《Current Oncology》：Pre-Existing Diabetes Mellitus and Overall Survival Among Surgically Treated Patients with Oral Cavity Cancer: A Multicenter Real-World Cohort Study
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背景/目的：既往糖尿病（DM）在手术治疗的口腔癌中的预后意义仍不确定。研究人员评估了记录的既往DM与5年总生存期之间的关联。方法：在TriNetX Research Network中识别了首次记录口腔癌诊断并在6个月内接受癌症导向手术的成人。记录的DM定义为癌
背景/目的：既往糖尿病（DM）在手术治疗的口腔癌中的预后意义仍不确定。研究人员评估了记录的既往DM与5年总生存期之间的关联。方法：在TriNetX Research Network中识别了首次记录口腔癌诊断并在6个月内接受癌症导向手术的成人。记录的DM定义为癌症诊断前的ICD-10-CM编码E08–E13。生存期从癌症诊断时评估，并在针对保证时间偏倚的补充分析中从首次合格手术时评估。应用多变量Cox回归和1:1倾向性评分匹配。结果：以诊断索引的队列包括2304例记录DM患者和25195例无记录DM患者。DM在未匹配分析（HR 1.05，95% CI 0.953–1.146）、多变量调整后（调整HR 1.081，95% CI 0.977–1.196）或匹配后（每组2242例；HR 0.997，95% CI 0.878–1.131）均与死亡率无关。在以手术索引的匹配分析中（每组2298例），记录的DM与较低的观察死亡率风险相关（HR 0.83，95% CI 0.734–0.934）。仅E11敏感性分析得出了一致的结果。结论：记录的既往DM与较差的5年总生存期无关。仅DM不应成为在其他方面合适的候选者中拒绝或延迟手术的理由，尽管代谢和全身合并症应予以优化。以手术索引的较低死亡风险可能反映了选择和残余混杂，不应被解释为DM的保护效应。
口腔癌是全球范围内日益加重的健康负担，手术是可切除疾病的主要治愈手段，但长期生存仍受肿瘤分期、生理储备和合并症负担的强烈影响。糖尿病（DM）可能通过高血糖、高胰岛素血症、慢性炎症、免疫功能障碍和细胞代谢改变等机制影响口腔癌进展，但既往临床证据不一致：2024年一项荟萃分析报告糖尿病合并口腔或口咽癌患者总生存期较差，而近期一项倾向性评分匹配研究发现接受手术治疗的口腔鳞状细胞癌患者中伴或不伴2型DM的总生存期或肿瘤特异性生存期无显著差异；此外，治疗相关高血糖和术前糖化血红蛋白（HbA1c）升高而非单纯DM诊断与较差结局相关。既往研究多纳入异质性头颈部亚部位、混合治疗模式或样本量相对有限，且以癌症诊断后需手术为条件的研究可能对时间起点选择敏感，因为从诊断开始测量生存期包含诊断至治疗之间的间隔。为此，研究人员利用大型多中心真实世界数据库，评估记录的既往DM与手术治疗的口腔癌患者5年总生存期之间的关联，生存期分别从口腔癌诊断日期评估，并在针对潜在保证时间偏倚的补充分析中从首次合格癌症导向手术日期评估。研究结论为：记录的既往DM与较差的总生存期无关；以手术索引分析中观察到的较低死亡风险应谨慎解释，不能证明DM具有保护效应；这些发现支持在优化代谢和全身合并症的同时进行适当的肿瘤手术；未来需要纳入标准化病理分期、纵向血糖指标、降糖治疗和癌症特异性死亡率的研究来阐明DM与口腔癌预后之间的关系。
研究人员开展了一项回顾性多中心队列研究，数据来源于TriNetX Research Network（一个聚合去标识化电子健康记录数据的联邦健康研究平台），截至2026年10月24日该网络包含126家参与医疗保健组织（HCOs）、共180 568 917例患者。研究纳入首次记录口腔癌恶性肿瘤诊断（ICD-10-CM编码C00、C02–C06）的成人患者，要求首次记录口腔癌诊断后6个月内接受合格的癌症导向手术（包括舌切除术、口腔癌复合切除术、下颌骨切除术、上颌骨切除术或颈淋巴结清扫术）。排除标准为：队列入口诊断日期前有任何口腔癌诊断记录者；队列入口诊断日期前记录有其他肿瘤（ICD-10-CM编码C00–D49，索引口腔癌除外）者；口腔癌诊断距数据提取超过20年者。记录的既往DM定义为首次口腔癌诊断前至少记录一次DM的ICD-10-CM编码（E08–E13）。主要结局为5年全因死亡率，通过TriNetX平台内的"deceased"指标识别；主要分析索引日期为口腔癌诊断日期，敏感性分析索引日期为首次癌症导向手术日期。随访自索引日期次日起至5年，无死亡记录者在最后记录的临床发现或观察窗口结束时进行右删失。统计分析方面，连续变量以均值±标准差表示、分类变量以数量（百分比）表示，组间差异采用Student t检验和卡方检验，采用标准化均数差（SMDs）评估协变量平衡；倾向性评分匹配（PSM）以年龄、男性性别、种族、肿瘤亚部位、肿瘤分期、高血压病、慢性肾脏病和缺血性心脏病为匹配变量，采用1:1最近邻算法和预设卡尺，以绝对SMD<0.1认为平衡充分；匹配后采用Kaplan–Meier分析和log-rank检验评估5年总生存期，计算风险比（HRs）及95%置信区间（CIs）；在未匹配的诊断索引队列中采用多变量Cox比例风险模型估计既往DM与全因死亡率之间的关联，调整年龄、男性性别、高血压病、慢性肾脏病、缺血性心脏病、AJCC分期指标和种族指标，年龄作为连续变量建模，其余协变量以存在/缺失指标表示，统计学显著性定义为双侧p<0.05；此外还进行了仅限E11（2型糖尿病）且无其他记录糖尿病亚型编码的暴露组的诊断索引敏感性分析。研究整体在TriNetX分析平台内完成，并经机构审查委员会批准（批准号CE25954B）。
研究结果如下：
3.1 队列特征：数据提取于2026年10月24日进行，最初从81家和110家医疗保健组织分别识别出2337例记录DM患者和26053例无记录DM患者；记录DM组33例和无记录DM组858例因口腔癌诊断距数据提取超过20年而被排除，最终分析队列为记录DM组2304例、无记录DM组25195例。
3.2 匹配前基线特征：匹配前，记录DM患者年龄更大，高血压、慢性肾脏病和缺血性心脏病的患病率显著更高；而性别、种族和大多数记录肿瘤亚部位分布的组间差异相对较小，种族分布两组基本相似且所有SMD均低于0.1，记录DM组和无记录DM组中白人患者分别占62.0%和64.6%。记录的AJCC分期变量未见失衡，除I期外所有绝对SMD均低于0.1，但分期数据可得性有限使肿瘤分期无法完全调整；记录肿瘤亚部位编码频率组间差异较小，口底肿瘤（C04）存在中度失衡（SMD=0.105，p<0.0001）。记录DM组平均HbA1c为7.19±1.83%、无记录DM组为5.71±0.99%（SMD=1.001，p<0.0001）；记录DM组平均BMI更高（30.00±7.26 kg/m2 vs. 26.90±6.30 kg/m2；SMD=0.454，p<0.0001）。这些基线失衡支持进行调整和倾向性评分匹配分析。
3.3 糖尿病相关诊断编码：在记录DM患者中，ICD-10-CM编码E11（2型糖尿病）是最常记录的诊断（n=2230；96.8%）；其他糖尿病相关编码包括E08（91例，3.9%）、E09（41例，1.8%）、E10（140例，6.1%）和E13（94例，4.1%），无患者有E12诊断；由于糖尿病相关诊断类别是独立查询的，具有一个以上糖尿病相关ICD-10-CM编码的患者可能计入一个以上类别，因此百分比合计不为100%。正如预期，记录DM患者中测得的HbA1c水平更高，但HbA1c测量仅在两个队列的部分亚组中可得且在DM患者中记录频率显著更高，因此HbA1c仅作描述性总结而未用作主要平衡协变量。
3.4 未匹配队列的死亡率结局：在以口腔癌诊断日期为结局索引日期的未匹配生存分析中，记录糖尿病组2304例和无记录糖尿病组25195例分别观察到495例（21.5%）和5236例（20.8%）死亡；Kaplan–Meier生存曲线显示两组总生存期相似，Cox比例风险分析得出HR为1.05（95% CI 0.953–1.146）；记录糖尿病组和无记录DM组的估计5年OS分别为70.55%和70.77%。
3.5 多变量Cox比例风险分析：在多变量Cox比例风险模型中，调整模型纳入的其他协变量后，既往糖尿病与总死亡率无显著关联（HR 1.081，95% CI 0.977–1.196；p=0.1328）；索引时年龄增加（每岁HR 1.019，95% CI 1.017–1.021）、男性性别（HR 1.234，95% CI 1.166–1.306）、慢性肾脏病（HR 1.242，95% CI 1.054–1.463）和缺血性心脏病（HR 1.212，95% CI 1.091–1.347）与死亡率增加相关，而高血压病则不然；肿瘤分期指标中，I期与较低死亡率相关（HR 0.605，95% CI 0.510–0.718），而III期和IV期显示与死亡率强烈的不良关联（HR 1.166，95% CI 1.014–1.339；HR 2.352，95% CI 2.177–2.547），II期无统计学显著性；白人、亚洲人和黑人或非裔美国人种族指标也与死亡风险增加相关。
3.6 倾向性评分匹配队列：对索引时年龄、性别、种族、肿瘤亚部位、肿瘤分期、高血压病、慢性肾脏病和缺血性心脏病进行1:1倾向性评分匹配后，每组剩余2242例患者；倾向性评分模型纳入的所有协变量在匹配后均平衡良好，所有SMD<0.1；未纳入匹配模型的若干特征（包括BMI和HbA1c）仍存在残余失衡。
3.7 匹配后诊断索引死亡率结局：在以口腔癌诊断日期为结局索引日期的匹配队列中，记录DM组发生480例死亡（21.4%），无记录DM组发生480例死亡（21.4%）；匹配组间Kaplan–Meier生存曲线相似，Cox比例风险分析得出HR为1.00（95% CI 0.878–1.131）；随访结束时记录DM组和无记录DM组的生存概率分别为70.6%和69.8%。
3.8 以癌症导向手术日期为结局索引日期的倾向性评分匹配队列：为处理潜在不死时间偏倚，敏感性分析将结局索引日期设定为首次癌症导向手术；对索引时年龄、性别、种族、肿瘤亚部位、肿瘤分期、高血压病、慢性肾脏病和缺血性心脏病进行1:1倾向性评分匹配后，每组剩余2298例患者；倾向性评分模型纳入的所有协变量在匹配后均平衡良好，所有SMD<0.1；未纳入匹配模型的若干特征（包括BMI和HbA1c）仍存在残余失衡。
3.9 匹配后手术索引死亡率结局：在以癌症导向手术日期为结局索引日期的匹配队列中，记录DM组发生494例死亡（21.5%），无记录DM组发生566例死亡（24.6%）；记录DM组和无记录DM组的Kaplan–Meier估计5年生存概率分别为70.4%和64.9%；记录DM组的估计死亡风险低于无记录DM组（HR 0.83，95% CI 0.734–0.934）。
3.10 仅E11敏感性分析：在额外的诊断索引敏感性分析中，记录DM队列限于口腔癌诊断前有E11且无其他记录糖尿病亚型编码的患者；1:1倾向性评分匹配后每组剩余1953例患者；随访期间仅E11组发生412例死亡，无记录DM组发生396例死亡；估计5年生存概率分别为70.8%和71.7%；未观察到两组间总生存期差异的证据（HR 1.05，95% CI 0.915–1.205），与主要诊断索引分析一致。
讨论部分总结：在这项大型多中心真实世界手术治疗口腔癌患者队列中，记录的既往DM在诊断索引分析中与较差的5年总生存期无关，未匹配分析（HR 1.05，95% CI 0.953–1.146）、多变量调整分析（调整HR 1.081，95% CI 0.977–1.196）和倾向性评分匹配分析（HR 0.997，95% CI 0.878–1.131）均未观察到显著关联；相反，在手术索引匹配分析中记录DM组观察到的死亡风险较低（HR 0.83，95% CI 0.734–0.934），因此记录的DM与较差的生存期无关，但手术索引的发现应解释为选定手术人群内的关联而非DM保护效应的证据。既往研究报告了DM与口腔癌生存期之间异质性的关联，2024年一项纳入10个队列21781例患者的荟萃分析报告DM患者总生存期较差，但存在显著的研究间异质性；另一项纳入63项以回顾性研究为主的荟萃分析也发现DM患者总死亡率更高且在口腔和口咽亚组中存在不良关联；相反，Mao等人在309例接受手术治疗的口腔鳞状细胞癌患者中进行倾向性评分匹配后发现总生存期或肿瘤特异性生存期无显著差异；Salehi等人在较小的口腔舌鳞状细胞癌队列中报告DM患者复发率更低且2年生存期改善；这些相互矛盾的发现提示观察到的关联可能取决于肿瘤亚部位、治疗选择、DM严重程度、血糖控制和用于处理混杂的方法。手术索引分析中较低死亡风险可能有若干非因果机制解释：使用手术日期作为时间起点减少了从诊断开始随访同时要求后续手术所固有的保证时间偏倚，但也以到达并接受手术为条件；接受癌症导向手术的DM患者可能代表具有足够功能储备、合并症受控和获得确定性治疗机会的选定亚组；医疗接触差异也可能起作用，记录DM患者可能接受更频繁的医学监测和术前优化，而无记录DM组可能包括未诊断或记录不完整的DM患者；此外，诊断索引和手术索引分析产生了不同的匹配人群，因此其HR不应被解释为仅因时间起点改变而不同；表面上有利的手术索引关联仍易受选择、测量和残余混杂的影响，应被视为假设生成性。本队列中2型DM占记录糖尿病诊断的大多数，记录DM组96.8%的患者记录了E11；当暴露限于E11且无其他记录糖尿病亚型编码时结果一致，提示纳入较少见的糖尿病亚型不能解释主要结果；然而，诊断编码不能反映DM病程、血糖变异性、治疗或严重程度；高血糖、高胰岛素血症、慢性炎症、免疫功能障碍和口腔微生物群改变已被提出作为连接DM与口腔癌发生和进展的机制；2型DM患者还可能表现出口腔念珠菌定植和先天免疫信号改变，尽管这些发现未确立对癌症生存期的影响；既往临床研究已将与治疗相关的高血糖和升高或不稳定的HbA1c水平与口腔鳞状细胞癌较差结局相关联；在本研究中，HbA1c和BMI记录不完整且存在差异，因此无法可靠地纳入倾向性评分模型；因此研究结果适用于记录的DM状态，不应被解释为血糖控制与预后无关的证据。年龄、男性性别、慢性肾脏病、缺血性心脏病和晚期肿瘤分期与全因死亡率增加独立相关，IV期显示出最强的 adverse association，强调肿瘤负荷仍是主要的测量预后因素；Bartella等人同样显示口腔癌术后死亡率受合并症和术前临床状态影响而非仅年龄、性别和肿瘤分期；近期Liu等人报告年龄调整的合并症负担可预测口腔鳞状细胞癌患者的总生存期；Szewczyk等人发现合并症负担与初次手术后总生存期相关但与无病生存期无关，且其关联因肿瘤分期而异；这些发现支持慢性肾脏病和缺血性心脏病可能部分通过降低生理储备和竞争性非癌症死亡率影响总生存期的可能性；尽管多变量模型中若干种族指标与死亡率相关，但它们被建模为独立的存在或缺失变量，不应被解释为种族组之间的直接两两比较。从临床角度看，仅记录的DM不应被视为在其他方面合适的候选者中拒绝或延迟癌症导向手术的理由；手术资格应基于肿瘤可切除性、功能储备和个体化围手术期风险；手术方式也可根据特定解剖限制进行调整，如评估经口机器人手术治疗牙关紧闭患者的研究所示；然而，DM在临床上仍然相关，因为它可能增加术后和手术并发症；因此，血糖控制和心血管及肾脏合并症的优化在手术前后仍然至关重要。本研究的优势包括大型多中心队列、限于接受癌症导向手术的患者以及使用多变量调整、倾向性评分匹配和两个临床相关时间起点的补充分析；倾向性评分方法也已在近期观察性外科肿瘤学研究中用于在无随机证据时减少测量的基线差异，而纵向真实世界队列已在其他恶性肿瘤中提供了临床有用的长期生存证据；然而，这些方法仅平衡测量变量，不能消除残余混杂或治疗选择偏倚。应承认若干局限性：第一，队列识别依赖结构化诊断和手术编码，鳞状细胞癌的组织病理学确认并非始终可得；第二，无记录的DM诊断不能确立无DM，特别是在索引前观察有限的患者中；第三，吸烟、饮酒、体能状态、社会经济因素、详细病理特征、DM病程、降糖药物和纵向血糖控制的信息不可得或不完整；尽管更新匹配模型纳入了种族、肿瘤亚部位和记录的肿瘤分期指标，但肿瘤分期记录仍然稀疏，疾病范围的残余混杂可能存在；第四，使用手术作为时间起点减少了保证时间偏倚但未消除以接受手术为条件产生的选择偏倚；第五，仅全因死亡率可得，癌症特异性和竞争原因死亡率无法评估；第六，由于手术使用结构化手术编码识别，手术指征、颈清扫范围以及颈清扫是否与原发性肿瘤切除同时进行无法确认；最后，未匹配比较中比例风险假设未完全满足，因此相应HR应解释为随访期间的平均相对风险。
研究结论部分翻译：总之，记录的既往DM与手术治疗的口腔癌患者较差的总体生存期无关。在以手术索引的分析中观察到的较低死亡风险应谨慎解释，不能证明DM具有保护效应。这些发现支持在优化代谢和全身合并症的同时进行适当的肿瘤手术。未来需要纳入标准化病理分期、纵向血糖指标、降糖治疗和癌症特异性死亡率的研究来阐明DM与口腔癌预后之间的关系。
