Tarlatamab治疗小细胞肺癌的真实世界有效性与安全性：一项系统综述

《Cancers》：Real-World Effectiveness and Safety of Tarlatamab in Small Cell Lung Cancer: A Systematic Review

　　

背景：Tarlatamab是一种靶向δ样配体3（DLL3）的双特异性T细胞衔接器（bispecific T-cell engager），已在经治小细胞肺癌（SCLC）中显示出临床疗效。然而，其在常规临床实践中的有效性及安全性，尤其是在临床试验中代表性不足的患者群体中，仍未得到充分表征。目的：系统综述关于Tarlatamab在SCLC患者中有效性及安全性的现有真实世界证据。方法：按照PRISMA 2020指南开展系统综述，并在PROSPERO注册（CRD420261345046）。检索PubMed、Cochrane Library及ScienceDirect，纳入报告真实世界有效性或安全性结局的观察性研究。在141条识别记录中，去重后剩余134条，最终5项回顾性研究符合纳入标准。由于患者人群、结局定义及随访存在异质性，研究特征、有效性结局及不良事件采用叙述性综合。结果：共纳入5项回顾性真实世界研究。在主要为新发SCLC的选定队列中，报告的部分缓解或客观缓解比例为35.2%至66.7%，相关估计常局限于可评估缓解的子集。EGFR突变转化型SCLC队列被单独分析。在一项队列中，报告的客观缓解率为66.7%（20/30），对应于全部接受治疗患者中41.7%（20/48）的记录缓解。各报告分析的中位无进展生存期为1.7至4.9个月。EGFR突变转化型SCLC患者显示出较差结局，可评估缓解患者中部分缓解率为7.1%（1/14），中位总生存期为2.7个月。在选定队列中，细胞因子释放综合征（CRS）发生率为54.2%–72.7%，而ICANS发生率为23.3%–47.6%，在不同研究人群和治疗方案间差异显著。证据总体确定性极低。结论：现有真实世界证据提示，Tarlatamab在经治SCLC中表现出具有临床意义的抗肿瘤活性，包括具有不良基线特征的患者。然而，有效性估计受限于样本量小、可评估缓解人群的选择及结局评估的异质性。多项真实世界队列中报告的ICANS发生率相对较高值得特别关注，尽管患者特征及毒性判定方式的差异限制了与临床试验的直接比较。仍需更大规模的前瞻性研究以确立真实世界有效性并优化毒性管理。注册号：CRD420261345046。

引言部分总结了SCLC的侵袭性生物学行为及铂类治疗后进展患者预后不良的现状，指出DLL3作为Notch通路抑制性配体在SCLC中频繁表达并成为可治疗靶点。Tarlatamab为靶向DLL3的双特异性T细胞衔接器，DeLLphi-301Ⅱ期研究显示其客观缓解及以免疫激活事件（包括CRS）为主的毒性特征，DeLLphi-304随机证据显示其较研究者选择化疗改善总生存。作者指出，T细胞重定向疗法从试验向常规实践转化面临挑战，CRS与ICANS需要结构化监测、及时支持治疗及中心特异性操作路径，这些因素可能影响剂量给予、治疗连续性及真实世界人群结局。鉴于现有文献多为临床试验、转化/耐药研究、药代动力学与暴露-反应建模、外部对照/间接比较及监管摘要，不能直接反映常规临床实践表现，故开展本系统综述。

方法学部分依据PRISMA指南设计并报告，方案于PROSPERO注册（CRD420261345046），末次检索日期为2026年5月15日。采用PICO-TT框架定义纳入标准，纳入接受Tarlatamab治疗的成人SCLC患者的原始非随机真实世界研究，不论给药方案或阶梯递增给药方式；要求报告至少一项真实世界有效性结局和/或具有明确分母的安全性结局，重点为CRS与ICANS；混合人群研究仅在可提取SCLC特异性结局时纳入。排除干预性临床试验（含事后亚组分析）、综述与社论、监管批准摘要、无真实世界临床结局的转化/耐药生物学研究、仅生物标志物研究、药代动力学及暴露-反应/暴露-安全性建模分析以及采用外部对照臂的间接比较。检索PubMed、Cochrane Library及ScienceDirect，以"tarlatamab"与"small cell lung cancer"为核心词组合，必要时加入"real world evidence"；共获141条记录，去重后134条进入题录筛选，排除64条，70篇全文评估后排除65篇，最终5项研究纳入定性综合。数据由两名研究者独立提取，分歧经讨论共识解决；提取变量包括研究特征、基线特征、治疗细节、有效性结局（缓解指标、OS、PFS/TTP、治疗持续时间）及安全性数据（重点为CRS与ICANS的发生率与严重程度、因毒性停药及毒性管理信号）。对于混合组织学人群，特别注意结局分母，SCLC特异性结局与混合人群估计被明确区分并谨慎解读。采用乔安娜布里格斯研究所（JBI）病例系列关键评价清单评估方法学质量，由两名研究者独立评价并在共识下解决分歧；因部分研究为回顾性队列（含内部亚组比较），单一病例系列评价工具可能无法完全反映混杂等局限性。鉴于研究数量少及人群、给药实践与结局定义的预期异质性，计划以结构化定性综合为主要分析方式，时间-事件结局采用研究报告的中位数及置信区间（如可得），缓解结局采用报告的比例及分母，安全性结局以发生比例总结；亚组结果单独提取呈现以避免不当合并。仅在至少两项研究报告相同终点且定义与人群充分可比时才考虑正式荟萃分析，拟采用比例随机效应模型并以I²量化异质性；因进展定义、缓解判定与随访差异及部分结局仅报告于可评估子集，预期定量合并常不合适，此时采用范围与研究水平点估计进行描述性综合。因纳入研究仅5项，未采用漏斗图或Egger检验等定量方法评估发表偏倚，而采用定性方法评价报告偏倚，并通过广泛检索词、多数据库及追踪会议摘要予以缓解。采用GRADE方法评价关键结局的证据确定性，因证据均为非随机真实世界观察性研究，起始确定性定为低，并依据偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性及发表/报告偏倚可能进行降级。

结果部分显示，5项纳入研究均为非随机、回顾性真实世界报告，涵盖单中心与多中心队列。Bolte等（弗吉尼亚大学）为回顾性观察性队列，评估2024年5月至10月接受Tarlatamab治疗的全部患者，包括21例SCLC患者及1例DLL3阳性不典型类癌（纳入总体安全性队列），并特别纳入未经治疗脑转移等既往注册试验排除特征的患者。Fenton等（马里兰大学医学中心与大学医院/凯斯西储大学）多机构回顾性队列评估2024年7月至2025年5月接受标准治疗Tarlatamab的48例患者，包括SCLC与LCNEC，并预设基于治疗后影像可及性的疗效分析子集（n=30）。Cooper等报告六机构回顾性病历审查，聚焦EGFR突变转化型SCLC这一生物学独特亚组，共16例，其中75%为ECOG 0–1，50%在Tarlatamab启动时存在脑转移。Mullangi等（堪萨斯大学癌症中心）队列研究考察2024年5月至12月接受治疗的高危真实世界人群，包括21例SCLC患者（及小样本肺外队列），CNS受累比例高（66.6%）、基线需氧（23.8%）、ECOG≥2（23.8%）。Joshi等（莫菲特癌症中心，2024年5月至2025年2月，n=40）聚焦操作实施与早期毒性，包括阶梯递增给药期间接受预防性托珠单抗（n=10）与未接受者（n=30）的内部比较，并对非预防组的CRS/ICANS临床预测因素进行建模。偏倚风险评估采用JBI关键评价工具，回顾性观察性队列采用队列研究清单，符合病例系列方法学特征者采用病例系列清单，评价参与者选择、结局测量、随访完整性、统计分析及（如适用）混杂等维度。有效性结局方面，各研究报告了基于缓解的终点与时间-事件结局，但缓解判定与分母不同，多项分析局限于可评估缓解子集，可能引入选择或生存偏倚。Bolte等队列中22例接受治疗（21例SCLC与1例不典型类癌），抗肿瘤活性在21例SCLC中评估；采用研究者评估的RECIST 1.1，最佳总缓解为部分缓解（PR）42.9%（9/21）、疾病稳定（SD）28.6%（6/21）、疾病进展（PD）19.0%（4/21），2例（9.5%；2/21）在首次基线后扫描前死亡；客观缓解率（ORR）为42.9%（9/21），疾病控制率（DCR）为71.4%（15/21）；中位PFS为2.7个月，中位OS未达到。Mullangi等队列中21例SCLC患者接受治疗，17例（81.0%；17/21）可评估缓解；可评估者中PR 35.2%（6/17）、SD 17.6%（3/17）、PD 47.0%（8/17）；中位PFS 2.2个月，中位OS 4.1个月，作者指出因随访较短疗效估计尚不成熟。Fenton等两中心队列中48例接受至少一剂Tarlatamab，但有效性分析限于30例（62.5%；30/48）具有治疗后影像者；该30例中客观缓解66.7%（20/30），其中完全缓解6.7%（2/30），DCR约73%；以全部48例治疗队列计，20例记录缓解对应41.7%（20/48），该数值代表全队列最低记录缓解比例，不应解释为正式意向治疗ORR；中位PFS 4.9个月（95% CI 4–NR），中位随访5.7个月时中位OS未达到（95% CI 4.8–NR），缓解者中位缓解持续时间3.8个月（95% CI 1.8–5.8）。Cooper等EGFR突变转化型SCLC人群中16例接受治疗，14例（87.5%；14/16）可评估缓解；临床评估最佳缓解为PR 7.1%（1/14）、混合缓解21.4%（3/14）、SD 7.1%（1/14）、PD 64.3%（9/14）；自Tarlatamab启动的中位OS为2.7个月（范围0.75–8），中位随访4个月。Joshi等队列中40例接受治疗，截至2025年4月数据截止，非预防组30例中23例（76.7%）、预防组10例中8例（80.0%）可评估缓解；非预防组可评估者中47.8%（11/23）达医师评估缓解、52.1%（12/23）进展；预防组可评估者中50.0%（4/8）缓解、50.0%（4/8）进展；中位随访7.5个月，中位PFS非预防组1.8个月（95% CI 1.1–3.7）、预防组1.7个月（95% CI 1.1–2.5）。作者强调各研究报告缓解率应依其分母解读，不应在异质人群间直接比较。比较信息方面，无研究设置外部对照臂，均为单臂真实世界队列；Joshi等的预防性托珠单抗内部亚组比较因观察性与适应证混杂被视为探索性、假设生成性而非因果估计。综合陈述指出，在主要为新发SCLC的队列中观察到具有临床意义的抗肿瘤活性，但疗效估计常局限于可评估缓解子集且随访短；Cooper等报告的EGFR突变转化型SCLC结局明显较差（14例可评估者中仅1例PR，中位OS 2.7个月），故单独解读而不纳入对新发ES-SCLC的总体结论。安全性方面，CRS与ICANS在常规实践中仍为临床重要毒性，发生率在不同队列间差异明显；Mullangi等报告后续剂量较首次给药安全性更有利，提示阶梯递增给药期间风险可能变化，但样本小、证据不足。Joshi等报告预防性托珠单抗组在第1周期第1天给药后CRS为10.0%（1/10）而非预防组为53.3%（16/30），ICANS分别为0%（0/10）与23.3%（7/30）；在30例非预防患者的探索性预测分析中，乳酸脱氢酶（LDH）升高与肝转移独立关联CRS，LDH亦关联≥2级CRS，糖尿病与心血管疾病独立关联ICANS；鉴于样本量小、观察性设计及潜在混杂，上述发现被视为假设生成性。GRADE评价显示，主要有效性结局（客观缓解、PFS、OS）及CRS、ICANS的证据确定性均判定为极低，主要反映样本量小、人群异质、随访不一、结局评估差异、可评估子集限制及缺乏同期对照。

讨论部分指出，本综述综合了Tarlatamab在SCLC中有效性及安全性的现有真实世界证据，5项回顾性观察性研究提供了在临床试验中常被低估人群的早期见解；总体提示Tarlatamab在经治新发SCLC中具有临床意义抗肿瘤活性，但疗效估计受样本小、人群异质及结局判定差异限制；CRS与ICANS频繁报告，强调患者选择、早期监测与毒性管理的重要性；EGFR突变转化型SCLC结局明显较差，应与常规新发SCLC分开解读。在真实世界有效性方面，DeLLphi-301中10 mg队列ORR为40%、中位PFS 4.9个月，DeLLphi-304显示较化疗改善OS；观察性研究虽非为确立比较有效性设计，但多项报告了有意义的缓解与疾病控制结局，应在SCLC全身治疗策略与治疗序贯演变的背景下考量。Bolte等报告ORR 42.9%（9/21）、DCR 71.4%（15/21），尽管纳入不良基线特征及常不符合注册试验条件者；Fenton等报告可评估30例中ORR 66.7%（20/30）、DCR约73%；Mullangi等报告可评估17例中PR 35.2%（6/17），中位PFS与OS分别为2.2与4.1个月；但研究间在入组标准、随访及分母选择上差异限制比较，排除无治疗后影像者可能引入选择或生存偏倚并高估活性。EGFR突变转化型SCLC方面，Cooper等报告可评估14例中仅1例PR，中位OS 2.7个月；作者指出TP53与RB1失活虽为常规SCLC特征性分子改变，但在EGFR突变转化型SCLC中亦常见，故不能区分二者；转化型SCLC经谱系可塑性与克隆演化自既存EGFR突变肺腺癌发生，常保留原EGFR驱动改变并获得神经内分泌表型，肿瘤演化、分子异质及潜在DLL3表达差异可能促成治疗反应差异，但其与Tarlatamab疗效的关系尚不完全清楚，故该较差结局应视为假设生成性。分子异质性亦可能影响DLL3靶向治疗反应，SCLC存在涉及ASCL1、NEUROD1与POU2F3的不同转录程序，神经内分泌分化与DLL3表达可变，但5项研究均未系统评价转录亚型及其与结局的关联，故其预测意义仍属推测。CNS受累为肺癌重要临床考量，脑转移显著影响疾病负担与结局；Bolte等与Mullangi等纳入未经治疗或复发性脑转移患者并在部分病例中描述鼓舞性结局，但标准化颅内缓解评估有限且部分患者接受同期或既往放疗，故现有证据支持在选定CNS疾病患者中实施Tarlatamab的可行性，但未确立明确的颅内疗效。安全性与毒性管理方面，CRS与ICANS为主要免疫介导毒性；Bolte等报告CRS与ICANS分别为72.7%与40.9%，Mullangi等报告61.9%与47.6%，Fenton等报告CRS 54.2%、ICANS 33.3%；部分观察性队列报告的毒性率数值上高于DeLLphi-301，但不应解释为常规实践中固有毒性风险更高的证据，患者特征、基线CNS受累、毒性判定、分级实践、随访时长及机构监测方案差异均可能 contributing。机制上，双特异性T细胞衔接器相关CRS源于治疗诱导的T细胞活化及随后炎症介质（包括白细胞介素-6（IL-6）、干扰素-γ等细胞因子）释放。本综述的重要发现是多个真实世界队列中ICANS发生率数值上高于前瞻性试验数据：DeLLphi-301中10 mg安全性人群ICANS为5.3%，而Bolte等、Mullangi等与Fenton等分别报告40.9%、47.6%与33.3%，Joshi等报告非预防组第1周期第1天给药后ICANS为23.3%；尽管提示神经毒性在常规实践中可能是更大挑战，但直接比较应谨慎，真实世界队列纳入大量CNS疾病负担、体能状态受损等试验中代表性不足的患者，神经学评估、毒性分级、监测强度与随访差异亦可能促成差异；这些观察性发现并未确立临床试验外ICANS固有风险更高，但多个真实世界队列一致偏高的发生率强调Tarlatamab给药期间仔细神经学监测的重要性，并支持在更广泛人群中进一步研究ICANS临床预测因素。基线CNS疾病与神经毒性解读尤为相关，Bolte等与Fenton等描述了脑转移患者中的ICANS，提示既存神经疾病可能使毒性评估与管理复杂化，但未确立脑转移与ICANS的因果关系；此外，基线需氧、阿片暴露及其他合并症可能影响CRS与神经不良事件的评估或分级。毒性的时序与潜在预防是优化给药的重要考量；Mullangi等报告后续剂量安全性更有利，提示监测要求最终可能根据患者特征与治疗耐受性个体化，但该初步发现不能独立证明修改既定监测方案合理；Joshi等报告预防性托珠单抗组CRS与ICANS较低，但非随机比较受预防组样本小及潜在混杂限制，其探索性分析识别LDH升高与肝转移为CRS预测因素、糖尿病与心血管疾病与ICANS相关，这些关联需外部验证后方可纳入临床风险分层模型；总体而言，这些发现提示个体化毒性管理的潜在机会，但未确立常规预防性托珠单抗或缩短监测的安全性或有效性，需前瞻性研究确定此类策略能否安全降低治疗相关毒性及医疗资源利用。优势与局限性方面，本综述主要优势为聚焦真实世界Tarlatamab使用，包括体能状态下降、CNS受累及合并症负担较重等临床试验中常代表性不足的患者，通过综合5项观察性研究对常规实践中的早期有效性、毒性及实施挑战进行结构化评估。局限性包括：所有纳入研究均为回顾性、非随机且样本较小，无外部对照臂；患者人群、治疗史、缓解定义、随访时长及分析分母差异限制直接比较并妨碍有意义的定量合并；部分研究将疗效分析限于具有治疗后影像者，引入潜在选择与生存偏倚；回顾性毒性判定与机构监测实践差异使CRS与ICANS发生率跨队列及与前瞻性试验的比较复杂化；此外，同期开展的机构与多中心报告间可能存在患者人群重叠，虽各研究描述为独立队列，但无患者水平数据以明确排除重复，故合计样本量不一定代表完全独特的患者，但因未进行定量合并，潜在重叠未直接影响合并效应估计。主要有效性及安全性结局的证据确定性均为极低，故 findings 应解释为描述性、假设生成性证据而非比较有效性或安全性的确定性估计；证据基础小而快速演变亦带来潜在发表与报告偏倚，尤其早期真实世界发现可能不成比例地来自专门学术中心，而较小或不利经验可能未发表。检索限于三个电子数据库，未系统纳入其他书目数据库或会议论文集，可能限制证据全面性；快速演变的真实世界文献可能在末次检索日期后出现相关研究；混合组织学队列的纳入及缺乏患者水平信息以明确排除机构报告间重叠亦值得考虑；JBI病例系列清单虽提供一致框架，但其应用于回顾性队列设计可能无法完全反映观察性比较相关的混杂与其他偏倚。未来观察性研究应依据包括STROBE指南在内的既定报告建议，优先标准化报告患者特征、结局定义及方法学局限性。临床意义与未来方向方面，Tarlatamab为经治广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的既定治疗选择，依据DeLLphi-301的前瞻性抗肿瘤活性证据及DeLLphi-304较化疗改善OS的证据；其进入临床实践得到监管里程碑支持，包括美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准及随后的传统批准，以及SCLC全身治疗建议的演变。本综述纳入的真实世界研究提供初步证据表明治疗活性可能延伸至更广泛患者群体，包括具有不良基线特征者，但这些观察性发现不应解释为确立治疗优越性、最佳序贯或在不同生物学SCLC亚组间的等效有效性；尤其EGFR突变转化型SCLC报告的有限结局需单独考量。 findings 亦强调免疫介导毒性管理的实践考量，CRS与ICANS的结构化监测、早期识别与及时管理仍是Tarlatamab给药的重要组成部分；尽管回顾性研究提示毒性可能集中于初始阶梯递增给药期间，但这些观察不能独立确立超出既有处方建议与机构方案之外的缩短监测或门诊给药的安全性，治疗设置与监测强度的决策应继续遵循既定安全指南而非仅依赖初步真实世界观察。同样，预防性托珠单抗与个体化风险适应性毒性管理方法仍属研究性；Joshi等报告的预防性托珠单抗患者中鼓舞性发现受样本小、非随机设计及潜在混杂限制因果解读；所提出的CRS与ICANS临床预测因素需外部验证后方可支持标准化风险分层策略，故不能仅凭这些早期观察性发现推荐常规预防性托珠单抗或修改监测方案。未来研究应优先开展前瞻性多中心研究，评价真实世界有效性、标准化毒性评估及替代给药策略，尤其关注CNS受累、体能状态受损及EGFR突变转化型SCLC患者；重要优先事项是将分子分型纳入前瞻性真实世界注册研究，包括评估ASCL1、NEUROD1、POU2F3与YAP1相关转录程序及DLL3免疫组化，此类数据可能有助于阐明肿瘤亚型、DLL3表达与谱系可塑性是否影响Tarlatamab反应、耐药或生存；门诊给药、预防性干预及经验证的风险预测模型的前瞻性评价亦是将这些方法纳入更广泛临床建议之前的必要步骤。除Tarlatamab外，靶向DLL3及其他肿瘤相关抗原的新兴方法，包括抗体偶联药物与双特异性T细胞衔接器，代表SCLC治疗发展的其他领域。结论部分重申，现有真实世界证据提示Tarlatamab在经治新发ES-SCLC中展现具有临床意义的抗肿瘤活性，包括常在前瞻性临床试验中代表性不足或排除的患者；但这些发现不应推广至EGFR突变转化型SCLC这一报告结局明显较差的生物学独特亚组；现有研究亦强调常规实践中CRS与神经毒性监测的重要性，尽管患者特征、毒性判定及机构监测差异限制与临床试验安全性结局的直接比较；鉴于回顾性设计、样本量小、缺乏外部对照臂及队列间异质性，这些发现应谨慎解读；需进一步前瞻性研究以阐明Tarlatamab在不同SCLC亚群中的有效性、优化毒性缓解并更好界定其在治疗序贯中的作用。