丙二醇苯氧乙醇（Propylene Phenoxetol）作为棘皮动物麻醉剂的再评价：化学身份、物理性质与生理作用的误传辨析及研究前景

《Biology》：From Predefined Auditory Stimuli to Brain-Guided Generative Auditory Neuroscience

　　

丙二醇苯氧乙醇（propylene phenoxetol，PP）是化学名为1-苯氧基丙-2-醇（1-phenoxypropan-2-ol）的化合物的商品名。该化合物作为水生动物——主要为无脊椎动物——的麻醉剂已使用逾70年，其中应用最广泛的是棘皮动物门（Echinodermata）全部五个纲，既用于整体动物的可逆或终末性麻醉，也作为阻断离体组织制备神经传导的药理学工具。尽管应用历史悠久，但有证据表明自20世纪90年代以来，丙二醇苯氧乙醇的使用持续减少，部分原因可能是关于其化学身份、物理性质和生理作用的误传不断累积。本文综述了丙二醇苯氧乙醇作为棘皮动物及其他动物麻醉剂的使用情况，梳理了关于其性质与品质的误传历史，并对这些误传予以纠正。文中还概述了当前知识体系的不足，最终目的在于推动进一步研究，以探索其作为棘皮动物受试对象麻醉方案的潜力。

1. 1.
   引言

无脊椎动物福利是新兴议题，这一方面源于其作为人类食物资源和实验生物学与生物医学研究模式生物的开发日益增加，另一方面更重要的原因在于不断积累的证据显示无脊椎动物的感知能力和认知能力超出此前预期，部分类群神经系统较既往推断更为复杂。棘皮动物门许多物种表现出丰富的记忆以及联想性与非联想性学习证据，这与非专业领域长期存在的"神经系统简单"观点不符。近期发现幼体海胆神经系统的基因组织方式与脊椎动物脑相似，提示棘皮动物神经系统呈"全脑"状态而非既往假设的"无脑"状态。在此背景下，麻醉程序在无脊椎动物的人道化管理中应发挥日益重要的作用。在水生无脊椎动物中，应用最广的麻醉剂之一即为本文综述对象丙二醇苯氧乙醇（PP）。鉴于对其身份存有疑虑，文中凡未加引号使用该名称及其缩写PP之处，作者均可核实其来源文献所指为1-苯氧基丙-2-醇。PP约于1915年作为镇痛药和药物中间体首次合成，此后用作抗革兰阴性菌的抗菌剂和抗真菌剂，亦用作动物材料的固定后保存剂；目前广泛添加于化妆品和肥皂中作为杀菌防腐剂，并作为溶剂用于涂料、油墨、涂层等产品。本文先综述PP在非棘皮动物中的麻醉应用以提供背景，继而综述其在棘皮动物中的应用，梳理并纠正关于PP性质与品质的误传，并概述当前关于PP对棘皮动物麻醉作用认识的不足。文中"麻醉剂"及相关词语指施加于完整动物或手术切取的离体标本后使其不能运动、对外部刺激或任何神经刺激处理无反应的任何化合物，不区分"麻醉剂""麻醉药"与"松弛剂"。所有PP浓度均以百分比表示，必要时按0.1% ≈ 6.6 mmol L^?1换算。

1. 2.
   PP作为麻醉剂的使用

2.1 非棘皮动物

2.1.1 软体动物门

PP作为麻醉剂的最早报道为Owen的研究，其将数种双壳类软体动物浸入PP海水溶液以在组织学固定前"松弛"动物，所用终浓度未述明；乌蛤（Cardium edule）浸入30 min后完全松弛，返回新鲜海水后可完全恢复。此后PP被推荐用于珍珠贝的可逆麻醉，以减轻手术植入珠核与外套膜移植过程中的应激，或便于性腺检查与活检，所用浓度为0.15%–0.35%，松弛需浸泡至多40 min，完全恢复需30–120 min且无不良影响。在实验研究中，0.24%及以上浓度的PP对海蛞蝓（Tritonia diomedea）和（Hermissenda crassicornis）在神经生物学手术前诱导可逆麻醉的有效性得到证实。PP亦用于大型底栖生物样品固定前对石鳖和双壳类的麻醉。在一项约20种软体动物麻醉剂的调查中，PP被误称为"2-苯氧基乙醇"而简要提及。

2.1.2 线虫门

PP被推荐用于线虫的可逆麻醉，以便对活体动物进行显微镜检查以鉴定及其他用途。Townshend发现三个物种在自来水中的最佳浓度为0.25%–0.5%，达到麻醉所需时间为约0.5–4 h，恢复需约0.5–9 h。Nelson与Riddle使用0.05%–0.4%的PP麻醉秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）幼虫，以便对其分泌–排泄系统特定细胞进行激光消融，随后允许幼虫恢复以进行随访观察。

2.1.3 脊索动物门真骨鱼类

麻醉剂广泛用于便利真骨鱼类的科学研究，包括为生理学研究做准备的手术干预，以及在水产养殖相关操作（称重、免疫接种、运输）中最大限度减少应激。Bagenal发现鲽（Pleuronectes platessa）在0.05%"丙二醇苯氧乙醇"（来源未述明）中浸泡30 min可完全麻醉，恢复仅需6 min。在对多种麻醉剂作用于莫桑比克罗非鱼（Oreochromis mossambicus）的研究中，0.08% PP在19 min内产生完全麻醉，返回淡水后鳃盖活动1 min重启、15 min完全恢复（均为均值）；0.08% MS-222的对应值分别为1 min、10 min和17 min，0.08%氯丁醇则为12 min、5 min和55 min。Czerniak等提出，PP可能优于更常用的2-苯氧基乙醇，因后者达深度麻醉时间略短，但PP后恢复时间更长，从而降低2-苯氧基乙醇相关的"过早苏醒"风险；然而血液学数据表明PP诱导的麻醉引起鲤鱼中等程度的暂时性应激反应，较2-苯氧基乙醇报道者更为严重。PP未列入Ross与Ross调查的约40种鱼类麻醉剂，亦未被Ackerman等讨论或纳入其12种推荐鱼类麻醉剂清单。

2.1.4 其他动物

PP曾用于苔藓动物的麻醉。Lewin等将（Flustrellidra hispida）群体浸入含0.1% PP的海水以取下触手冠用于转录组分析，即使麻醉3–4 h后，群体返回新鲜海水仍"迅速"恢复，剩余触手冠恢复正常摄食与防御活动。0.03% PP曾用于海鞘作为固定前松弛剂，也可能用于环节动物：0.015%–0.15%的"丙二醇苯氧乙醇"（来源未述明）被引作环带纲的固定前和剖检前麻醉剂。与软体动物、鱼类和棘皮动物一样，甲壳动物是福利问题同时涉及实验模式生物使用与水产养殖和捕捞商业开发的重大类群。PP未见于Ross与Ross对20余种甲壳动物麻醉剂的调查，亦未见于近期关于十足目甲壳动物麻醉的综合综述。本文作者未发现PP用作甲壳动物麻醉剂的可核实实例。亦未发现文献表明其用于任何其他非棘皮动物门的麻醉。

2.1.5 小结

PP偶尔被用作有限种类水生（主要为无脊椎）非棘皮动物的麻醉剂，涉及科学研究和商业水产养殖情境。其被推荐用于珍珠贝和某些真骨鱼类的操作处理，但并非任何其他非棘皮动物类群的首选麻醉剂。

2.2 棘皮动物

2.2.1 PP作为棘皮动物麻醉剂的使用

PP作为棘皮动物麻醉剂的历史或始于约1960年，Nichols的论文提及将羽星（Antedon bifida）标本在"propylene phenoxytol"（原文如此）海水溶液（浓度未给出）中麻醉后固定用于组织学处理。最早经核实的棘皮动物PP应用为1966年报道的海胆（Echinus esculentus）提灯肌在超微结构研究固定前的麻醉（浓度未给出）。文献检索显示，引用PP用于棘皮动物的出版物数量在20世纪60年代后上升，90年代达峰后下降；与另外五种常用棘皮动物麻醉剂相比，PP的相对引用率亦呈类似模式，90年代达峰后急剧下降，而引用这些化合物的出版物总数并无此趋势。出版物数量可能粗略反映研究活动，故图1B或表明90年代后PP相对使用减少。PP在近期棘皮动物麻醉相关文献中的缺席亦提示兴趣消退。其他五种化合物均未重现PP的模式，值得注意的是氯化镁的引用率自90年代起未下降。

过去50年间，PP被用于全部五个棘皮动物纲的整体动物和离体标本麻醉。整体动物麻醉后恢复见于行为实验；但多数整体动物为不可逆麻醉，最常见目的是切取离体标本用于生理学研究，33篇引用PP的文章涉及此类研究，其中22篇（67%）旨在研究可变胶原组织（mutable collagenous tissue，MCT）组分。PP对离体标本的作用已通过其抑制对高K⁺浓度等神经活性物质反应的能力得到证明。尚无任何棘皮动物受试对象（整体个体或离体标本）的剂量–反应关系或最佳诱导与恢复时间的测定报道；亦无关于PP用于整体动物以实现不同终点（制动、肌肉松弛、可逆深度麻醉）功效的研究。麻醉与恢复的判定标准尚未描述。在51篇经核实使用PP诱导麻醉并说明浓度的文章中，42篇（82%）以0.1%（6.6 mmol L^?1）浓度施用于天然海水或人工海水，其余所述浓度为0.15%–2%及"饱和"。Goundar等仅测试0.02%及以下浓度，对海参（Holothuria scabra）无可测麻醉效应。最佳诱导时间极可能在不同物种整体标本和不同离体标本间差异显著，报道的浸泡时间为10–300 min（多在30–60 min），而羽星（Antedon mediterranea）整体个体"数秒内"即无反应。恢复时间资料较少，多数整体动物和离体标本在无麻醉剂海水中"洗脱"15–60 min，但实验证据提示生理恢复可在更短时间内发生。文献分析表明，氯化镁（MgCl₂）是引用最多的棘皮动物麻醉剂，其多种配方中最具生理合理性者为370 mmol L^?1水溶液（与海水等渗），单独或与海水混合使用；更高浓度水溶液（如1 mol L^?1）及海水MgCl₂溶液（终浓度如740 mmol L^?1）亦被采用，但此类介质相对海水和棘皮动物体腔液为高渗，必然造成组织渗透损伤。MgCl₂的另一问题在于Mg²⁺除影响神经传导外，还直接参与棘皮动物MCT细胞外基质的结构完整性与力学行为。PP相对引用率自90年代显著下降的原因不明，或部分源于棘皮动物研究重点的转移，但表S1各研究类别比较未显现相关趋势；另一可能因素即为长期累积的误传。

2.2.2 小结

自20世纪60年代起，PP被广泛用于全部五个棘皮动物纲的麻醉，既麻醉整体动物，也作为阻断离体组织制备神经传导的药理学工具。许多棘皮动物受试对象的PP诱导与恢复时间资料已有，但尚无剂量–反应关系或最佳诱导与恢复时间的测定报道。与其他常用麻醉剂的比较提示，PP作为棘皮动物麻醉剂的相对引用率于90年代达峰，此后急剧且持续下降。

1. 3.
   关于PP的误传

3.1 PP的化学身份与物理性质

3.1.1 化学身份

关于"丙二醇苯氧乙醇"的身份需处理两方面：制造商与供应商赋予该名称的化合物身份，以及科学出版物中赋予该名称的化合物身份。"丙二醇苯氧乙醇"是化学名1-苯氧基丙-2-醇的未注册商品名，CAS号770-35-4，分子量152.19，非系统同义词包括1-苯氧基-2-丙醇、苯氧基异丙醇和丙二醇苯基醚。其合成的德国专利于1915年公布，原拟用作镇痛剂和药物中间体。该商品名由英国Nipa Laboratories Ltd.不晚于1949年首次使用；但名称中"phenoxetol"部分由H. Berry于1944年创制，用以指称IUPAC名为2-苯氧基乙醇的化合物，"Phenoxetol"为注册商标。Nipa Laboratories Ltd.的产品目录确认该名称适用于"1-苯氧基-2-丙醇"。该公司2000年并入Clariant，2022年解散。目前供应商（如Merck、Thermo Fisher Scientific、VWR Chemicals BDH）在产品信息中列明系统名、CAS号和分子量，其化学身份无疑义。就科学出版物而言，早期问题源于Laborit等将法文名称"propylène phénoxétol"用于并非1-苯氧基丙-2-醇的化合物，据其提供的结构式，该化合物系统名为2-[2-(丙-2-烯-1-基)苯氧基]乙醇。Hill假定"propylene phenoxetol"与Laborit等的"propylène phénoxétol"为同一化合物，导致对前者生物学作用的混淆。这也是O'Neill最初对早期文献中"丙二醇苯氧乙醇"身份表达怀疑的原因之一，其断言"不可能确定"前人使用了何种化学物质，但这属过度概括：O'Neill本人承认部分作者引Nipa Laboratories Ltd.为来源、1977年《马丁代尔药典》将Nipa Laboratories Ltd.列为制造商、当时《化学文摘索引指南》将"1-phenoxy propane-2-ol"（原文如此）列为其IUPAC名。此外，即使作者未述明来源或正确系统名，除非另有可疑理由，质疑其真实性并不合理。后者的常见例子是假定"丙二醇苯氧乙醇"与"phenoxetol"或"2-苯氧基乙醇"同义。O'Neill怀疑的另一因素是"丙二醇苯氧乙醇"作为"俗名"的地位，暗示其为歧义的固有来源，Sendall亦持此观点；然而众多常用有机化合物俗名具体且无歧义（如丙酮、甲醛、对乙酰氨基酚、硝酸甘油），部分在IUPAC规则下可接受（如乙酸、苯、苯乙烯、尿素）。总体而言，英语文献中关于"丙二醇苯氧乙醇"身份的所谓不确定性似缺乏依据，但仍被表述。

3.1.2 物理性质

PP不溶于水的说法被反复错误陈述。实际上PP溶于水（虽缓慢），20 ℃时溶解度为15.1 g L^?1。O'Neill称PP为"挥发性液体"，并称其挥发性连同所谓不溶于水使已知浓度难以维持，此说被近期文献沿用。PP在20 ℃时蒸气压为0.001 kPa，相对蒸发速率<0.01（乙酸正丁酯=1.0）；水的蒸气压为2.34 kPa，相对蒸发速率0.3。因此PP挥发性显著低于水，与水同属"慢蒸发"类。

3.1.3 小结

"丙二醇苯氧乙醇"自20世纪40年代末起作为1-苯氧基丙-2-醇的未注册商品名使用。90年代有人对生物学文献中赋予该名称的化合物身份提出质疑，主要依据为其属非系统名以及法国科学文献中曾有一例将其用于其他物质，理由并不充分。PP不溶于水、具挥发性、因而难以维持已知浓度等说法均属错误；PP水溶解度为15.1 g L^?1，其蒸气压和相对蒸发速率均低于水，属"慢蒸发"类。

3.2 PP的生理作用

3.2.1 抗氧化作用

PP具抗氧化作用的说法首由R.B. Hill于1966年提出，其观察到"丙二醇苯氧乙醇"除"松弛"海参外，还阻断海参体壁机械性自溶（"液化"），并推测后者可能源于该化合物的抗氧化作用，引Laborit等为据。Laborit等确曾提及"propylène phénoxétol"并视其为抗氧化剂，但其化合物并非1-苯氧基丙-2-醇。Hill在后续论文中重复该断言。O'Neill称其"最初用作组织学标本的抗氧化剂和防腐剂"，引Gough与Wentworth 1949年论文，但该评论基于假定这些作者所注意到的效应（恢复福尔马林固定肺组织血液色素的天然颜色）源于抗氧化活性；Gough与Wentworth本人未讨论可能负责该效应的化学反应，亦未使用"抗氧化剂"一词。Owen与Steedman证实1% PP水溶液能保存福尔马林固定动物和器官的部分血液天然颜色，亦未讨论该效应的化学机制。实际上并无PP具抗氧化作用的实证证据；其结构提示即使存在抗氧化活性也相当弱。PP非酚类化合物，缺乏直接连接于芳环的羟基，而此类羟基通过向自由基转移氢原子从而中和自由基，是酚类强抗氧化活性的原因。

3.2.2 麻醉作用

PP最初作为镇痛剂合成，其对动物的麻醉作用自20世纪50年代起被认识并利用。据McKay与Hartzband，PP诱导的麻醉源于抑制乙酰胆碱合成，其信息来源为Laborit等，后者认为"propylène phénoxétol"等化合物通过抗氧化活性抑制乙酰胆碱合成而产生某些生理效应。如上所述，Laborit等的"propylène phénoxétol"并非1-苯氧基丙-2-醇。Rotllant等近期重复PP为乙酰胆碱合成抑制剂的陈述，引Wyeth等，但Wyeth等并未作此声明，可能来源为McKay与Hartzband。无证据表明PP抑制乙酰胆碱合成。PP已被证明可阻断多种无脊椎动物制备的神经传导。电压钳实验表明，0.1%（6.6 mmol L^?1）PP抑制枪乌贼（Loligo forbesii）巨轴突钠电流，足以阻断冲动传导，所用浓度与局麻药苯佐卡因对枪乌贼轴突的神经阻断浓度（约1 mmol L^?1）相当接近。对蛇尾（Ophiura ophiura）腕部暴露桡神经索的细胞外记录显示，引入PP时出现神经活动爆发，巨轴突和较小轴突活动在5 min内停止，洗脱30 min后神经活动大部分恢复。在对裸鳃类软体动物（Hermissenda crassicornis）的综合神经生理学研究中，Wyeth等通过多种神经的胞内记录表明，0.03%–0.5%（2–32 mmol L^?1）PP对动作电位时程、幅度和计数呈剂量依赖性效应；PP引起静息电位初始短暂升高，伴突触后电位和动作电位频率增加，随后动作电位在数分钟内完全停止，去除麻醉剂后活动完全恢复。现有证据表明PP为抑制轴突膜钠电流的局部麻醉剂。

3.2.3 小结

PP具抗氧化作用的归因源于对其防腐特性的过度解读，以及假定其与某些法国研究者所称"propylène phénoxétol"为同一化合物，后者被其视为抗氧化剂但并非1-苯氧基丙-2-醇。同一假定亦导致PP通过阻断乙酰胆碱合成而发挥麻醉作用的误传。对枪乌贼、蛇尾和裸鳃类制备的神经生理学研究提示，PP为抑制轴突膜钠电流的局部麻醉剂。

1. 4.
   结论

4.1 概述

"丙二醇苯氧乙醇"自20世纪40年代起即为1-苯氧基丙-2-醇的商品名。该化合物约于1915年作为镇痛剂和药物中间体首次合成，此后用作抗菌剂和抗真菌剂，现广泛用作工业溶剂及化妆品和肥皂中的防腐剂。其溶于水（浓度可达15.1 g L^?1），挥发性低，已被证明为通过阻断轴突膜钠通道中断神经传导的局部麻醉剂。其作为水生动物麻醉剂自20世纪50年代起使用。文献分析提示，尽管棘皮动物麻醉研究活动自80年代以来可能并未减少，但对此目的依赖PP或于90年代达峰后下降；若90年代后使用确有下降，关于其化学身份、物理性质和生理作用的误传可能是促成因素之一。

4.2 PP的未来应用

文献检索提示，PP作为棘皮动物麻醉剂仅用于非应用性研究情境，未发现其用于捕捞或养殖海参、海胆麻醉程序或相关水产养殖与渔业研究的出版物。期望通过确立PP身份、物理性质和生理作用的事实，本综述至少有助于恢复其作为实验研究及其他非应用性研究潜在麻醉剂的地位。鉴于Mg²⁺升高对棘皮动物MCT的可能影响，就涉及韧带、肌腱和真皮组织等胶原成分离体标本的实验工作而言，在当前认识水平下PP亦优于引用最多的棘皮动物麻醉剂MgCl₂。就可食海参与海胆的商业开发而言，MgCl₂诱导麻醉目前是提高其抗操作与运输应激能力、便利水产养殖与渔业研究的受青睐方法；但有报道MgCl₂诱导麻醉不能阻止海参真皮自溶。自溶是体壁胶原性真皮对阳光暴露、温度变化、机械损伤等一系列外部刺激的酶解性解聚反应，降低海参品质与营养价值并造成重大经济损失。虽然冷冻、煮沸或干燥可预防自溶，但海水中保持鲜活动物在经济和美食上更具吸引力，这促进了对合适自溶抑制剂的探索。Hill关于PP阻断自溶的证据主要来自单次实验且量化主观，尚需验证；但该证据提示值得探索PP作为海参与海胆研究方法及生产链麻醉剂的潜力，例如用于分级、运输至养殖与暂养设施及设施间转运等采后环节，但目前不宜用于市场环节：PP急性毒性低，但尚未测试致癌性，就人类健康而言被建议为"进一步研究的候选物"。PP与MgCl₂同样易于获得，据作者估算单位体积麻醉制剂成本两者大致相当（假设为水族级MgCl₂），且远低于MS-222。表2汇总了PP、MgCl₂和MS-222作为棘皮动物麻醉剂的方法学信息并指出当前知识不足。

4.3 进一步工作建议

就PP所有潜在应用与非应用用途而言，需确定达到可接受诱导与恢复时间所需的最佳浓度，并建立不同终点（制动/镇静、肌肉松弛、深度麻醉及完全恢复）的判定标准，最终目标是建立标准化方案。评估浓度依赖性反应及暴露后长期结局的重要性已由Mercer等阐明。此类方法学研究理想受试对象应为广泛使用的研究模型和商业重要物种，如（代表各棘皮动物纲）Asterias forbesi、Antedon mediterranea、Paracentrotus lividus、Apostichopus japonicus和Amphiura filiformis。PP评估还应扩展至生理应激反应。为对PP与MgCl₂作为棘皮动物实验工作合适麻醉剂的相对优劣作出知情评估，需探索Mg²⁺对MCT结构完整性的可能贡献；由于该作用证据仅来自海参真皮（可能不具代表性），研究应涵盖一系列可变胶原结构，理想情况包括全部五个纲，以表征和量化任何效应并评估其应在多大程度上影响MgCl₂的使用。在将PP用作可食海参与海胆麻醉剂之前，宜确定其是否影响其美食品质；令人意外的是，此类研究似未对目前用于这些动物的麻醉剂开展，尤其是已发现可改变食物味道和质地的MgCl₂，以及可通过减少运输应激间接改善鱼类食用品质的MS-222。与施加于水生动物的大多数化学剂一样，PP的毒理学性质仍待充分表征；虽不限制其在非应用研究中的使用，但将其在水产养殖与渔业中的潜在应用范围限于在时间上远离加工产品制备或鲜活未加工产品销售的程序。首要步骤或为确定麻醉后海参体壁和海胆性腺中PP污染的动态，并将此信息与标准实验室动物试验获得的每日允许摄入量数据相关联。期望实验室和食品生产行业中对棘皮动物及其他无脊椎动物处理日益增长的伦理关切，最终能产生完成上述及前述研究目标所需的激励与资助。