《Metabolites》：Circadian Rhythms, Exercise, and Metabolic Remodeling in MASLD: From Chronometabolism to Muscle-Preserving Care
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代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）将肝脏脂质蓄积与胰岛素抵抗、睡眠紊乱及肌肉健康受损联系起来。本批判性叙事综述整合了临床、代谢组学及机制层面的证据，这些证据通过一项涵盖PubMed、Web of Science、Scopus及Google Scholar
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）将肝脏脂质蓄积与胰岛素抵抗、睡眠紊乱及肌肉健康受损联系起来。本批判性叙事综述整合了临床、代谢组学及机制层面的证据，这些证据通过一项涵盖PubMed、Web of Science、Scopus及Google Scholar的结构化多数据库检索及引文追踪工作流程（截至2026年9月30日）获得，重点关注昼夜节律调控、运动及肌肉保护性护理。肝脏生物钟协调营养物质处理、胆汁酸信号传导、线粒体代谢及氧化还原平衡。睡眠与进餐时间的紊乱与不良代谢表型相关，尽管针对MASLD的特异性因果证据仍然有限。运动可改善肝脏及代谢结局，但尚未确定普遍适用的最佳运动时段。限时进食应结合能量摄入、饮食质量、蛋白质分布、睡眠及依从性进行综合评估。复杂脂质、酰基肉碱、胆汁酸、酮体及氨基酸提供了互补的研究信号；其解读需要标准化的采样、分析质量控制及外部验证。循环浓度不应等同于组织通量或治疗获益。临床护理应将纤维化及心血管代谢风险评估与可持续的体重管理、渐进式抗阻及有氧运动、充足的蛋白质摄入及睡眠评估相结合。未来的临床试验应将重复的、定时采集的代谢物测量结果与肝脏、身体成分、力量及躯体功能结局配对，以确定这些特征是否能改善临床决策。
1. 引言
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的定义是肝脏脂肪变性合并至少一项心血管代谢危险因素。代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的特征是肝细胞气球样变和小叶炎症，伴或不伴纤维化。2023年的多学会命名法将这些表型与历史上的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）标签区分开来。MASLD常与肥胖、2型糖尿病（T2D）、血脂异常、睡眠障碍及骨骼肌健康受损共存。肌肉表型之所以重要，是因为过多的脂肪可与低力量、差肌肉质量及营养不良并存。因此，少肌性肥胖的临床框架在关注身体成分的同时也强调肌肉功能。将少肌症与脂肪肝联系起来的综述进一步将这种关切扩展到器官串扰层面，同时强调了诊断定义和研究人群的差异。一种能减轻体重但损害躯体功能的治疗方法可能无法满足重要的临床目标。昼夜节律生物学为该多系统问题提供了一个组织框架。中枢和外周生物钟协调进食-禁食周期、激素分泌、底物氧化和组织修复。营养-生物钟耦合提供了机制基础；关于昼夜节律失同步与胰岛素抵抗的研究随后将该生物学与临床相关的暴露联系起来。剩余的问题是，改变这些暴露能在多大程度上改善特定MASLD人群的肝脏和肌肉结局。运动提供了一种相关的干预手段：肌肉负荷和底物利用的变化可以在改善代谢健康的同时支持功能。比较减重期间不同运动模式的试验表明，身体成分和躯体表现应被共同评估。运动时间是这一反应的潜在调节因素，但其贡献必须与运动剂量、进餐时间、睡眠和依从性区分开来。本综述连接四个问题：昼夜节律组织如何塑造肝脏和肌肉代谢；时间分辨的代谢物特征能揭示疾病或治疗反应的哪些信息；运动和进餐时间与临床结局的关系如何；以及如何在降低肝脏风险的同时保持肌肉功能。支链氨基酸（BCAAs）在一个更广泛的代谢物框架内被讨论，该框架包括脂质、胆汁酸、酰基肉碱、酮体和氧化还原相关信号。
2. 综述范围与证据综合
进行了结构化的多数据库叙事检索，覆盖PubMed、Web of Science、Scopus和Google Scholar，时间从建库至2026年9月30日。最终证据图谱包含109条独特的、符合条件的研究级别条目。纳入标准包括随机试验、前瞻性和横断面人体研究、代谢组学和脂质组学研究、组织研究、动物或细胞机制实验，以及高质量综述，只要它们涉及四个领域之一。排除标准包括无相关结局的记录、重复报告、方法不充分的会议摘要以及无法核实主张的研究。解释框架分为四个层级：第1级为在明确MASLD/MASH参与者中进行的有临床意义肝脏或功能结局的随机或前瞻性研究；第2级为在肥胖、T2D、老年人或少肌性肥胖中提供的间接证据；第3级为机制性人体组织、动物或细胞实验；第4级为用于界定术语或实施的综述、共识声明和临床指南。
3. MASLD中的时间代谢学
肝细胞整合来自中枢生物钟、进食、胰岛素、胰高血糖素、糖皮质激素、胆汁酸、温度和体力活动的信号。生物钟控制的转录协调着糖原储存和动员、从头脂肪生成、脂肪酸氧化、生酮作用、胆固醇处理和异源物质代谢。在不适当的生物时间进食可以解耦外周生物钟与光授时的中枢生物钟，即使在总能量摄入不变的情况下也能改变底物分配。昼夜节律紊乱可改变胰岛素信号传导、脂肪生成基因表达、线粒体氧化还原平衡和餐后甘油三酯清除的时间。人类研究最一致地证明了与胰岛素敏感性、睡眠或轮班工作暴露以及循环代谢特征的关联；在特征明确的MASLD队列中直接证明时钟相位对肝脏糖异生、脂肪生成或氧化作用的影响仍然有限。短或不规律的睡眠、夜班工作、社会时差和不一致的进餐时间会降低胰岛素敏感性并改变食欲调节激素。阻塞性睡眠呼吸暂停在肥胖中尤其相关，因为间歇性缺氧、睡眠碎片化、交感神经激活和日间活动减少可能恶化葡萄糖调节和肌肉脆弱性。对于MASLD，睡眠应作为代谢护理的一部分进行评估。限时进食（TRE）将每日能量摄入限制在一个重复出现的窗口内，而不一定规定特定的热量或宏量营养素组成。早期或较早对齐的窗口可能在选定人群中改善空腹血糖、胰岛素敏感性、血压和氧化应激标志物，即使体重减轻幅度不大。TRE并非代谢中性：晚期窗口、补偿性的晚间暴食、不充分的蛋白质分布或减少的总摄入量可能产生与早期窗口且营养质量稳定不同的生理结果。在临床实践中，进食窗口应根据药物、糖尿病风险、工作时间表、睡眠以及在各餐中分配蛋白质的需求进行个体化。
4. 与MASLD相关的代谢特征
MASLD是一种异质性代谢表型。单一丙氨酸氨基转移酶值或脂质浓度无法描述肝脏脂肪、炎症、纤维化、胰岛素抵抗、线粒体应激或肌肉质量。代谢组学可以跨这些领域提供桥梁，但前提是前分析背景明确。相关分析物类别包括甘油三酯种类和其他复杂脂质、神经酰胺和鞘脂、酰基肉碱、酮体、胆汁酸、氨基酸、支链氨基酸、芳香族氨基酸、乳酸、甘油、葡萄糖相关中间体以及炎症脂质介质。昼夜节律研究需要的不仅仅是事后记录抽血的时钟时间。研究应标准化禁食持续时间、醒来后的时间、睡眠时长、近期运动、光照暴露、用药时间以及相关的月经或绝经状态。重复采样或密集的短期概况可以区分平均浓度的变化与振幅或相位的变化。液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）适用于极性代谢物、胆汁酸、酰基肉碱和复杂脂质。气相色谱-质谱联用（GC-MS）为挥发性或衍生化的中心碳代谢物、有机酸和氨基酸提供强大的色谱分离和可重现的电子轰击质谱图。核磁共振波谱对丰度高的化合物高度可重现且定量准确。靶向工作流程测试预先指定的面板，最适合确认、纵向反应监测和临床检测开发。非靶向工作流程拓宽了发现范围，但产生的特征列表需要进行峰检测、对齐、加合物/同位素处理、空白扣除和注释。注释置信度应使用明确的层级方案说明：第1级要求在同条件下测量的真实标准品；第2级为有光谱或色谱相似性支持的 probable 结构；第3级为 probable 化合物类别或子结构；第4级为未知特征。只有第1级或经过良好验证的第2级信号才应考虑用于候选临床检测。质量控制（QC）样本应从研究基质中汇集并以规则间隔注入。时间代谢组学询问代谢物是否在平均水平、振幅、相位或对定时刺激的反应上发生变化。对于MASLD，主要终点应保持为经过验证的肝脏、代谢或功能结局。氨基酸谱可以区分肥胖和脂肪肝患者的代谢状态，但个体变化的指向和临床意义并不统一。血浆BCAA丰度可能反映摄入、脂肪和肌肉分解代谢、胰岛素介导的处置或肝脏疾病背景。脂质组学可以将讨论推进到总甘油三酯浓度之外。二酰基甘油和神经酰胺可能干扰胰岛素信号传导；特定的甘油三酯和磷脂种类可以反映肝脏脂质重塑；酰基肉碱可能表明脂肪酸递送与线粒体氧化之间的不匹配。MASLD相关的脂质重塑既是数量问题也是分布问题。来自内脏脂肪组织的饱和脂肪酸递送、肝脏从头脂肪生成、极低密度脂蛋白输出受损以及改变的线粒体氧化，尽管肝脏脂肪百分比相似，却可能产生不同的循环特征。胆汁酸提供了第二层信息，因为它们既是代谢物又是内分泌信号。酮体、乳酸、甘油和NAD+相关的氧化还原标志物可以描述禁食和运动期间的燃料转换。酰基肉碱在脂肪酸进入线粒体超过完全氧化时会升高，但它们也可能反映增加的运动通量、禁食或肾脏清除受损。亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸应与芳香族氨基酸、谷氨酸、丙氨酸、甘氨酸、胰岛素、肾功能和膳食蛋白质一起解读。转化需要一个预先指定的生物学问题、标准化的前分析程序和超出发现队列的验证。报告应至少指定禁食持续时间、醒来后时间、时钟时间、近期运动、最后一餐成分、用药时间、样本基质、储存间隔、提取方法、内标、批次校正、缺失值处理、代谢物注释水平和多重检验校正。一个特征应根据其对年龄、性别、肥胖、糖尿病、肝酶和既定纤维化评分的增量预测能力进行评估。
5. 肌肉-脂肪-肝脏串扰与少肌性肥胖
肌肉和肝脏通过胰岛素、肌因子、肝因子、脂肪因子、炎症介质、细胞外囊泡和底物交换进行通信。在MASLD中，内脏脂肪脂解作用增加了流向肝脏的脂肪酸，而胰岛素抵抗改变了肌肉葡萄糖处置。差的肌肉功能进而会限制运动并使体重管理更加困难。MASLD伴少肌症和MASHL伴少肌性肥胖应在概念上分开对待。后者除了低肌肉数量或质量以及受损的力量或表现外，还需要存在过多的脂肪。在减重过程中，DXA衍生的瘦体重的下降可能包括水分或糖原的变化，并不证明少肌症；稳定的瘦体重也不能保证保存的收缩质量。这一区别在使用肠促胰岛素类药物治疗期间尤为重要，此时食欲和蛋白质摄入可能会下降。
6. 运动作为一种代谢和昼夜节律干预
有氧运动可以减少肝脏脂肪并改善胰岛素敏感性，即使体重减轻有限。抗阻运动增加了一种必不可少的肌肉保护刺激，并能改善力量、葡萄糖处置和功能储备。高强度间歇训练可以有效提高心肺适能和线粒体能力，但其耐受性取决于年龄、纤维化阶段、心血管状态、肌肉骨骼疾病和训练监督。当MASLD与少肌性肥胖共存时，有氧和抗阻联合项目尤为合适。运动处方应从可耐受的水平开始，逐步进展，并在需要时包括平衡和功能性任务。运动是外周组织的授时因子。急性运动会改变葡萄糖摄取、儿茶酚胺、体温、肌肉转录和底物氧化；重复运动可能改变选定时钟相关信号的相位或振幅。早晨、下午和晚上的运动可以根据基线胰岛素敏感性、睡眠时型、进餐时间和睡眠产生不同的运动后葡萄糖反应。目前尚无足够证据推荐所有MASLD或T2D患者采用统一的运动时间。实用方法是根据安全性、依从性、睡眠和代谢目标来安排运动。
7. 营养、进餐时间与药物治疗
对于大多数MASLD患者来说，饮食优先事项是通过改善饮食质量实现可持续的能量过剩减少，而非单一的宏量营养素规则。地中海式饮食模式、更高的膳食纤维、用不饱和脂肪替代饱和脂肪以及降低含糖饮料摄入量与心血管代谢目标一致。蛋白质摄入应根据体型、年龄、活动水平、肾功能、肝脏分期和总能量摄入进行个体化。限时进食应作为一种时间安排选项呈现，而非营养质量的替代品。司美格鲁肽和替尔泊肽已显示出临床上重要的体重和代谢效应，并在选定的试验人群中改善了MASH相关的组织学终点。目前的指南强调无创纤维化评估、心血管代谢风险和结构化生活方式治疗。Resmetirom是一种针对伴有纤维化的非肝硬化MASH成人的肝脏导向疗法，而当肥胖或T2D及更广泛的心血管代谢获益突出时，司美格鲁肽可能更受青睐。SGLT2抑制剂和其他心血管代谢药物也可能改变T2D患者的肝脏脂肪、肾脏处理、酮体代谢和脂质组学特征。
8. 整合的临床证据与研究设计
最强的临床证据支持一揽子措施：可持续的体重管理、体力活动、渐进式抗阻训练以及对T2D和心血管风险的治疗。运动可在多种剂量下改善肝脏和代谢结局，尽管效果大小取决于依从性和基线疾病。TRE在能改善规律性并减少晚期能量摄入而不损害蛋白质或睡眠时可能有用。睡眠和昼夜节律评估可以识别可改变的对恢复和依从性的障碍，但证据不支持对所有MASLD表型采用单一的时序疗法。有用的试验应对一个有临床意义的干预进行随机分组，并以尊重生物学时机的方式收集代谢物数据。提出了一项析因设计，比较常规护理、结构化运动项目、对齐的进食窗口干预及其组合。核心结局应包括MRI-PDFF或其他经过验证的肝脏脂肪测量、纤维化风险或无创检测、HbA1c和胰岛素敏感性、DXA或经过验证的身体成分、手握力、椅子站立或步态表现、睡眠规律性和不良事件。机制性子研究可以添加靶向脂质组学、胆汁酸分析、酰基肉碱、酮体、氨基酸、炎症脂质和选定的时钟相关转录本。
9. 临床意义
临床评估应从MASLD分期和心血管代谢风险开始，然后加入身体成分、力量、躯体功能、睡眠和活动时间。对于肥胖或T2D患者，应询问夜班工作、不规律进餐、晚间热量摄入、睡眠呼吸暂停症状以及实际运动时间。生活方式处方应在各个领域保持一致。可持续的能量赤字和高质量的饮食模式应与充足、分布均匀的蛋白质以及渐进式抗阻运动相结合；可增加有氧运动以提高心肺适能和减少肝脏脂肪。进食窗口在能改善规律性和依从性而不损害蛋白质、总摄入量或睡眠时是合理的。运动应安排在安全、可行且与恢复兼容的时间。药物应根据适应症、纤维化风险、肥胖和糖尿病状况、心血管和肾脏疾病、患者偏好和耐受性进行选择。在药物减重期间，临床医生应监测摄入量、胃肠道症状、身体成分、力量、步态、椅子站立和睡眠，而非仅依赖体重。代谢组学目前是临床评估的辅助手段。其最合理的用途是识别反应模式、生成机制假说，并测试特征是否在既定的临床变量之外增加预测价值；临床决策仍应以经过验证的肝脏和功能结局为依据。
10. 局限性与证据缺口
这是一篇批判性叙事综述，而非预先注册的系统综述。文献在MASLD定义、纤维化评估、睡眠测量、睡眠时型分类、运动剂量、进食窗口、代谢组学平台和身体成分方法方面存在差异。许多研究是横断面或短期的，一些相关的时序生物学发现来自肥胖、T2D或动物模型，而非来自表型良好的MASLD队列。昼夜节律紊乱与代谢疾病之间的因果方向难以厘清，因为肥胖、轮班工作、睡眠呼吸暂停、药物、压力和社会经济条件是相互纠缠的。最佳运动时间可能因睡眠时型、基线血糖、药物和睡眠时间表而异。TRE研究在窗口是早、晚、自行选择还是强加的，以及能量摄入是否保持不变方面也存在差异。代谢物特征需要外部验证、标准化的前分析程序和临床上有意义的阈值。
11. 结论
MASLD是一种时间代谢性和多系统疾病。肝脏脂质处理、胰岛素敏感性、睡眠、进食时间、运动、脂肪生物学和肌肉功能在一天中相互作用。最有用的代谢研究将把时间分辨的代谢物测量与经过验证的肝脏、身体成分、力量和功能结局联系起来。当前的护理应将适当的MASLD和T2D治疗与可持续的营养、渐进式抗阻和有氧运动、充足的蛋白质、睡眠评估以及对进餐和运动时间的实际关注结合起来。限时进食和其他时序生物学干预可能在改善规律性而不损害营养或恢复时帮助选定的患者。代谢组学和脂质组学可以阐明异质性和治疗反应，但在其预测价值得到前瞻性验证之前，它们仍然是辅助性的。
