数值略高。这些探索性发现未识别出可解释所观察到的血液学毒性差异的支持治疗、监测或化疗相关措施的明显差异。
讨论部分总结：本研究使用日本全国电子病历数据库DATuM IDEA?，在真实世界临床实践中比较了医院规模（作为医疗机构卫生资源的替代指标）分组间ES-SCLC一线化学免疫治疗的有效性和安全性。既往日本RWD研究报告了含抗PD-L1抗体化学免疫治疗在真实世界环境中的有效性、安全性和治疗模式。然而，据研究人员所知，尚无研究从医院规模作为医疗机构卫生资源替代指标的角度比较治疗结局，这代表了本研究的创新性。
在本研究中，使用PSM调整患者特征后比较了<500张床位组和≥500张床位组之间的结局。两组间TTF无显著差异，且该发现在考虑医院水平聚类的敏感性分析中保持一致。相反，探索性粗略分析显示≥500张床位组≥3级白细胞减少和中性粒细胞减少的频率较低。在考虑医院水平聚类的敏感性分析中，白细胞减少的关联得以维持，而中性粒细胞减少的关联置信区间更宽且不再具有统计学显著性。尽管白细胞减少和中性粒细胞减少是相关结局，但其估计的医院内相关性不同。这一差异可能部分解释了中性粒细胞减少聚类调整估计的更大不确定性。
本研究观察到的按医院规模的差异与既往提示机构因素可能影响肺癌治疗实施和结局的报告基本一致。英国国家审计数据分析显示，在SCLC患者中，医院层面因素及患者层面因素均与治疗实施相关。此外，美国国家癌症数据库对IV期NSCLC的分析报告，在高容量机构接受治疗的患者死亡风险低于低容量机构。这些发现支持了本研究的合理性，即医院规模作为医疗机构卫生资源的替代指标可能与肺癌诊疗实施的差异相关。
在本研究中，两组间未观察到TTF的明显差异。由于数据库相关限制无法评估总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），TTF被用作可获得的终点。在NSCLC真实世界研究中，至治疗中断时间（TTD）越来越多地被用作有效性终点。Lasala等将TTD定义为从治疗开始至治疗中断的时间。在本研究中，TTF定义为至最早开始二线治疗、ICI末次给药或死亡的时间。因此，本研究中使用的TTF在概念上类似于TTD，是一种反映治疗连续性的真实世界终点。然而，TTF受多种因素影响，包括疾病进展、毒性、治疗策略、患者状况和机构实践模式，因此不应被解释为等同于PFS或OS的有效性终点。
关于观察到的两组间血液学毒性差异需要谨慎解读。为检查与观察到的血液学毒性差异相关的潜在因素，研究人员进行了事后探索性分析。这些分析显示，随访期间培非格司亭使用、住院相关指标、血液检测频率或卡铂、顺铂和依托泊苷的每月剂量均无明显差异，无法解释所观察到的血液学毒性差异。因此，仅基于本研究结果，无法得出结论认为支持治疗、监测频率或抗癌药物剂量的差异解释了所观察到的血液学毒性差异。此外，观察到的差异可能不仅受到毒性实际发生率差异的影响，还受到不良事件检测和记录机会差异的影响。特别是，≥500张床位组的住院天数往往较少，这可能减少了通过住院期间检测和记录发现不良事件的机会。此外，≥500张床位医院治疗的患者中间质性肺炎更为常见。这可能反映了诊断和记录机会的差异，包括获得呼吸专科医生的机会，而较小医院可能存在诊断不足或记录不充分。这一点提示，依赖于临床文档的事件捕获不完整可能影响RWD研究中的不良事件评估。
本研究存在若干局限性。第一，医院床位数被用作医院规模的衡量指标和医疗机构卫生资源的替代指标。因此，本研究未直接评估医疗机构卫生资源或临床管理，包括专业人员配备、毒性管理方案或治疗决策过程的细节。第二，鉴于数据库中可用的信息，无法将足够的SCLC患者特征调整变量纳入倾向性评分模型作为解释变量，两组间背景特征的潜在差异无法完全调整。例如，体能状态无法获得或调整。尽管CCI被用作替代指标，但CCI是合并症负担的指标，不能充分反映ES-SCLC患者的一般状况、肿瘤负荷或治疗耐受性。此外，反映疾病状态的因素如肝、脑和骨转移被认为对评估患者状况有用，但本研究无法调整。PD-L1状态、体重减轻、营养状况、吸烟史和胸膜或心包积液的数据也不可获得。基线实验室变量无法一致地纳入倾向性评分模型，因为测量时间相对于治疗开始因患者而异。支持治疗实践的详细信息也无法用于一致的基线调整。因此，这些未测量或测量不完全的因素导致的残余混杂可能影响了观察到的关联。第三，初始剂量调整的信息不可获得。因此，不能排除治疗开始时剂量减少或方案修改影响血液学毒性和TTF的可能性。此外，由于数据库中无法获得患者特异性标准剂量和计划治疗间隔，剂量强度无法严格评估。第四，由于数据库相关限制无法评估OS和PFS，本研究使用TTF作为主要有效性终点。OS是预后不良疾病如ES-SCLC最具临床重要性的结局，PFS也是反映肿瘤进展的终点。因此，应注意仅用TTF无法完全评估治疗效果。尽管分析由两位作者独立编程并交叉核对，但两人均隶属于研究申办方，未进行独立于申办方的个体水平分析验证。
结论翻译：基于日本真实世界数据，本研究表明以医院规模作为医疗机构卫生资源替代指标时，医院规模组间TTF无明显差异，而粗略分析中观察到的≥3级血液学毒性频率存在差异。在考虑医院水平聚类的敏感性分析中，白细胞减少的关联得以维持，而中性粒细胞减少的关联置信区间更宽且不再具有统计学显著性。然而，探索性分析未识别出解释这些观察差异的具体因素，且不能排除检测和记录机会差异的影响。因此，本研究发现不能证明较大医院治疗管理的优越性。相反，这些是探索性发现，表明在评估ES-SCLC化学免疫治疗安全性时需要考虑医疗机构卫生资源和RWD中不良事件捕获的局限性。需要进一步研究使用更详细的数据，包括体能状态、疾病状态、剂量调整、支持治疗、检测频率、住院和门诊管理以及医疗机构卫生资源和临床管理实践，以评估这些因素与治疗结局的关系。
