神经免疫-过敏界面：过敏性疾病与神经系统疾病之间的机制联系

《Agronomy》：The Neuroimmune–Allergic Interface: Mechanistic Links Between Allergic and Neurological Disease

　　

神经系统和免疫系统形成了一个整合的调控网络，其中神经元、免疫细胞、血管结构和组织屏障持续交换分子信号。在该网络中，过敏和免疫失调可能通过共享遗传缺陷、肥大细胞-神经通讯、嗜酸性粒细胞介导的血管和神经损伤、细胞因子信号传导、激肽释放酶-激肽激活以及神经血管屏障机制与神经系统疾病相交织。本综述将神经免疫-过敏界面作为一个机制框架加以审视，该框架连接了单基因性、炎症性、血管性和介质驱动性疾病中的过敏和神经学表型。磷酸葡萄糖变位酶3（PGM3）缺乏症说明了一种多效性的共享分子缺陷，而胞质分裂专一蛋白8（DOCK8）缺乏症和Wiskott-Aldrich综合征则代表了由免疫功能障碍引发的继发性神经损伤。嗜酸性粒细胞疾病通过血管炎、血栓形成和缺血提供了结构性神经损伤的临床证据，而直接的嗜酸性粒细胞介导的神经元细胞毒性在人类中仍未得到充分证实。肥大细胞和缓激肽介导的疾病主要说明了功能性的神经元和血管机制，其直接结构性神经损伤的证据有限。研究人员进一步提出了一种双向诊断框架，将神经学表型与系统性线索（如重度特应症、嗜酸性粒细胞增多症、复发性血管性水肿、过敏反应、基础血清类胰蛋白酶升高以及不寻常感染）相结合。反之，伴有神经系统、发育、血管、血液学或感染性异常的重度或非典型过敏表型应促使对全身性或遗传性疾病进行评估。该框架并不意味着常见过敏性疾病通常会导致神经病理学改变。相反，其临床价值在于识别那些表面上不同的表现具有生物学合理机制的患者，从而支持基于机制的诊断、多学科监测和精准治疗。

主体内容总结

1. 引言

过敏性疾病和神经系统疾病可能共享分子通路，但其共存并不一定表明直接的致病关系。外周组织中神经免疫通讯已得到充分证实，但功能性神经元敏化必须与结构性神经损伤相区分。不同疾病的潜在机制差异显著：肥大细胞介质主要影响外周神经元活动和血管反应，而系统性嗜酸性粒细胞炎症可能导致血管炎、血栓形成、缺血和外周神经病变。缓激肽增加血管通透性，但其直接神经损伤的证据尚不充分。单基因疾病进一步说明了这些区别：磷酸葡萄糖变位酶3（PGM3）缺乏症通过共享糖基化缺陷产生免疫和神经发育异常，而胞质分裂专一蛋白8（DOCK8）缺乏症和Wiskott-Aldrich综合征的神经系统并发症主要源于感染、血管损伤或出血。本综述旨在区分共享分子缺陷、介质驱动的功能紊乱、炎症性或血管性神经损伤以及免疫疾病的继发并发症。

2. 神经免疫-过敏界面的生物学框架

2.1. 外周神经免疫信号传导

外周感觉神经元和免疫细胞通过神经肽、细胞因子和炎症介质进行通讯。P物质、降钙素基因相关肽（CGRP）和神经调节肽U（NMU）参与神经免疫调控。实验研究确定了不同的通路：白细胞介素-4（IL-4）和白细胞介素-13（IL-13）通过白细胞介素-4受体α/Janus激酶1（IL-4Rα/JAK1）信号增强神经元反应性，而白细胞介素-31（IL-31）和胸腺基质淋巴细胞生成素激活瘙痒相关通路。NMU刺激表达NMU受体1（NMUR1）的第2组固有淋巴样细胞，促进白细胞介素-5（IL-5）和白细胞介素-13（IL-13）的产生。相反，CGRP可抑制警报素驱动的第2组固有淋巴样细胞（ILC2）反应。这些发现确立了外周神经免疫通讯，但未证明人类存在持续性神经系统疾病。

2.2. 自主神经和神经血管调控

自主神经通路通过交感、副交感和迷走神经信号影响免疫活动和血管反应。在系统性肥大细胞活化期间，低血压和脑灌注不足可解释晕厥，而不需要原发性神经损伤。炎症介质也可以在实验模型中改变血脑屏障通透性，但这些发现并未确定常见过敏性疾病中存在临床显著的血脑屏障功能障碍。

2.3. 流行病学关联及其因果局限性

观察性研究已将哮喘和特应性皮炎与注意力缺陷多动障碍（ADHD）、焦虑、抑郁和睡眠障碍相关联。然而，睡眠中断、疾病负担、治疗效果以及共享的遗传或环境因素可能导致这些关联。母亲哮喘也与后代的神经发育结局有关，但现有观察无法通过2型炎症建立直接因果关系。这些发现支持对过敏性疾病及相关合并症的管理，而非常规的神经系统筛查。

3. 神经免疫-过敏性疾病的遗传和全身模型

遗传性和全身性疾病展示了过敏与神经系统表现之间的不同关系：共享分子缺陷、免疫功能障碍的继发并发症、通路特异性过敏失调、血管或结构异常以及介质相关的全身性疾病。

3.1. 共享分子缺陷与继发性神经损伤

PGM3缺乏症体现了遗传多效性，糖基化受损影响免疫功能和中枢神经系统发育。相比之下，DOCK8缺乏症的神经系统并发症主要源于继发机制，包括中枢神经系统感染、脑血管病变和卒中。Wiskott-Aldrich综合征因血小板减少症而具有重要的颅内出血风险。信号转导及转录激活因子3（STAT3）功能丧失型高免疫球蛋白E（IgE）综合征与Chiari I畸形、白质异常和偶发性脑动脉瘤相关，但许多影像学发现无症状。

3.2. 2型失调与多系统血管疾病

种系信号转导及转录激活因子6（STAT6）功能获得型变异导致严重的早发性特应症、嗜酸性粒细胞增多症和IgE升高，但尚未确立明确的神经学表型。Loeys-Dietz综合征涉及异常的转化生长因子β（TGF-β）信号传导、血管疾病和结缔组织异常，其神经系统并发症通过结构性或血管性病理学发生。

3.3. 介质相关遗传性疾病

遗传性血管性水肿（HAE）涉及C1抑制剂缺乏和过度的缓激肽生成，而遗传性α-类胰蛋白酶血症（HαT）源于编码α-类胰蛋白酶的TPSAB1基因拷贝数增加。头痛、头晕和直立性症状已有报道，但观察性研究受转诊偏倚和潜在混杂因素的影响。

3.4. 整合的机制分类

所综述的疾病可分为五个主要的机制类别：（I）影响免疫和神经发育的共享分子缺陷；（II）伴有继发性神经系统并发症的免疫功能障碍；（III）无既定神经学表型的2型通路失调；（IV）多系统血管或结构异常；（V）介质相关的全身性疾病。嗜酸性粒细胞性血管损伤是一个交叉机制，具有更确凿的结构性神经损伤证据。

4. 神经免疫-过敏界面中的肥大细胞

4.1. 肥大细胞-神经信号传导：机制与证据

肥大细胞通过与感觉神经和血管结构的接近参与外周神经免疫通讯。组胺激活感觉神经元受体和内皮H1受体，类胰蛋白酶可能刺激蛋白酶激活受体2（PAR-2）。然而，这些机制具有组织和物种依赖性，动物发现不能独立确立患者中血清素介导的神经系统效应。

4.2. 肥大细胞相关神经系统症状的临床解读

HαT和系统性肥大细胞增多症是基础血清类胰蛋白酶升高的不同原因。头痛、头晕、疲劳和直立性主诉在HαT中已有报道，但其与TPSAB1拷贝数的因果关系仍不确定。在系统性肥大细胞增多症中，过敏反应期间的晕厥可能反映介质诱导的低血压和一过性脑灌注不足。持续性神经系统症状需要独立评估。

5. 嗜酸性粒细胞疾病作为免疫介导神经损伤的模型

5.1. 神经和血管损伤的机制

活化的嗜酸性粒细胞释放主要碱性蛋白（MBP）、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）、嗜酸性粒细胞过氧化物酶（EPX）和嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素（EDN），可能导致内皮损伤和组织损伤。三种机制具有临床相关性：滋养血管的血管炎引起缺血性轴索性神经病；内皮损伤和局部血栓形成导致脑缺血；嗜酸性粒细胞心脏受累导致心内血栓形成和脑栓塞。

5.2. 嗜酸性肉芽肿性多血管炎

嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）的特征是哮喘、慢性鼻窦炎、嗜酸性粒细胞增多症和系统性血管炎。外周神经病变见于约50-70%的患者，通常表现为疼痛性、不对称的感觉运动缺陷或多发性单神经炎。抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）状态提供额外的表型信息，ANCA阳性疾病更常与外周神经病变和肾脏受累相关。

5.3. 高嗜酸性粒细胞综合征

高嗜酸性粒细胞综合征（HES）可通过内皮损伤、微血管血栓形成和心脏血栓栓塞导致神经损伤。在一项系统评价中，分水岭梗死约占报告成像模式的三分之二。心脏受累提供了另一个潜在的栓塞来源。脑病在分水岭梗死患者中更为常见。

5.4. 临床意义

系统性嗜酸性粒细胞疾病的神经学评估应由疑似损伤机制指导。治疗取决于潜在疾病及其严重程度，但抑制嗜酸性粒细胞炎症不一定能逆转已建立的轴突或缺血性损伤。

6. 缓激肽、血管通透性与神经学意义

6.1. 缓激肽介导的疾病与神经学证据

HAE的特征是过度的缓激肽介导的血管通透性。实验研究表明缓激肽可以改变血脑屏障通透性，但这些发现并未确定HAE患者中存在脑水肿或直接神经损伤。与嗜酸性粒细胞疾病不同，HAE的直接结构性神经受累仍未得到充分证实。

6.2. 临床和围手术期意义

反复发作的无荨麻疹的血管性水肿，尤其是对抗组胺药无效时，应进行补体成分4（C4）和C1抑制剂抗原及功能检测。牙科手术、外科手术和气道操作可能诱发严重肿胀。新的局灶性神经功能缺损需要独立的神经学评估。

7. 双向临床警示信号与诊断策略

7.1. 双向临床警示信号

当过敏和神经系统表现与客观系统性异常共存时，有必要进行针对性调查。疼痛性不对称神经病变伴哮喘、鼻窦炎和嗜酸性粒细胞增多症提示EGPA。伴有高嗜酸性粒细胞增多症的多灶性脑梗死需评估HES。严重的早发性特应症伴发育异常、共济失调、癫痫发作或反复感染可能提示先天性免疫错误。

7.2. 机制导向的诊断评估

诊断评估应确定表现是否在时间上相关，是否存在客观神经损伤，以及哪些检查可能改变管理。疑似系统性肥大细胞活化应使用配对急性和基线血清类胰蛋白酶进行调查。反复发作的无荨麻疹的血管性水肿需进行C4和C1抑制剂检测。

8. 神经免疫-过敏界面的精准医学与临床管理

8.1. 靶向治疗与神经学结局

治疗应针对潜在机制，同时区分系统性炎症控制与已建立神经损伤的恢复。在EGPA中，美泊利珠单抗改善了缓解结局，贝那利珠单抗显示出非劣效性。一项前瞻性研究报告了美泊利珠单抗治疗期间疼痛和麻木感减轻，但肌肉力量无明显改善。

8.2. 免疫重建与神经学预后

造血干细胞移植可为选定的先天性免疫错误提供根治性治疗，但已建立的缺血性病变和内在神经发育异常可能在成功移植后仍然存在。

8.3. 围手术期与多学科管理

围手术期评估应解决疾病特异性风险。多学科管理应优先考虑客观神经学发现和机制特异性干预。新的局灶性神经功能缺损、癫痫发作或意识改变需要独立的神经学评估。

9. 知识空白与未来方向

当前神经免疫-过敏研究的主要局限性在于实验生物学可行性与临床证实的神经损伤之间的差距。未来研究应优先纳入客观神经学结局的前瞻性队列。机制导向的临床试验应独立于炎症控制评估神经恢复。

10. 结论

神经免疫-过敏界面包含具有显著不同神经学证据水平的独特致病机制。结构性神经损伤在嗜酸性粒细胞性血管炎、血栓栓塞并发症和选定的先天性免疫错误中得到了最佳记录，而直接归因于肥大细胞或缓激肽信号的神经损伤在人类中仍未得到充分证实。基于机制的方法可能有助于识别有临床意义的多系统模式并指导针对性调查。