特应性皮炎与骨脆性：骨免疫学通路、治疗悖论及全生命周期风险适配筛查

《Diagnostics》：Atopic Dermatitis and Bone Fragility: Osteoimmunological Pathways, Therapeutic Paradoxes, and Risk-Adapted Screening Across the Lifespan

　　

特应性皮炎（AD）与骨质疏松症及骨折相关，但这种关联的强度、机制、治疗意义和临床重要性仍不确定。本综述批判性地评估了将AD与骨骼脆性联系起来的流行病学和骨免疫学证据，并提出了一个基于全生命周期的、风险适配的筛查框架。最近一项基于队列的荟萃分析发现AD与骨质疏松症（比值比[OR]，1.56）和任何骨折（OR，1.08）之间存在关联，尽管异质性很大。风险似乎在严重或长期疾病中更高，并反映了炎症、治疗、营养、行为和年龄相关因素之间的相互作用。全身性糖皮质激素是最明确的可改变的治疗相关风险，但并不能完全解释这种关联。RANK–RANKL–骨保护素系统和IL-4、IL-13、IL-31及IL-33提供了生物学合理性，尽管它们的骨骼效应是情境依赖的，并且主要由间接或临床前证据支持。现有数据未显示度普利尤单抗导致骨质疏松症。新兴的儿科研究结果表明生长和骨相关生物标志物有所改善，但未提供骨折预防的证据。单纯AD不足以构成普遍DXA筛查的指征。评估应基于年龄、脆性骨折史、疾病严重程度和持续时间、累积全身性糖皮质激素暴露、营养状况、体力活动、肌肉功能和跌倒情况进行个体化。需要结合标准化AD表型分型与纵向影像学、生物标志物和经裁定的骨折的前瞻性研究。

本文为一篇关于特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）与骨脆性（bone fragility）关系的批判性叙述性综述。引言部分指出，AD是一种慢性复发性炎症性皮肤病，其概念模型已从孤立性皮肤病转变为具有临床相关皮肤外共病的系统性、全生命周期疾病；骨脆性是这一扩展共病谱中尚未解决的组成部分之一。AD常发生于峰值骨量获得之前并可延续数十年，且常与全身性糖皮质激素暴露、体力活动减少、营养限制、维生素D不足和慢性睡眠障碍等损害骨骼健康的因素共存，因此单一的AD–骨关系解释不太可能成立。2020年以来的系统综述和荟萃分析已将AD与较低骨密度（BMD）、骨质减少或骨质疏松症及骨折联系起来，最近一项仅纳入队列研究的荟萃分析报告AD患者骨质疏松症的汇总OR为1.56、任何骨折为1.08，但研究间异质性仍然很大；疾病严重程度更高、病程更长、年龄更大和全身性糖皮质激素使用反复识别出更高风险的亚组。然而，病例定义、暴露确认、骨折编码、BMD检测、疾病严重程度以及生活方式和药物调整的差异，使该关联的幅度尤其是因果关系存在不确定性。

方法学部分说明，本研究设计为结构化文献检索支持的批判性叙述性综述，检索PubMed/MEDLINE于2020年1月1日至2026年7月31日首次发表的文献，并补充检索Crossref记录、期刊网站和出版商平台以核实书目元数据，同时手动筛选相关系统综述、荟萃分析、指南和关键原始研究的参考文献列表。检索策略将受控词汇与自由文本术语相结合，主要检索概念涵盖AD与骨骼健康相关术语、骨免疫学与骨重建细胞及信号分子、2型炎症细胞因子、糖皮质激素与营养及体力活动和睡眠相关因素、度普利尤单抗与生物制剂及JAK抑制剂等靶向治疗，以及双能X线吸收测定法（DXA）、T值、Z值、筛查和骨折风险评估。纳入标准包括评估AD患者BMD、骨质减少、骨质疏松症、骨折发生率、骨折风险、骨转换标志物或骨骼生长，调查可能改变AD骨骼风险的临床因素，检查与AD和骨重建相关的免疫通路，评估靶向AD治疗的长期疗效或安全性并报告与骨骼健康、生长或骨生物标志物可能相关的结果，提供AD管理、骨质疏松症预防、DXA解读或骨折风险评估的当前指导，或直接有助于制定年龄敏感和风险适配的骨骼评估方法。优先纳入原始队列研究、基于人群的调查、对照临床研究、系统综述、荟萃分析和循证临床指南；非AD炎症条件、细胞培养或动物模型的机制研究仅在涉及与AD–骨关系直接相关的通路时纳入，并解释为生物学信息而非直接临床证据。排除2020年1月1日前首次发表、与AD或骨骼生物学无关、重复报告无额外数据或缺乏足够方法学或书目信息的文献。证据提取考虑研究设计、国家或数据来源、样本量、年龄组、AD定义和严重程度、随访时间、糖皮质激素或靶向治疗暴露、骨骼结局、BMD评估方法、骨折定义、调整分析中的协变量、主要效应估计和主要局限性；证据按六个预设主题类别组织。证据合成强调跨研究设计的一致性、时间性、剂量或严重程度相关模式、生物学合理性，以及调整年龄、性别、糖皮质激素暴露、共病和生活方式因素后关联持续的程度，特别关注区分关联与因果关系以及将疾病相关炎症与治疗暴露和行为或营养介导因素分开。临床和临床前证据不被赋予同等证据权重；在评估骨质疏松症和骨折风险时优先考虑基于人群的纵向研究和荟萃分析，而实验研究主要用于评估机制合理性；药物警戒信号和不受控的长期扩展研究被谨慎解读，因为它们并非设计用于检测BMD或骨折发生率的变化。方法学局限性包括：本综述为叙述性而非系统性，未前瞻性注册；由于纳入证据的异质性很大，未统一应用正式偏倚风险工具；检索以PubMed/MEDLINE为中心并辅以手动引文筛选和出版商层面核实，可能遗漏仅在其他数据库索引的相关文献；此外，AD、骨质疏松症、骨质减少和骨折的定义在研究间各异，疾病严重程度常从治疗模式或诊断代码推断而非标准化临床评分，BMD测量并非普遍可得，糖皮质激素暴露量化不一致，体力活动、营养、吸烟、身体成分、睡眠障碍和共病疾病的残余混杂仍可能存在；本综述未遵循系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）声明，未进行正式荟萃分析、定量证据分级或系统偏倚风险评估。文中还声明，在稿件准备过程中使用生成式人工智能工具协助综述组织与结构、相关文献的合成与呈现、语言编辑与润色、参考文献的核实与格式化以及图表的创建与完善，这些工具仅作为辅助工具而非科学证据的自主来源，所有科学陈述、参考文献和AI辅助内容均经作者批判性审查和编辑，作者对稿件的准确性、完整性、科学内容和结论承担全部责任。

流行病学与临床证据部分系统综述了AD与骨脆性关联的证据。在系统综述和荟萃分析方面，2021年一项系统综述认为AD可能与不同年龄组的骨骼健康受损相关，但强调直接BMD测量和充分控制疾病严重程度、药物暴露及生活方式混杂因素的研究数量有限；同期一项荟萃分析发现AD成人骨质疏松症（OR 1.95，95% CI 1.18–3.23）、骨质减少（OR 1.90，95% CI 1.51–2.38）和骨折（OR 1.13，95% CI 1.05–1.22）的比值比高于无AD个体，但原始研究异质性大且AD和骨骼结局定义常不同；随后一项带试验序贯分析的荟萃分析支持AD与骨折的关联，但同样指出证据主要来自观察性数据集；2026年一项仅限队列研究的荟萃分析纳入10项研究，汇总分析显示骨质疏松症可能性增加（OR 1.56，95% CI 1.14–2.13）、任何骨折可能性小幅增加（OR 1.08，95% CI 1.05–1.10），但两种结局的异质性均相当大，I²值分别为99.9%和82.1%，因此这些估计代表临床多样人群的平均关联而非适用于每位AD患者的统一风险。骨质疏松症关联相对较强而骨折关联较温和的差异具有临床相关性：骨折不仅由BMD决定，还受骨微结构、年龄、跌倒、肌肉功能、药物使用、创伤暴露和竞争性共病影响；而行政数据库中的骨质疏松症诊断可能受医疗利用和接受DXA可能性的影响，因此两种结局应在分析上保持区分而非视为单一AD相关骨骼表型的可互换表现。BMD和骨质疏松症的全生命周期证据并不一致，尤其因为AD常始于峰值骨量获得之前但可能持续到成年后期。在年轻成人中，现有证据不支持所有AD个体普遍BMD降低；一项韩国基于人群的分析显示，在50岁以下男性和绝经前女性中，以Z值≤?2.0定义的低BMD总体患病率在AD与非AD参与者间无显著差异，AD男性腰椎BMD略低但AD组整体低BMD并不更常见，AD人群内早发、病程更长、较低体质指数、较低维生素D浓度和某些社会经济或生殖因素与较低BMD相关，这些结果反对将单纯AD视为年轻成人高骨骼风险的充分条件，而支持基于疾病史和常规骨相关因素的风险富集模型。会议摘要P1067报告了一项12个月横断面比较，120例中重度AD成人与120例健康对照，AD患者骨质疏松症占25%而对照组10%，骨质减少分别为40%和22%，较长病程、较高湿疹面积和严重度指数评分及全身性糖皮质激素暴露与较差骨骼结局相关，但由于仅为摘要形式且参与者选择、混杂调整、DXA解读和模型设定信息有限，应视为初步结果。儿科研究面临额外解释挑战：儿童骨折常为创伤性，不能自动归类为脆性骨折，且骨骼生长、青春期发育、营养状况、体力活动和体型强烈影响BMD；观察性研究仍发现AD儿童骨折发生率小幅增加，一项韩国匹配队列显示AD儿童调整后骨折风险约高8%，报告了颅面和躯干及远端肢体骨折的关联，全身性糖皮质激素处方、抗组胺药暴露和婴儿喂养特征参与了观察到的关系，提示儿童骨折风险可能反映疾病严重程度、药物暴露、行为、营养和意外伤害的组合而非孤立的骨强度恶化。局部糖皮质激素的贡献仍不确定但似乎不如全身治疗令人担忧，一项儿科基于人群的研究未发现局部糖皮质激素暴露独立增加骨折风险的令人信服证据，成人中局部糖皮质激素与他克莫司的随机比较评估了胰岛素敏感性和骨稳态，未确定适当使用的局部糖皮质激素具有临床重要的不良骨骼效应，但累积效力、治疗体表面积、暴露持续时间、依从性和全身吸收潜力在回顾性数据集中仍难以量化。在老年人中，BMD与骨折的区分尤为明显：一项针对≥45岁接受DXA患者的回顾性研究显示AD患者与匹配对照BMD相似，AD与所有骨骼部位骨折无显著关联（调整HR 2.55，95% CI 0.72–9.01），但在相对较短随访期内观察到 Incident 椎体骨折的关联（调整HR 6.80，95% CI 1.77–26.17），宽置信区间、小AD样本量和有限事件数限制了该估计的精确性，但相似BMD与更高椎体骨折发生率的共存提示单独DXA可能无法捕捉老年AD患者骨骼脆弱性的所有相关方面。在骨折风险和解剖模式方面，基于人群的研究普遍支持AD骨折风险轻度增加，但幅度因疾病严重程度、年龄、解剖部位和研究设计而异；一项全国匹配队列显示AD患者16年累积骨折发生率为8.043%而对照为7.366%，严重AD独立与骨折相关（调整HR 1.31，95% CI 1.08–1.59），提示骨折风险可能集中在累积炎症或治疗负担更大的患者中；最近的队列荟萃分析发现关联因骨折部位而异，椎体骨折汇总OR为1.14（95% CI 1.08–1.20），下肢骨折OR为1.11（95% CI 1.08–1.13），这些差异可能反映小梁骨和皮质骨脆弱性、跌倒、移动能力、创伤模式和结局确认的变化，但温和的效应量和残余异质性不支持仅用骨折部位推断AD特异性骨骼机制。大型医疗数据库研究通过识别AD诊断后的骨折事件加强了时间证据，纵向性质减少了但不消除反向因果担忧；诊断编码不能一致区分低能量脆性骨折与高能量创伤性损伤，行政记录常缺乏DXA值、骨转换标志物、累积炎症活动、跌倒和详细药物依从性，AD患者医疗接触增加也可能提高骨质疏松症或轻微骨折被诊断和记录的概率。近期成人和老年人群研究进一步表明AD相关骨骼风险不能独立于更广泛共病谱解读，持续或严重AD患者可能有更高的睡眠障碍、抑郁、体力活动减少、肥胖、吸烟、心血管疾病和影响跌倒或骨代谢药物使用的患病率；一项UK Biobank过敏性疾病前瞻性研究还表明骨骼关联在特应性状况间并不一致，最强信号见于哮喘和累积过敏性疾病负担而非每种过敏表型 individually，这强调需要避免在没有疾病特异性分析的情况下将一种过敏性疾病的研究结果外推到另一种。在疾病严重程度、病程和治疗暴露方面，疾病严重程度似乎是骨折风险最可重复的修饰因素之一，队列研究和荟萃分析亚组分析报告更严重AD患者骨折风险逐步增加，但疾病严重程度常通过处方、专科会诊、医院诊断或全身治疗使用间接定义，这些替代指标可能同时捕捉炎症负担和治疗强度，使其各自贡献难以分离；病程和发病年龄也可能重要，年轻成人中早发和较长病程AD在受影响人群内与低BMD相关，尽管AD与对照相比低BMD总体患病率并不更高，长期疾病可能通过累积炎症、反复糖皮质激素暴露、长期睡眠障碍、体力活动不足、营养限制或未能达到最佳峰值骨量影响骨骼健康，但始于儿童期并包含重复DXA检查的纵向研究缺乏。全身性糖皮质激素暴露是继发性骨质疏松症的既定原因，也是AD–骨折关系的主要潜在中介；Lin等全国队列中局部糖皮质激素暴露和≥10 mg/天全身性糖皮质激素剂量均与骨折相关，全身治疗关联更强，但此类结果须谨慎解读因为治疗强度也是疾病严重程度的标志；重要的是，一项专门评估口服糖皮质激素的基于人群的分析结论认为，特应性湿疹与主要骨质疏松性骨折之间关联仅有限比例由口服糖皮质激素暴露解释，提示全身性糖皮质激素具有临床重要性但不太可能是观察到的流行病学关联的唯一解释；相反，适当使用的局部糖皮质激素在儿科队列中未一致与骨折相关，因此总体证据支持区分全身暴露与局部治疗而非将所有糖皮质激素使用归入单一风险类别。近期索赔数据分析证实尽管指南推荐更靶向的长期策略，全身性糖皮质激素仍用于AD，其危害可能取决于累积剂量、治疗持续时间、重复疗程频率、基线骨折风险、年龄、绝经状态和合并用药，仅将暴露分类为有或无的研究可能低估临床相关的剂量–反应关系。综合而言，这些研究支持AD与骨脆性之间温和但临床相关的关联，同时大量方法学异质性和疾病严重程度、年龄、治疗暴露及常规骨骼风险因素的影响排除了简单的因果解释。在流行病学证据的临床解读方面，当前证据支持AD与骨骼结局的关联，但效应异质且人群水平通常温和；最可辩护的解释不是AD统一导致骨质疏松症，而是它可能在易感亚组中促成多因素骨骼风险表型，严重或长期疾病、反复全身性糖皮质激素暴露、低体质指数、营养限制、低维生素D状态、体力活动减少、睡眠障碍、年龄较大或额外常规骨质疏松症风险因素的患者可能占观察到的负担的很大比例。若干发现反对过于简化的疾病–骨通路：并非所有年轻AD成人低BMD更普遍；老年患者尽管BMD与对照相似仍可能发生椎体骨折；口服糖皮质激素仅解释部分骨折关联；风险幅度在骨折部位、年龄组和严重程度分层间差异很大，这些观察提示BMD、骨质量、跌倒、创伤、炎症、治疗和生活方式可能在整个生命周期中以不同方式起作用。流行病学文献目前也不支持仅基于AD诊断进行普遍DXA筛查，而是支持在AD与既定临床风险因素或累积疾病负担指标共存的患者中进行靶向骨骼评估，这种风险适配解读与温和的汇总骨折估计、显著的研究间异质性和缺乏验证的AD特异性筛查阈值一致。未来研究应将标准化AD严重程度测量与累积治疗暴露、重复DXA、年龄适配的Z值或T值解读、小梁骨评分或其他骨质量测量、标准化骨转换标志物、跌倒评估和经裁定的低创伤骨折相结合；前瞻性设计还应评估有效的长期AD控制是否通过改善移动能力、睡眠、营养和减少全身性糖皮质激素暴露来降低骨骼风险；在获得此类证据之前，AD与骨脆性的关联应被视为临床相关但异质、多因素且尚未证明直接因果。

骨免疫学机制部分阐述了AD与骨重建之间的潜在联系。骨重建是免疫调节过程：骨是代谢活跃组织，通过破骨性吸收和成骨性形成的持续偶联维持，骨细胞通过感知机械和激素信号并调节RANKL可用性来协调大部分过程；RANKL与其受体RANK在破骨前体细胞上结合激活包括NF-κB、丝裂原活化蛋白激酶和活化T细胞核因子1在内的信号通路，促进破骨细胞分化、存活和骨吸收活性；骨保护素（OPG）是一种主要由成骨谱系细胞产生的可溶性诱饵受体，阻止RANKL–RANK相互作用从而抑制破骨细胞生成，因此RANKL与OPG之间的平衡比任一介质单独考虑更有信息价值。免疫和骨骼系统共享众多细胞群体和信号介质，活化T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞和基质细胞可影响RANKL表达或产生调节破骨细胞和成骨细胞活性的细胞因子；肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-1β、IL-6和IL-17等促炎介质通常促进破骨细胞生成，而其他细胞因子可能发挥抗吸收、合成代谢或情境依赖效应，因此慢性炎症性疾病可通过使重建偏向吸收、抑制骨形成或破坏这些过程的正常偶联来损害骨强度。AD在免疫学上不同于类风湿关节炎等经典破骨细胞生成性疾病，其主导细胞因子谱通常为2型偏斜尤其急性期，尽管慢性和严重疾病可能涉及更广泛的免疫激活包括1型、17型和22型通路，因此AD的骨骼后果不能从单一细胞因子或简单“炎症导致骨丢失”模型推断，而可能反映疾病表型、炎症持续时间、年龄、激素环境、治疗暴露、营养、体力活动和机械负荷的综合效应。IL-4和IL-13的情境依赖效应方面，二者是AD中2型炎症的中心介质，均通过含IL-4受体α亚基的受体复合物信号，激活Janus激酶–信号转导和转录激活因子通路，促成表皮屏障功能障碍、瘙痒、微生物易感性和慢性皮肤炎症，但其对骨骼的影响在生物学上复杂；实验研究常显示IL-4可通过干扰RANKL诱导信号和促进替代激活的抗炎巨噬细胞表型抑制破骨细胞分化，IL-4还在软骨碎片炎症、磨损颗粒病和牙周炎模型中减少骨溶解，IL-13可能类似地在某些炎症条件下通过增加OPG表达和减弱破骨细胞生成信号抑制骨侵蚀，这些观察挑战了2型细胞因子本质上对骨骼有害的假设；然而其效应取决于细胞因子浓度、暴露持续时间、组织隔室、细胞分化阶段和周围炎症环境，在食物过敏性肠病模型中过度IL-4环境增强破骨细胞生成并改变炎症细胞分化，说明持续2型极化在特定生物学条件下可能变得促破骨细胞生成；此外在体外抑制分离破骨前体细胞的细胞因子在体内同时作用于成骨细胞、基质细胞、免疫群体、肠道吸收、内分泌通路和骨骼肌时可能产生不同的净效应。因此AD与骨质疏松症的关联不应直接归因于IL-4或IL-13浓度升高，当前证据支持双向和情境依赖模型，即2型信号在某些环境中可能局部抗破骨细胞生成，但当过度、持续或伴随其他炎症和代谢紊乱时可能间接或偶尔直接促成骨骼恶化。IL-33/IL-31轴方面，IL-33是响应组织应激或损伤释放的上皮警报素，参与2型免疫应答的启动和放大，在AD中可激活2型固有淋巴样细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和2型辅助T细胞，还可能促进IL-31产生从而将上皮损伤和免疫激活与瘙痒联系起来；由于IL-31与瘙痒和睡眠障碍强烈相关，IL-33/IL-31轴提供了皮肤炎症、神经免疫信号、行为改变和骨骼健康之间的合理界面。该轴的直接骨骼作用仍未完全明确：IL-33在若干实验系统中抑制RANKL依赖性破骨细胞生成，其给药或保留信号在选定炎症或机械诱导骨丢失模型中减少骨吸收；相反，循环IL-31与骨质疏松症中骨密度降低相关，长期IL-31主导信号被提出促进破骨细胞生成，因此生物学关系可能涉及调节失衡，即IL-33在骨骼中发挥抗吸收效应同时在免疫组织中促进2型炎症和IL-31产生。将这些观察转化为AD需谨慎，现有证据大部分来自骨质疏松症队列、牙周模型或实验系统而非接受纵向骨骼评估的AD患者，且循环细胞因子浓度可能不能准确代表皮肤、骨髓或骨重建隔室内的信号，因此IL-33/IL-31轴应被视为机制上可信的研究通路而非AD相关骨折的临床验证介质。2型轴之外的炎症方面，尽管IL-4和IL-13主导许多AD表型，慢性疾病在免疫学上是异质的，持续屏障破坏、微生物失调、反复感染和组织损伤可招募额外炎症通路，TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-17等细胞因子可能增加RANKL表达、放大破骨细胞分化并抑制成骨细胞功能，尤其当炎症变得持续或全身性时；实验证据进一步提示AD相关全身2型炎症可加重皮肤外的炎症性骨破坏，在AD相关牙周炎模型中全身2型炎症加剧牙周病和局部组织损伤，该观察支持发炎皮肤与远处肌肉骨骼或牙周组织之间存在生物学相关通讯，但牙周骨丢失由高度特化的微生物和机械环境驱动，不能等同于全身性骨质疏松症，这些发现证明全身炎症潜力但未确立皮肤炎症直接导致人类中轴或附肢骨丢失。AD还可能通过炎症对肌肉的影响影响骨骼健康，慢性炎症、睡眠碎片化、疼痛和体力活动减少可能减少肌肉质量或表现、降低骨骼机械刺激并增加跌倒易感性，RANK–RANKL–OPG信号参与肌肉–骨通讯以及破骨细胞调节，进一步强调骨折风险不能仅归结为骨密度，但将AD特异性细胞因子谱与肌少症、骨–肌串扰受损和 Incident 脆性骨折联系起来的直接证据仍有限。生长、峰值骨量和生命周期考虑方面，炎症干扰骨重建的临床意义在整个生命周期中变化：儿童和青少年期，线性生长受损、骨骼成熟延迟、饮食限制、低体重、体力活动减少和全身性糖皮质激素暴露可能阻碍最佳峰值骨量的获得，关键生长期持续甚至轻微的干扰也可能影响生命后期的骨骼储备，IL-4和IL-13信号在生长和骨免疫学中的潜在作用引起特别兴趣，但当前证据未确立药理学抑制这些细胞因子可改善最终身高或峰值骨量；成人中持续炎症和累积治疗暴露可能加速重建失衡或与生殖、内分泌和生活方式决定因素相互作用；老年人中相同的疾病相关影响叠加在年龄相关骨丢失、肌少症、平衡受损、多重用药和跌倒风险增加之上，因此可比拟的炎症暴露在获得骨量的儿童、维持峰值骨量的年轻成人和经历加速皮质和小梁恶化的老年人中可能具有不同骨骼后果。这些年龄依赖机制也影响双能X线吸收测定法的解读：在生长个体中，骨尺寸减小或成熟延迟可降低面积骨密度而不一定指示与绝经后骨质疏松症相同的生物学过程，因此机制假设必须与年龄适配的密度测定解读相结合而非仅从孤立低测量值推断。整合机制模型方面，应区分支持免疫–骨相互作用生物学合理性的实验证据与AD患者的直接临床证据：IL-4、IL-13、IL-31和IL-33对破骨细胞分化、成骨细胞活性和RANK–RANKL–OPG信号的影响主要在细胞培养、动物模型或AD以外的炎症条件下研究，而AD中直接临床证据仍有限；Sakai等报告的疾病严重程度与循环RANKL/OPG水平之间的关联提供了相关临床观察，但其横断面设计排除了因果推断，且循环生物标志物不一定反映骨组织重建或预测未来骨折，因此提出的骨免疫学机制应被视为生物学上合理的假设而非已确立的AD与骨质疏松症之间的因果通路。现有证据支持多层次模型而非单一因果通路：第一，慢性皮肤和全身免疫激活可能改变RANKL–RANK–OPG信号以及破骨细胞和成骨细胞活性之间的平衡；第二，IL-4、IL-13、IL-31和IL-33的骨骼效应是情境依赖的，可能随细胞因子浓度、疾病慢性程度、细胞环境和共存炎症信号而变化；第三，AD可通过睡眠障碍、活动减少、营养限制、低体重、糖皮质激素暴露、肌肉损伤和跌倒间接影响骨骼；第四，年龄和基线骨骼储备决定这些暴露是损害峰值骨获得、加速成人骨丢失还是转化为骨折。该框架调和了看似矛盾的证据，即2型细胞因子在实验中可能抑制破骨细胞生成而严重AD患者仍可显示骨骼风险增加；悖论并不要求IL-4或IL-13作为普遍破骨细胞生成介质起作用，而是净临床表型源于免疫信号、治疗、行为、营养、内分泌状态、肌肉功能和机械环境之间的相互作用。重要的是，目前尚无人类研究证明从AD特异性细胞因子活性到骨重建改变、纵向骨丢失和随后脆性骨折的完整因果链，大多数机制证据是临床前、间接或从其他炎症条件外推的，因此骨免疫学为流行病学关联提供生物学合理性但本身不能确立因果关系或证明细胞因子靶向治疗作为骨质疏松症治疗的合理性；需要结合标准化AD活动测量、循环和组织生物标志物、骨转换标志物、年龄适配影像学、治疗暴露、肌肉评估和 Incident 低创伤骨折的前瞻性研究来验证所提出的通路。

可改变和治疗相关决定因素部分指出，AD相关骨骼表型不太可能仅由皮肤炎症引起，AD常与可能损害骨获得、加速骨丢失或增加骨强度降低导致骨折可能性的行为、营养、代谢和治疗相关暴露共存，其中一些因素可能是流行病学关联的混杂因素而另一些可能中介或修饰AD对骨骼结局的影响，其相对贡献因疾病严重程度、年龄、累积暴露和基线骨骼储备而异。全身性糖皮质激素暴露是最明确确立的治疗相关骨骼脆性决定因素：尽管当代AD指南不鼓励常规或长期使用，口服或肠外糖皮质激素仍用于严重发作、快速症状控制或靶向治疗可及性有限的情况，反复短疗程即使没有单一治疗期延长也可能产生大量累积暴露；糖皮质激素影响骨重建的两个组成部分，抑制成骨细胞分化、促进成骨细胞和骨细胞凋亡、减少骨基质合成并损害骨细胞网络维持，同时在暴露初期可延长破骨细胞存活导致快速骨丢失，额外效应包括肠道钙吸收减少、肾脏钙丢失增加、性腺和生长激素轴抑制、肌肉消耗和跌倒风险增加，因此骨折风险可能迅速增加并超过单独BMD预测。当前糖皮质激素诱导的骨质疏松症建议强调对开始或继续泼尼松等效剂量≥2.5 mg/天超过3个月的成人进行早期骨折风险评估，评估应考虑剂量、持续时间、暴露模式、既往骨折、年龄、体重、吸烟和饮酒、性腺功能减退、跌倒和其他继发性骨质疏松症原因；≥40岁成人临床评估可结合FRAX和DXA，包括指征时的椎体骨折评估或脊柱成像；年轻成人、儿童和青少年解读必须考虑年龄、生长、青春期发育和传统骨折风险算法的局限性。这些原则直接适用于接受反复或长期全身性糖皮质激素的AD患者，但全身治疗似乎不能解释整个AD–骨折关联：基于人群的分析报告调整口服糖皮质激素暴露后仍有残余骨折风险，而局部糖皮质激素研究通常更令人放心，因此全身性糖皮质激素应被视为风险的重要且可预防的组成部分而非唯一因果解释。疾病活动与治疗暴露之间的相互作用由会议摘要P1066说明，该摘要描述一名38岁女性有25年AD病史、糖皮质激素使用增加、体力活动减少、背部和髋部疼痛及DXA定义的骨质疏松症，尽管钙和维生素D浓度正常但骨转换标志物升高；尽管单个病例不能确立AD炎症的独立贡献或糖皮质激素的因果效应，但它说明了长病程、反复治疗暴露和缺乏活动共存的累积临床表型。局部糖皮质激素不应自动与全身性糖皮质激素归为一类：全身吸收随效力、治疗表面积、治疗持续时间、封包、年龄和屏障完整性而变化，但常规局部使用通常导致显著较低的暴露；当前证据不支持因假定骨折风险而避免适当的局部抗炎治疗，AD控制不足本身可能增加全身炎症、睡眠障碍、体力活动不足和随后需要全身救援治疗。维生素D状态方面，维生素D与表皮和骨骼生物学相关，参与钙磷稳态、骨矿化、免疫调节、角质形成细胞分化、抗菌防御和表皮屏障维持；AD患者的若干特征包括户外活动减少、避光、较深皮肤色素、限制性饮食、肥胖或低体重和慢性炎症可能影响血清25-羟维生素D浓度。荟萃分析证据表明较低血清25-羟维生素D水平与更大AD严重程度相关，补充可能在部分人群中适度改善临床严重程度评分，但这些发现未确立维生素D缺乏是AD的原因，皮炎严重程度改善也未证明预防骨质疏松症或骨折；反向因果可能，因为严重疾病患者可能户外时间更少、改变饮食或与轻度疾病患者系统性不同。维生素D补充对AD的效应也异质，基线维生素D状态、年龄、纬度、季节、剂量、治疗持续时间和临床严重程度的差异导致试验结果不一致，补充在记录到生化缺乏、摄入不足、吸收受损或骨骼风险升高时可能最合理，仅因患者有AD而常规高剂量补充不受当前证据支持。从骨骼健康角度，维生素D应在钙摄入、营养充足性、肾肝功能、吸收不良、药物暴露和骨折风险的更广泛背景下评估，纠正缺乏对正常矿物质代谢重要尤其在接受全身性糖皮质激素的患者中，但维生素D单独不足以治疗高或极高骨折风险个体。饮食限制、食物过敏和营养充足性方面，食物过敏和感知的食物触发湿疹常导致患者或照护者消除牛奶、鸡蛋、小麦、坚果或其他营养密集食物；医学指示和监督下的消除饮食可能是必要的，但无确认食物过敏的不规范或长期限制可减少钙、维生素D、蛋白质、磷、镁和总能量摄入。骨骼影响在儿童和青少年期可能特别重要，营养不足可损害线性生长和峰值骨量获得，低体重或瘦体重减少可能进一步降低骨骼机械负荷；成人和老年人中蛋白质和能量摄入不足可能促成肌少症、衰弱和跌倒，这些后果甚至可能在DXA测量尚未达到传统骨质疏松症阈值时发生。在无食物过敏的AD儿童中，随机饮食干预研究未确立广泛消除饮食作为皮肤症状有效常规治疗，因此饮食排除应基于适当过敏评估而非单纯AD；当去除主要食物类别时，应考虑营养监测和钙、维生素D、蛋白质及其他相关营养素的替代。肥胖也可能使解读复杂化：较高体重可通过增加机械负荷增加面积BMD，但可能同时存在低维生素D水平、差饮食质量、体力活动不足和平衡受损；相反低BMI是公认的骨折风险因素，并在年轻AD成人中与较差BMD相关，因此体重应与身体成分、肌肉功能、营养状态和年龄一起解读而非作为孤立保护或有害特征。体力活动、机械负荷和肌肉–骨相互作用方面，负重活动和肌肉收缩是骨获得和维持的基本刺激，体力活动还改善平衡、协调和肌肉力量从而降低跌倒相关骨折风险；AD可能通过瘙痒、出汗不适、可见皮损、尴尬、睡眠剥夺或避免运动和户外活动干扰这些保护机制。AD青少年已显示较低峰值运动负荷能力和较低运动量，尽管这些发现未证明BMD降低或骨折风险增加，但它们确定了生长期间持续疾病可能减少骨负荷刺激并损害心脏代谢和肌肉骨骼健康的合理通路；运动减少在严重疾病、肥胖、哮喘、睡眠障碍或心理共病患者中可能特别相关。生活方式研究还提示部分AD患者体力活动和其他健康行为模式欠佳，但现有证据主要为横断面且易受反向因果影响：严重AD可能减少活动，而体力活动不足可能恶化总体健康而不直接影响皮肤疾病，需要结合加速度计、肌肉力量测试、身体成分、DXA和骨折结局的客观纵向研究。临床建议应强调个体化、可耐受的负重和抗阻活动，疾病控制、透气衣物、适当使用润肤剂、温度调节和及时去除汗液可能帮助患者保持活动，运动建议应考虑年龄、基线体能、骨折史、全身性糖皮质激素暴露和共存肌肉骨骼疾病。瘙痒、睡眠障碍和跌倒方面，睡眠障碍是AD最负担沉重的全身后果之一，夜间瘙痒、抓挠、皮肤温度改变和炎症介质昼夜节律变化可延迟入睡并导致反复觉醒，睡眠损害甚至在可见疾病活动改善后仍可能持续并影响患者和照护者。若干间接机制可能将睡眠障碍与骨脆性联系起来：慢性睡眠限制可能改变与骨转换相关的内分泌和代谢通路、减少日间体力活动、损害肌肉恢复并增加疲劳；老年人中夜间觉醒、镇静性抗组胺药、抗焦虑药、抗抑郁药或其他中枢作用药物可能增加不稳定和跌倒风险，抓挠相关觉醒后在黑暗中行走可能构成额外实际危险。然而目前缺乏证明AD相关睡眠障碍导致骨质疏松症或骨折的直接证据，因此睡眠应被视为临床相关的潜在中介和跌倒风险修饰因素而非已证明的骨丢失机制；评估可包括瘙痒严重程度、夜间觉醒、日间嗜睡、镇静药物使用、平衡受损和既往跌倒，尤其在老年或衰弱患者中。吸烟、饮酒和其他生活方式因素方面，吸烟和过量饮酒是普通人群骨质疏松症和骨折的既定风险因素，可能通过损害成骨细胞功能、改变钙和维生素D代谢、内分泌效应、降低肌肉质量和增加跌倒易感性影响骨骼，这些暴露应纳入骨骼风险评估而不论其在AD患者中是否更普遍。AD与生活方式行为的关系是异质的，心理困扰、焦虑、抑郁、睡眠障碍和生活质量降低可能促使部分患者不健康应对行为，而健康意识行为可能减少他人暴露，因此观察性关联必须在不假定AD直接导致吸烟、饮酒或体力活动不足的情况下解读。其他相关因素包括低钙和蛋白质摄入、有限阳光暴露、长期制动、早绝经、性腺功能减退、甲状腺或甲状旁腺疾病、吸收不良、慢性肾或肝病以及损害骨骼或增加跌倒的合并用药，这些常规决定因素可能比AD本身对个体患者绝对骨折风险贡献更大。轮班工作、职业压力和昼夜节律紊乱方面，轮班工作可能是AD患者骨骼风险中未被充分认识到的修饰因素，轮转三班、夜班、不规则恢复期和职业压力可破坏昼夜节律组织、减少睡眠时间和质量、改变进餐时间并限制规律体力活动和阳光暴露的机会，这些效应可能复合已在AD严重程度和骨骼健康受损中涉及的若干行为和代谢通路。对AD患者而言，夜间或快速轮转工作可能特别相关，因为瘙痒和睡眠碎片化已可能干扰恢复性睡眠；昼夜节律错位、职业压力、热暴露、出汗、防护服和工作时间适当皮肤护理可及性有限可能额外促成更差疾病控制，反过来症状加重可能增加疲劳、降低运动耐受性并促进全身性糖皮质激素或镇静药物的间歇使用。不规则工作安排还可能影响营养行为，跳餐、生物夜间进食、饮食质量降低和户外活动有限可能促成钙或维生素D摄入不足、不利身体成分和骨骼机械负荷减少；夜间工作、睡眠剥夺和镇静药物的组合在涉及身体危险的职业中可能特别重要，因为它可能独立于BMD增加跌倒和损伤风险。然而目前缺乏将轮班工作与AD患者骨质疏松症或脆性骨折具体联系起来的直接证据，因此轮班工作应被视为潜在背景和职业风险修饰因素而非已确立的AD特异性骨丢失决定因素；临床实践中，对中重度AD患者尤其当轮转或夜班与持续睡眠障碍、低体力活动、营养不规律、全身性糖皮质激素暴露或既往跌倒共存时可考虑职业史。累积风险模型方面，AD中骨骼脆性的可改变决定因素可能累积起作用：年轻患者病情轻、控制良好、营养充足、生长正常、规律体力活动且无全身性糖皮质激素暴露，其骨骼风险不太可能与年长、严重长期AD、反复口服糖皮质激素疗程、低BMI、维生素D缺乏、睡眠受损、肌少症和既往跌倒的患者相同。这些暴露还可相互强化：严重瘙痒可能破坏睡眠，减少日间活动和肌肉表现；活动降低减少骨骼机械负荷，而全身性糖皮质激素可进一步损害骨形成和肌肉力量；限制性饮食可能复合低体重和维生素D缺乏；老年人中综合效应可能同时增加骨骼脆弱性和跌倒可能性。文献[72]描述了类似累积模式：一名40岁女性有15年中重度AD、反复口服糖皮质激素治疗、体力活动减少和持续全身炎症，发现腰椎骨质疏松症，作者将骨骼表型归因于慢性疾病活动、糖皮质激素暴露和机械负荷减少的综合效应，该解释临床合理但仍为描述性，因为单病例无法确定各因素的相对贡献。该累积模型有两个临床含义：第一，单纯AD不应自动触发骨质疏松症诊断或普遍DXA筛查；第二，骨骼健康评估不应限于全身性糖皮质激素使用，风险适配方法应整合疾病严重程度和持续时间与年龄、骨折史、累积治疗暴露、营养状态、身体成分、体力活动、睡眠、跌倒和常规骨质疏松症风险因素，这种方法比将骨骼风险完全归因于炎症或将其仅视为糖皮质激素治疗后果更符合多因素证据。

靶向全身治疗与骨悖论部分讨论了生物制剂和小分子疗法扩展对中重度AD管理的变革及其骨骼健康相关性。广泛免疫抑制向靶向疾病控制转变方面，AD传统全身治疗包括全身性糖皮质激素、环孢素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯，这些药物在机制、治疗持续时间、监测要求和毒性方面差异很大，其中全身性糖皮质激素具有最明确的不良骨骼特征，而其他传统免疫抑制剂对AD中BMD或骨折风险的长期影响证据仍有限。当前美国和欧洲指南推荐对符合条件的中重度疾病患者使用靶向全身治疗并建议反对常规使用全身性糖皮质激素；从骨骼角度看，这种转变可能有益，即使靶向药物对骨骼没有直接合成代谢效应，糖皮质激素节约策略可减少继发性骨质疏松症最重要的可改变贡献因素之一，同时充分改善疾病控制以恢复睡眠、体力活动、营养和生活质量。然而治疗改善AD的证据不应自动解释为预防骨质疏松症的证据，大多数关键试验和长期扩展研究主要围绕皮肤终点设计包括湿疹面积和严重度指数、研究者总体评估、瘙痒评分和生活质量测量，除最近一项评估线性生长和骨相关生物标志物的儿科事后分析外，DXA、椎体成像、骨微结构、骨转换标志物、跌倒和脆性骨折通常未被预设为结局，因此全身AD治疗的比较骨骼效应仍 largely 未知。度普利尤单抗和IL-4/IL-13信号悖论方面，度普利尤单抗是靶向IL-4受体α亚基的全人源单克隆抗体，从而抑制IL-4和IL-13信号，被强烈推荐用于适合全身治疗的中重度AD成人并在广泛儿科年龄范围获批，长期扩展和真实世界研究显示持续疾病控制和总体一致的安全性特征。理论骨悖论源于IL-4和IL-13在若干实验条件下可抑制破骨细胞生成，因此阻断其信号可能被假设为去除抗吸收影响；然而这种解释过于简单化，如第4节所讨论，2型细胞因子的骨骼作用随浓度、时机、靶细胞群体、炎症环境和实验模型而变化，过度或慢性2型炎症可能与生理性细胞因子信号产生不同的净效应，孤立骨细胞系统的发现不能直接转化为AD患者。文献[73]反映了这一理论担忧，描述一名52岁女性有长期AD病史，在开始度普利尤单抗六个月后出现背痛和DXA定义的骨质疏松症，报告钙和维生素D浓度正常及骨转换标志物升高，时间顺序促使作者假设IL-4/IL-13调节可能影响骨重建，但缺乏序列治疗前DXA测量、详细基线骨折风险评估、绝经和激素特征以及未治疗对照，阻止将骨骼发现归因于度普利尤单抗。临床实践中度普利尤单抗同时抑制慢性炎症、改善表皮屏障、减少瘙痒、恢复睡眠并可能使更多体力活动和更充足营养成为可能，还可减少全身性糖皮质激素需求，这些间接效应可能超过IL-4/IL-13抑制在骨重建隔室内的任何理论后果，因此净骨骼效应必须通过经验确定而非仅从细胞因子生物学推断。成人证据方面，一项中重度AD成人五年开放标签扩展研究显示持续临床有效性和与先前度普利尤单抗研究一致的长期安全性特征，重要的是骨质疏松症和骨折未成为确立的治疗相关安全问题，但缺乏突出安全信号不等于证明骨骼中性或获益。成人度普利尤单抗项目未提供包含基线和随访DXA、椎体骨折评估、小梁骨评分、骨转换生物标志物、跌倒和经裁定脆性骨折的综合纵向评估，试验参与者也可能不同于常规实践中的患者尤其老年已有骨质疏松症、长期全身性糖皮质激素暴露、多重共病或衰弱者。因此成人当前证据令人放心但不完整：没有稳健临床证据表明度普利尤单抗导致骨质疏松症、加速骨丢失或增加脆性骨折风险；同样没有足够证据专门开具度普利尤单抗以改善BMD或预防骨折。儿科证据方面，儿科环境特别重要因为严重AD可发生在快速线性生长和峰值骨量获得期，慢性炎症、睡眠障碍、营养限制、活动减少和全身性糖皮质激素暴露均可能干扰生长和骨骼发育。6个月至5岁儿童的长期研究显示度普利尤单抗治疗持续临床获益和可接受安全性特征，更广泛的儿科证据系统综述同样发现有利疗效和生活质量结局，未将骨质疏松症或骨骼发育受损确定为既定不良效应，但随访时间与评估峰值骨量或成人骨折结局所需时间相比仍短。更直接相关证据来自2026年一项3期随机安慰剂对照试验及其开放标签扩展的事后分析，度普利尤单抗治疗与AD儿童线性生长测量改善和骨相关生物标志物有利变化相关，这些发现支持控制严重2型炎症和减少其全身后果可能促进正常生长和骨形成恢复的可能性。然而若干限定至关重要：该分析为事后分析，骨结局不是原始试验的主要终点，生化标志物不等同于DXA测量的骨量、骨微结构或骨折减少；生长和生物标志物变化可能反映疾病控制改善、营养、睡眠和体力活动改善、糖皮质激素暴露减少、直接细胞因子效应或这些机制的组合，因此该研究提供令人鼓舞的临床信号而非骨保护效应的确定性证据。药物警戒信号和误读风险方面，自发报告数据库对药物广泛使用后检测罕见或意外不良事件信号有价值，美国食品药品监督管理局不良事件报告系统分析识别了与度普利尤单抗相关的既定和潜在不良事件信号，此类分析可产生假设但不能确定发生率、相对风险或因果关系。提交至药物警戒数据库的报告受刺激报告、重复条目、临床信息缺失、选择性记录和缺乏适当未治疗对照影响，常缺乏基线骨质疏松症、既往骨折、累积糖皮质激素暴露、疾病严重程度、年龄、绝经状态、营养状态、跌倒和合并用药信息，严重AD本身及其治疗史也可能与骨骼风险增加相关，造成 substantial 适应症混杂可能。文献[74]报告了第二项个体观察：一名45岁男性有严重AD，出现肌肉骨骼不适，在度普利尤单抗治疗约18个月后发现DXA定义的骨质疏松症（T值?2.8），摘要报告钙和维生素D浓度正常、骨吸收标志物升高，无全身性糖皮质激素使用史、甲状腺疾病或其他公认继发性骨质疏松症原因；尽管该病例值得注意因为若干传统风险因素据报缺失，但单次治疗后DXA测量不能确立骨丢失发生在治疗期间或度普利尤单抗是原因，关于治疗前BMD、家族史、BMI、性腺状态、吸烟、饮酒、体力活动和其他潜在隐匿继发性原因的信息不可用或细节不足。因此度普利尤单抗治疗期间发生的骨质疏松症或骨折报告不应自动解释为IL-4/IL-13阻断引起的不良效应，时间共存不足以区分药物毒性与背景疾病风险、既存骨骼脆弱性、既往全身性糖皮质激素暴露或无关创伤事件，药物警戒信号应被视为产生假设并需通过比较队列研究或前瞻性设计的骨骼安全性研究确认。其他生物制剂和Janus激酶抑制剂方面，AD其他靶向治疗包括针对IL-13的生物制剂和口服Janus激酶（JAK）抑制剂，当前指南强烈推荐若干这些药物用于适当选择的中重度疾病成人，其对骨骼健康的影响仍表征不佳因为骨骼终点很少纳入AD临床试验。选择性IL-13抑制引发与度普利尤单抗类似的机制问题，但目前没有一致临床信号表明骨质疏松症或骨折风险增加；JAK抑制剂影响多种细胞因子通路，理论上可能更广泛地改变免疫–骨相互作用，但其临床安全性评估主要集中于感染、实验室异常、血栓栓塞事件、心血管结局和恶性肿瘤而非纵向骨骼健康。靶向治疗间的差异不应仅从其分子靶点推断，净骨效应可能取决于疾病控制程度、糖皮质激素使用减少、活动和营养改善、年龄、基线骨折风险和治疗持续时间，在提出骨骼安全性或获益层级之前需要具有标准化骨结局的直接比较研究。中重度AD全身治疗的潜在直接和间接骨骼影响总结于表2。总体而言，全身性糖皮质激素仍是具有最明确不良骨骼效应的治疗类别，而传统免疫抑制剂、生物制剂和JAK抑制剂的骨骼后果仍表征不足；靶向治疗可能通过持续疾病控制和避免糖皮质激素间接改善骨骼健康，但当前证据不足以将其归为骨保护或骨毒性。骨骼风险升高患者的治疗选择方面，骨质疏松症或骨折风险增加的存在应鼓励个体化全身治疗而非AD治疗不足，持续未控制疾病可能维持睡眠障碍、活动不足、限制性进食、全身炎症和反复糖皮质激素救援疗程，因此有效节约糖皮质激素的治疗可能是更广泛骨骼风险降低策略的一部分。对于既往脆性骨折、低BMD、长期糖皮质激素暴露、生长受损或多个常规风险因素的患者，基线骨骼评估应由年龄和绝对风险而非单独度普利尤单抗暴露决定；现有骨质疏松症应按既定骨骼健康建议管理，不假定控制AD足以逆转骨骼疾病。现有证据不支持仅因开始度普利尤单抗而额外进行DXA监测，监测应改为由骨质疏松症常规指征、全身性糖皮质激素暴露、生命阶段、既往骨折和第5节所述累积风险谱指导；相反，靶向治疗期间发生的低创伤骨折值得临床评估但不应自动归因于药物。研究优先事项方面，未来全身AD治疗试验应在前瞻性选定的高风险人群中纳入骨骼结局：儿科研究应评估身高速度、青春期阶段、营养状态、身体成分、骨龄适配的DXA测量和相关骨转换标志物；成人研究应包括基线和纵向DXA、椎体骨折评估、可得时小梁骨评分、肌肉功能、跌倒和经裁定低创伤骨折。分析应记录靶向治疗前后累积全身性糖皮质激素暴露，还应考虑疾病严重程度、体力活动、BMI、维生素D状态、饮食限制、吸烟、绝经和合并用药；未治疗活动性疾病、传统全身治疗、生物制剂和JAK抑制剂之间的比较将有助于区分归因于疾病控制的骨骼效应与归因于特定分子干预的效应。目前最可辩护的解释是有效靶向治疗可能减少若干骨脆性间接决定因素并促进避免糖皮质激素；度普利尤单抗未被证明导致骨质疏松症，新兴儿科发现提示生长和骨相关生物标志物潜在改善，但这些观察仍不足以确立直接骨保护效应或替代传统骨折风险评估和骨质疏松症管理。总体而言，当前可用证据未确立度普利尤单抗对AD患者骨折发生率的保护或有害效应；尽管疾病控制改善、全身性糖皮质激素暴露减少和儿科生长相关生物标志物有利变化可能提示潜在间接骨骼获益，但这些观察不能被视为骨折预防证据；相反，度普利尤单抗治疗期间孤立骨质疏松症报告未确立治疗相关骨毒性，需要包含基线和随访DXA测量、标准化骨转换标志物、适当对照组和经裁定脆性骨折的前瞻性纵向研究来确定度普利尤单抗和其他靶向治疗的长期骨骼效应。

风险适配筛查和临床评估部分指出，现有证据不支持仅基于AD诊断进行普遍骨质疏松症筛查，尽管荟萃分析表明骨质疏松症和骨折风险适度增加，但绝对风险异质且很大程度上取决于年龄、性别、疾病严重程度、全身性糖皮质激素暴露、营养状态、身体成分、体力活动、共病和既往骨折，因此筛查应遵循整合AD相关暴露与既定骨质疏松症建议的风险适配模型。风险适配评估原则方面，筛查目的不仅是识别低DXA值而是检测骨骼评估可改变临床管理的个体，AD应被视为潜在风险增强条件而非每位患者DXA的独立指征。实用评估始于三个问题：患者是否已经历脆性骨折；患者是否符合既定年龄或性别基础的骨质疏松症筛查指征；AD相关或治疗相关因素是否足够重要以证明更早调查合理。髋部或椎体脆性骨折史确立高风险临床表型而不论BMD是否在骨质疏松症范围；其他轻微创伤后发生的骨折应促使评估骨质疏松症和继发性原因，尤其在≥50岁成人中；椎体骨折可能保持临床沉默，因此身高丢失、新发后凸或持续胸腰椎疼痛应引起怀疑即使没有记录创伤事件。AD特异性评估应包括发病、持续时间、严重程度、发作频率、体表受累、睡眠障碍、身体限制、饮食限制和全身治疗史，特别关注累积口服或肠外糖皮质激素暴露包括患者可能不认为长期治疗的反复短疗程。初始临床风险评估方面，结构化病史应记录常规骨质疏松症和骨折风险因素：既往低创伤骨折；父母髋部骨折史；绝经和绝经年龄；性腺功能减退或月经紊乱；低BMI、体重丢失或生长受损；吸烟和过量饮酒；移动能力降低或体力活动不足；反复跌倒或平衡受损；低钙或蛋白质摄入；维生素D缺乏或有限阳光暴露；吸收不良或限制性饮食；慢性肾、肝、内分泌、胃肠或炎症疾病；损害骨骼或增加跌倒风险的药物；全身性糖皮质激素剂量、持续时间、模式和累积暴露。AD患者还应询问食物回避、夜间瘙痒、日间疲劳、镇静药物使用、因出汗或尴尬避免运动以及 disrupt 睡眠或规律进餐的工作模式；轮班工作目前不代表DXA独立指征，但当与睡眠障碍、低活动、营养不规律、跌倒和其他既定风险因素结合时可能加强关注。体格检查可识别身高丢失、后凸、低体重、肌肉无力、平衡受损、步态不稳、内分泌疾病体征或生长和青春期延迟，身高应尽可能与既往测量比较，儿童和青少年中纵向生长轨迹比单次测量更有信息价值。谁应接受DXA方面，普通人群建议仍是筛查基础，当前指导支持≥65岁女性和临床风险评估表明骨折风险增加的年轻绝经后女性进行DXA筛查，部分专业指南还推荐≥70岁男性和有显著风险因素的年轻男性检测，2025年美国预防服务工作组结论认为证据不足以确定男性人群筛查的获益与危害平衡，强调普遍筛查证据缺乏与高风险临床环境个体化检测需要之间的区别。AD本身不应自动降低这些阈值，但当AD与一种或多种主要骨骼风险决定因素共存时更早DXA可能适当，特别是：既往脆性骨折；反复或长期全身性糖皮质激素暴露；严重、持续或长期疾病伴额外风险因素；早绝经或性腺功能减退；低BMI或显著体重丢失；长期营养限制或吸收不良；生长受损或青春期延迟；反复跌倒、肌少症或移动能力降低；放射学骨质减少或疑似椎体压缩；独立与继发性骨质疏松症相关的疾病或药物。对于开始或继续泼尼松等效剂量≥2.5 mg/天超过3个月的成人，早期骨折风险和BMD评估应遵循糖皮质激素诱导的骨质疏松症建议；即使连续暴露不超过三个月，反复高剂量疗程后风险也可能具有临床意义，因此剂量史应累积评估而非通过简单当前使用变量。没有证据支持仅因开始度普利尤单抗或其他靶向AD治疗而进行基线或系列DXA，接受这些药物的患者应根据年龄、骨折史、既往糖皮质激素暴露和总体风险谱进行骨骼评估。成人DXA采集和解读方面，腰椎和髋部中心DXA仍是测量面积BMD的标准方法；绝经后女性和≥50岁男性使用T值进行诊断分类，可接受骨骼部位T值≤?2.5与骨质疏松症一致而?1.0至?2.5之间值表示低骨量，但骨折风险沿连续体存在且许多脆性骨折发生在BMD未达骨质疏松症阈值的个体中。绝经前女性和50岁以下男性通常首选Z值，Z值≤?2.0描述为“低于年龄预期范围”而高于?2.0为“年龄预期范围内”，年轻成人不应仅从BMD诊断骨质疏松症而不考虑脆性骨折、继发性原因和临床背景。解读可能受退行性脊柱改变、椎体畸形、血管钙化、既往手术、体位和DXA设备差异影响，老年患者腰椎BMD表观保留在退行性疾病人为抬高测量时不能排除骨质疏松症，此类情况下髋部值、椎体成像和临床骨折史可能提供更可靠信息。老年AD患者尽管BMD与对照相似仍可能发生椎体骨折的观察提示DXA不能捕捉骨强度所有维度，骨微结构、跌倒、肌肉功能和累积暴露可能独立贡献，因此正常或轻度降低BMD不应结束对具有令人信服脆性骨折表型患者的评估。儿科和青少年评估方面，常规DXA筛查对所有AD儿童不合理，大多数儿童骨折发生在正常体力活动或创伤后，其解读与老年人脆性骨折根本不同；当AD与临床显著风险因素共存时应考虑调查，如反复低创伤骨折、椎体压缩骨折、生长受损、青春期延迟、低体重、长期营养限制、慢性全身性糖皮质激素治疗、移动能力降低或另一种影响骨代谢的疾病或治疗。儿童和青少年应使用Z值而非T值，DXA结果必须结合年龄、性别、体型、青春期阶段和生长解读；身材矮小可能人为降低面积BMD因为DXA是二维技术且较小骨骼在投影面积内含有较少矿物质，因此可能需要身高调整测量或骨矿物质表观密度；首选骨骼部位通常包括后前位腰椎和全身去头，取决于临床情况、适当参考数据可得性和当地儿科专业知识。低儿科BMD值单独不足以诊断骨质疏松症，低创伤椎体压缩骨折高度显著，而长骨骨折的数量、解剖位置和创伤机制必须与BMD和潜在临床状况一起评估；当解读不确定、怀疑原发或继发性骨病或考虑药物治疗时转诊儿科骨专科适当。度普利尤单抗可能改善中重度AD儿童生长和骨相关生物标志物的新兴观察令人鼓舞但不消除调查持续生长失败、反复骨折或大量糖皮质激素暴露的需要，皮肤疾病改善不应假定自动使骨骼发育正常化。椎体骨折评估和额外成像方面，DXA或传统侧位脊柱X线进行的椎体骨折评估可识别先前未识别的椎体压缩骨折，当临床特征引起怀疑时应考虑包括：历史身高丢失或进行性身高降低；不明原因背痛；后凸；全身性糖皮质激素暴露；低BMD结合高龄；既往非椎体脆性骨折。椎体骨折存在可能显著改变风险分类和治疗决策即使BMD未在骨质疏松症范围，这与老年AD患者特别相关因为初步证据提示椎体骨折可能不成比例地代表。选定成人中小梁骨评分可能提供腰椎纹理和骨折风险的额外见解，但不应替代BMD或临床评估；定量计算机断层扫描和其他成像方式在专业情况下可能有用但不适合常规AD相关筛查。继发性原因实验室评估方面，实验室检测应由临床背景指导而非对每位AD患者不加区分进行；低BMD、脆性骨折、生长受损或大量糖皮质激素暴露个体中初始评估可包括：全血细胞计数；血清钙、磷、肌酐和碱性磷酸酶；肝功能检查；血清25-羟维生素D；促甲状腺激素；钙或维生素D异常时甲状旁腺激素；临床指示时吸收不良、性腺功能减退、炎症疾病或单克隆丙种球蛋白病的额外检测。儿科患者中钙、磷、碱性磷酸酶、维生素D状态、肾功能、青春期发育和饮食摄入需要年龄适配解读，骨转换标志物在生长期间可能难以解读因为生理性重建随年龄和青春期变化很大。骨转换标志物可在选定成人中提供重建和治疗反应信息但不是骨质疏松症诊断性的；同样血清RANKL、OPG、IL-4、IL-13、IL-31和IL-33目前应被视为研究生物标志物，其测量未标准化用于AD患者常规临床决策。骨折风险工具及其局限性方面，FRAX使用临床风险因素结合或不结合股骨颈BMD估计髋部和主要骨质疏松性骨折10年概率，可在年龄适配成人中支持治疗决策但在AD人群中有若干局限性：AD未作为特定变量纳入，工具未直接考虑疾病严重程度、瘙痒、睡眠障碍、营养限制、反复跌倒或糖皮质激素间歇疗程。FRAX将糖皮质激素暴露作为二分变量纳入，尽管某些情况下可应用剂量调整，它可能低估接受高剂量、反复疗程或长期治疗患者以及频繁跌倒、多次近期骨折或显著衰弱患者的风险，因此计算概率应支持而非替代临床判断。FRAX未在儿童或青少年中验证，不应应用于儿科AD；其在年轻成人中作用也有限，绝对10年骨折概率可能仍然低尽管临床重要继发性骨病存在。随访DXA和纵向监测方面，重复DXA应仅在结果预期影响管理时进行，固定年度检测对每位AD患者不必要；随访间隔应根据基线BMD、年龄、骨折风险、全身性糖皮质激素暴露、治疗开始或改变以及预期骨丢失率个体化。当指示重复检测时，比较最好使用相同DXA设施和设备进行，变化应使用设施特异性最小显著变化解读而非假定任何数值差异具有生物学意义；小变化可能反映测量变异性、体位、分析差异或伪影。较短监测间隔可能适合与快速骨骼变化相关的情况包括高剂量全身性糖皮质激素治疗、大量体重丢失、新诊断吸收不良或开始骨质疏松症治疗；当BMD稳定、风险因素未变且无新骨折时较长间隔合理。 Incident 脆性骨折、显著身高丢失、新全身性糖皮质激素暴露或临床风险重大变化应触发重新评估而不论计划DXA间隔；AD治疗变化单独不强制重复DXA除非它们实质性改变患者总体骨骼风险谱。AD患者拟议临床算法方面，重要的是所提出算法代表作者开发的证据知情临床框架而非验证的AD特异性筛查工具，其基础由解决年龄和性别基础筛查、既往脆性骨折、糖皮质激素诱导的骨质疏松症和年龄适配DXA解读的既定骨质疏松症指南组成；相比之下，将AD严重程度、疾病持续时间、累积炎症负担和相关生活方式因素作为额外风险修饰因素纳入反映对现有观察和机制证据的专家解读，目前没有前瞻性验证的算法或AD特异性DXA阈值可用，因此所提出路径应支持个体化临床判断而非替代既定骨质疏松症筛查建议。实用风险适配路径可分为四个阶段：阶段1识别既定筛查指征，患者应首先根据年龄、性别和指南基础骨质疏松症建议评估，既往髋部或椎体脆性骨折、已知骨质疏松症或另一种主要继发性原因应促使直接评估和管理；阶段2识别AD相关风险增强因素，包括严重或长期疾病、全身性糖皮质激素暴露、低BMI、营养限制、维生素D缺乏、生长受损、活动减少、睡眠障碍、跌倒、肌少症和加重这些因素的职业安排；阶段3选择年龄适配调查，风险增加成人可能需要髋部和腰椎DXA、骨折风险评估、椎体成像和继发性原因实验室评估，儿童需要生长和尺寸调整评估，进行DXA时需专科解读；阶段4根据绝对风险干预，管理可包括最小化全身性糖皮质激素暴露、优化AD控制、纠正营养缺乏、促进负重和抗阻活动、降低跌倒风险、处理睡眠和职业因素以及在符合传统标准时开始骨质疏松症治疗。该模型避免两个相反错误：对每位AD患者不加区分进行DXA检测和因AD被视为 exclusively 皮肤疾病而未能识别高风险个体。风险适配筛查目的不是将AD重新定义为骨质疏松症直接原因，而是识别使临床显著骨骼脆性更可能的炎症、治疗、生活方式、职业和传统因素的组合。

讨论部分总结主要发现：本综述表明AD与骨质疏松症和骨折风险适度增加相关，但关系异质、多因素且不一定因果；最近基于队列的荟萃分析报告AD个体骨质疏松症 odds 约高56%、任何骨折 odds 约高8%，效应估计差异在临床和方法学上重要，骨质疏松症诊断可能受选择性DXA检测和医疗利用影响而骨折是更客观结局但包括由创伤、跌倒和行为暴露而非仅骨骼脆性引起的事件。先前荟萃分析同样识别低BMD、骨质减少、骨质疏松症和骨折风险增加，但个体研究结果不一致，一些大型基于人群队列报告温和更高骨折率尤其严重疾病患者，而包含直接BMD评估的研究未一致显示AD患者BMD更低，这些发现提示骨折易感性可能不能仅由面积BMD降低解释。总体证据支持五项主要结论：第一，AD相关骨骼风险可能集中在易感亚组而非所有患者均匀分布；第二，疾病严重程度和持续时间似乎是相关修饰因素尽管测量仍不一致；第三，全身性糖皮质激素暴露是重要但不完全的解释；第四，骨免疫学通路提供生物学合理性但尚未确立直接细胞因子介导的因果机制；第五，当前证据支持风险适配临床评估而非仅基于AD的普遍DXA筛查。在解读AD与骨脆性关联方面，关联与因果的区别是解读文献的核心，AD患者在若干可能独立影响骨骼和骨折风险的特征上不同于未受影响对照包括全身性糖皮质激素暴露、较低体力活动、睡眠障碍、饮食限制、改变身体成分、维生素D缺乏、心理共病、镇静药物使用和医疗接触增加，因此即使在设计良好的队列研究中残余混杂也可能存在；行政数据集常缺乏AD活动、终生治疗暴露、饮食、体力活动、跌倒、绝经、肌肉功能和创伤机制的标准化测量，严重疾病常通过处方或专科护理定义意味着表观严重程度梯度可能部分反映治疗强度或医疗利用。监测偏倚也可能促成诊断骨质疏松症关联，慢性炎症疾病或全身性糖皮质激素暴露患者可能更可能接受DXA和获得骨质疏松症代码，相反未接受筛查的对照中骨质疏松症可能未被检测；骨折对该形式偏倚较不敏感但基于编码的研究可能不能区分低创伤脆性骨折与运动损伤、职业创伤或意外儿童骨折。荟萃分析报告的大量异质性支持这一解读，2026年分析中骨质疏松症异质性达99.9%、总体骨折达82.1%，在此条件下获得的汇总关联应解释为临床不同人群的平均而非适用于每位AD患者的统一效应。然而异质性不否定关联，不同国家、年龄组、数据库和研究设计的类似发现提示信号不太可能完全由偶然解释，关键问题不是AD是否统计学上与骨骼结局相关而是哪种疾病、治疗和患者特征组合产生临床有意义绝对风险。BMD和骨折风险相关但不可互换方面，BMD和骨折发现之间的不一致是当前证据最具信息性特征之一：年轻AD成人未显示低BMD总体患病率显著更高尽管早发、较长病程和较低BMI在AD人群内与较差测量相关；类似地一项老年成人研究报告匹配后BMD相当但椎体骨折风险更高尽管估计基于少数事件且置信区间宽。若干解释可能：第一，DXA测量面积BMD但不完全捕捉小梁微结构、皮质孔隙率、骨材料特性或重建动态；第二，骨折风险反映骨骼强度和创伤或跌倒概率，睡眠剥夺、镇静药物、平衡受损、肌肉无力和职业危险可能增加骨折而不实质性降低BMD；第三，老年成人腰椎BMD可能被退行性改变人为抬高可能掩盖潜在骨骼脆性。骨折位置也相关，椎体和下肢骨折相对一致信号需要确认因为这些结局可能源于不同机制，椎体骨折更提示骨骼脆性但可能未被诊断而下肢骨折可能更强烈受跌倒、体力活动和创伤暴露影响。未来研究应避免将骨质疏松症代码、低BMD和骨折视为等效结局，结合DXA与椎体成像、小梁骨评分、肌肉评估、跌倒和经裁定创伤机制将提供更完整骨骼表型。疾病活动、糖皮质激素和生活方式方面，全身性糖皮质激素对骨骼有既定不良效应并代表骨骼风险最临床可操作贡献因素，其在AD中持续使用令人担忧因为反复短疗程可产生大量累积暴露，但调整口服糖皮质激素的研究提示它们仅解释观察关联的一部分。这种残余风险不应自动归因于全身炎症：糖皮质激素暴露难以准确量化尤其当处方发生在不同医疗环境或进入数据库之前，处方记录不确认依从性而当前使用变量可能未能捕捉累积既往暴露，适应症混杂也仍重要因为接受糖皮质激素患者通常疾病更严重。疾病严重程度、治疗和生活方式应被视为互补而非互斥解释，严重AD可能增加炎症负担同时恶化睡眠、减少活动、促饮食限制并增加全身救援治疗可能性，这些通路可随时间相互作用和强化。局部糖皮质激素应明确与全身暴露区分，儿科队列数据和对照成人证据未证明适当使用局部治疗具有临床重要不良骨骼效应，对局部糖皮质激素过度担忧可能产生治疗不足、持续炎症、睡眠丢失和最终升级至全身治疗，临床适当策略是有效局部疾病控制并关注效力、治疗表面积、持续时间和患者年龄而非基于与口服糖皮质激素假定等同的回避。生活方式因素进一步使因果解读复杂化：AD青少年报告较低运动能力但这是否转化为峰值骨量受损未知；更严重疾病中维生素D浓度可能较低但补充试验主要评估皮炎严重程度而非骨骼结局；类似睡眠障碍常见且临床重要但其对AD骨折风险的直接贡献未量化。轮班工作和职业压力可能放大睡眠、饮食和体力活动障碍尤其在轮转三班患者中，但目前没有证据证明轮班工作与骨质疏松症之间AD特异性交互作用，这些暴露最好解释为累积风险模型中的背景修饰因素。骨免疫学和治疗悖论方面，RANK–RANKL–OPG系统提供慢性炎症与骨重建之间的生物学合理界面，AD严重程度与血清RANKL/OPG比率的报告相关性尤其在老年女性中与增加破骨细胞生成潜力一致，但循环生物标志物测量不能确定信号源自皮肤、骨骼、免疫细胞或其他组织也不能确定其预测随后骨丢失或骨折。IL-4和IL-13的作用说明线性机制解读的危险：两种细胞因子在实验系统中均可抑制破骨细胞生成并促进抗炎巨噬细胞表型，然而过度IL-4信号在食物过敏性肠病模型中增强破骨细胞形成，这些看似矛盾的发现可能反映浓度、暴露持续时间、组织环境、细胞分化阶段和相关炎症信号的差异。IL-33/IL-31轴同样复杂，IL-33在选定模型中显示抗破骨细胞生成效应而IL-31与低BMD相关并可能连接2型炎症与瘙痒和睡眠障碍，大多数证据是临床前或源自AD以外条件不应解释为AD特异性细胞因子–骨折通路的确认。这种复杂性直接与度普利尤单抗相关，因为IL-4和IL-13可在实验中抑制破骨细胞生成，阻断其共享受体理论上可能去除骨保护信号；相反有效治疗可能减少AD相关炎症和屏障功能障碍、改善瘙痒、睡眠、生活质量和身体功能并促进避免全身性糖皮质激素，净临床骨效应因此不能仅从受体药理学预测。现有成人和儿科安全性数据未将骨质疏松症或骨折确立为度普利尤单抗不良效应，此外2026年儿科事后分析报告治疗期间线性生长改善和骨相关生物标志物有利变化，这些发现反对IL-4/IL-13阻断必然损害骨骼的简单模型。然而儿科分析未证明度普利尤单抗增加BMD或预防骨折，生物标志物和生长变化可能源于总体健康改善而非对骨骼直接效应；类似药物警戒报告不能确立因果因为缺乏适当分母和基线骨质疏松症、疾病严重程度、跌倒和既往糖皮质激素暴露的详细调整。文献[73,74]中两例度普利尤单抗相关骨质疏松症病例进一步说明这一解释问题，两项观察均基于治疗与骨质疏松症诊断之间时间关系产生生物学合理假设但均未包括治疗前DXA轨迹或足够详细基线骨骼风险评估，因此应刺激前瞻性监测研究而非支持将骨质疏松症分类为度普利尤单抗已证明不良效应。最可辩护结论因此是度普利尤单抗未被证明导致骨质疏松症并可能通过疾病控制和糖皮质激素节约间接支持骨骼健康，证据仍不足以将其分类为直接骨保护。生命周期视角方面，骨骼风险临床意义在各生命阶段差异很大：儿童和青少年主要关注不是传统绝经后骨质疏松症而是生长受损和未能达到最佳峰值骨量，严重疾病、限制营养、低体重、活动减少、青春期延迟和糖皮质激素暴露可能具有短期骨折发生率不能充分捕捉的后果；儿科骨折研究报告与AD温和关联但儿童骨折常见且常为创伤性，没有创伤机制、骨尺寸、生长和青春期阶段信息，增加骨折发生率不能假定代表骨质疏松症，DXA解读还需要Z值和生长及体型调整，应用成人T值阈值将不合适。年轻成人中低绝对骨折风险可能掩盖早期生物学效应，疾病持续时间、低BMI、营养缺乏和既往糖皮质激素暴露可能比单独实足年龄更有信息价值；绝经前女性和50岁以下男性需要基于Z值、继发性原因和骨折史而非仅BMD分类的临床解读。老年人中AD相关因素叠加在绝经、年龄相关骨丢失、肌少症、多重共病、多重用药和跌倒之上，温和相对风险在该人群可能对应临床有意义绝对增加，当BMD看起来相对保留但临床怀疑仍高时椎体成像和跌倒评估可能特别重要。筛查和临床实践意义方面，目前没有指南推荐对所有AD患者普遍DXA筛查，现有关联尽管可重复但不够特异且过于异质不足以证明此类方法合理，普遍检测可能增加成本、偶然发现和不适当标签尤其在绝对骨折风险低的年轻个体中。相反完全忽视骨骼健康可能错过严重疾病、全身性糖皮质激素暴露、低BMI、营养限制、生长受损、绝经、肌少症、跌倒或既往骨折患者的临床重要风险，图2提出的算法旨在识别这些较高风险组合。既定骨质疏松症建议应仍是临床评估基础，AD作为潜在风险增强因素在与传统决定因素结合时可能证明更密切评估合理，早期评估最强指征仍是既往脆性骨折或临床有意义全身性糖皮质激素暴露。DXA结果应始终按年龄和生命阶段解读，正常BMD不排除椎体或其他低创伤骨折患者的骨骼脆性，而身材矮小儿童低面积BMD不独立确立骨质疏松症；重复检测应个体化并仅在结果预期影响管理时进行。临床预防应强调有效AD控制、避免不必要全身性糖皮质激素、充足钙和蛋白质摄入、纠正维生素D缺乏、维持健康体重、抗阻和负重活动、睡眠优化和跌倒预防，这些措施即使不能证明直接AD–骨因果通路也有益总体健康。综述优势和局限性方面，本综述优势在于整合评估2020年1月至2026年7月发表的流行病学、机制、治疗和诊断证据，不将骨质疏松症、BMD和骨折视为可互换结局并明确区分直接临床证据与临床前或外推骨免疫学数据，还纳入生命周期视角并提出风险适配临床框架而非普遍筛查。特别关注IL-4/IL-13抑制相关的治疗悖论，整合新兴儿科数据而未将生长或骨生物标志物改善解释为骨折预防证据，药物警戒发现被视为产生假设而非因果证据，激发综述的会议摘要同样用于构建研究问题而未作为同行评审证据纳入。若干局限性也必须承认：本综述为带结构化检索的批判性叙述性综述而非前瞻性注册系统综述，研究选择、数据提取和证据合成未由多名独立评审员进行且未应用统一偏倚风险工具；检索以PubMed/MEDLINE为中心并辅以参考文献筛选和元数据核实，可能遗漏仅在其他数据库索引的合格研究；由于近期荟萃分析可得未重复定量合并，因此本综述不能确定替代分析决策是否会改变汇总估计，发表偏倚和选择性报告仍可能尤其对小生物标志物或机制研究；临床文献在年龄、AD定义、严重程度分类、治疗暴露、对照选择和结局确认方面异质，许多研究依赖行政诊断不能区分脆性骨折与创伤性骨折，关于骨微结构、肌肉功能、跌倒和纵向BMD变化的直接证据稀少；机制解读受限于依赖实验模型、牙周病、过敏性肠病、类风湿关节炎和一般骨质疏松症研究，这些数据确立生物学合理性但不能确认相同通路决定人类AD骨折风险；最后靶向治疗骨骼效应证据仍不足因为骨结局很少在临床试验中预设。综述中引用的会议摘要被有意视为假设：[70]提供初步横断面临床信号；[71,72]说明慢性疾病活动、糖皮质激素暴露和体力活动减少共存；[73,74]提出IL-4/IL-13抑制与骨重建问题。总体而言本综述支持将骨脆性视为选定AD患者潜在相关共病但也证明为什么关联不应简化为单一细胞因子、治疗或筛查规则，最适当临床反应是基于累积绝对风险的个体化评估而未来研究应确定AD特异性变量是否改善超出既定骨质疏松症决定因素的预测。

研究空白和未来方向部分指出，尽管AD与骨骼脆性关联证据增加，但因果性、易感表型、治疗效应和最佳筛查仍存在重大不确定性，当前证据以回顾性队列、行政数据库、横断面BMD研究和异质观察数据荟萃分析为主，下一阶段研究应超越确定关联是否存在并确定哪些患者处于临床有意义风险、通过哪些通路以及该风险是否可改变。从关联到因果推断方面，主要挑战是将AD效应与全身性糖皮质激素、低BMI、营养限制、活动减少、睡眠障碍、共病过敏性疾病、社会经济因素和医疗利用效应区分开，行政数据库只能调整可靠记录变量且疾病严重程度常从处方或医疗接触推断而非直接测量。未来流行病学研究应使用 Incident AD队列与主动对照、验证疾病严重程度测量、时间更新治疗暴露和明确定义骨骼结局，分析应区分低创伤骨折与重大创伤骨折并分别评估椎体、髋部、腕部、肱骨、骨盆和下肢骨折，阴性对照结局、倾向方法、边际结构模型和中介分析可帮助阐明疾病活动与治疗各自贡献。跨研究设计的因果三角测量特别有价值，纵向队列、机制研究、治疗反应分析和遗传信息方法的 concordant 发现将比任何单一设计提供更强证据，目前现有文献支持关联但未证明AD特异性炎症直接导致骨质疏松症。骨骼表型标准化定义方面，骨骼健康不应由单一结局代表，BMD、骨质疏松症诊断、骨微结构、椎体畸形、骨转换标志物、肌肉功能、跌倒和骨折捕捉骨骼脆弱性的不同维度，未来研究应前瞻性定义这些结局并分别报告。标准化骨骼评估可包括：成人腰椎和髋部DXA；儿童年龄适配DXA部位和Z值；椎体骨折评估或脊柱成像；技术适当时小梁骨评分；血清骨形成和吸收标志物；身高、体重、身体成分和肌肉力量；跌倒和平衡评估；经裁定低创伤骨折。重复测量至关重要，BMD横断面差异不能确立AD是否先于骨丢失，而没有基线骨骼评估的骨折结局不能确定事件反映BMD降低、骨质量受损、创伤暴露还是跌倒，因此纵向设计应结合成像和临床结局而非仅依赖诊断代码。定义高风险AD表型方面，温和汇总骨折风险增加可能掩盖患者间大量变异，临床重要风险可能集中在不同表型而非AD人群均匀分布。潜在高风险特征包括：严重持续AD伴广泛体表受累；早发疾病持续通过峰值骨量获得期；反复或长期全身性糖皮质激素暴露；长病程和传统风险升高的老年女性；低BMI、限制饮食或记录维生素D缺乏；生长受损或青春期延迟；体力活动减少、肌少症或反复跌倒；严重瘙痒和慢性睡眠障碍；多种特应性疾病或其他全身炎症共病；轮转班工作结合昼夜节律紊乱和不利生活方式因素。这些候选表型需要外部验证，研究应评估多种中度风险增强因素组合是否比单独AD严重程度或糖皮质激素暴露更准确预测骨骼结局。前瞻性骨免疫学表型分型方面，RANK–RANKL–OPG系统提供皮肤炎症与骨重建之间的合理界面但人类AD数据仍有限，未来研究应结合临床疾病测量与血清或组织生物标志物及纵向骨骼结局。候选组合可包括RANKL、OPG、骨特异性碱性磷酸酶、I型前胶原N端前肽、C端端肽、钙、磷、甲状旁腺激素和25-羟维生素D；炎症谱可包括IL-4、IL-13、IL-31、IL-33、TNF-α、IL-6和反映慢性AD异质性的额外介质。主要方法学要求是时间对齐，生物标志物、AD严重程度、药物暴露、饮食、体力活动和骨转换测量应在相同时间点收集，否则孤立细胞因子测量与BMD之间相关性可能难以生物学解读；实验室方法、样本时间、空腹状态、季节和分析前条件也应标准化。这些生物标志物最初应作为研究工具而非临床筛查测试评估，证明与AD严重程度关联不足，有用生物标志物需要预测超出传统风险因素的纵向骨丢失或骨折并产生临床有意义风险分类改善。儿科生长和峰值骨量获得方面，儿童和青少年是优先人群因为骨骼后果可能在传统骨质疏松症可检测之前出现，研究应区分生长短暂效应与持续未能达到遗传身高潜力或最佳峰值骨量。前瞻性儿科队列应测量身高速度、青春期发育、饮食摄入、体力活动、身体成分、全身性糖皮质激素暴露和年龄调整骨骼参数，DXA解读应考虑身材矮小和成熟延迟，骨折应按解剖部位、创伤机制和复发分类。度普利尤单抗治疗期间报告的生长测量和骨相关生物标志物改善支持未来研究假设，确认需要预设骨骼终点、适当对照、更长随访和评估早期变化是否转化为改善峰值骨量，还需要将细胞因子抑制效应与睡眠、营养和活动改善以及糖皮质激素暴露减少效应分开。全身治疗比较骨骼效应方面，当前治疗证据不能确定生物制剂、JAK抑制剂或传统免疫抑制剂在长期骨骼效应上是否不同，随机试验不太可能以骨折为效力终点但骨聚焦子研究和前瞻性注册可解决该空白。相关比较应包括：活动性未控制疾病与有效全身治疗；传统免疫抑制与靶向治疗；度普利尤单抗与选择性IL-13抑制；生物制剂与JAK抑制剂；有和无既往全身性糖皮质激素暴露患者；持续靶向治疗与停药或治疗转换。结局应包括BMD变化、骨转换标志物、身体成分、肌肉力量、跌倒和骨折，分析必须考虑基线差异因为选择特定疗法的患者可能在年龄、疾病严重程度、共病和既往治疗暴露方面不同。药物警戒分析可识别假设但不应单独用于将治疗分类为骨毒性，任何骨骼信号需要暴露和非暴露对照组、可靠分母数据和基线风险调整确认。睡眠、昼夜节律和职业维度方面，睡眠障碍是AD公认负担但其在骨骼结局中作用 largely 未探索，未来研究应使用验证睡眠问卷、活动记录和客观活动测量来确定持续夜间瘙痒是否预测体力活动减少、肌肉功能受损、跌倒或骨丢失。职业变量也应选择性纳入，轮班安排、累积夜班暴露、轮转速度、工作强度、热暴露、防护服、规律进餐机会和工作场所皮肤护理可及性可能影响AD控制和生活方式相关骨骼风险，这些变量在严重疾病、反复全身性糖皮质激素治疗或慢性睡眠限制工人中尤其相关。目标不是确立轮班工作为AD特异性骨质疏松症原因而是确定职业环境是否放大累积风险谱，此类研究可支持涉及班次适应、睡眠优化、规律营养、体力活动和职业健康监测的实用干预。风险预测模型开发和验证方面，现有骨折风险工具未包括AD严重程度、瘙痒、营养限制或间歇糖皮质激素暴露，但添加疾病特异性变量只有在改善超出既定因素预测时才合理。拟议AD特异性模型可最初评估：年龄和性别；绝经或性腺状态；既往脆性骨折；BMI和身体成分；AD持续时间和验证严重程度；累积全身性糖皮质激素剂量；体力活动和肌肉功能；跌倒；饮食限制和维生素D状态；睡眠障碍；传统FRAX变量。模型开发应使用足够大前瞻性队列、惩罚回归或其他适当方法减少过拟合并通过自举或交叉验证进行内部验证，地理和种族不同人群外部验证至关重要，校准和临床效用应与区分度一起评估。风险模型不应仅为产生统计学显著评分而开发，而应识别管理会改变的患者例如应更早接受DXA、椎体成像、实验室评估或跌倒预防评估者。数字监测和精准预防方面，数字工具可改善波动AD严重程度和生活方式暴露测量，患者报告症状应用、可穿戴活动监测、睡眠追踪和电子药物记录可能提供比孤立门诊就诊更准确纵向暴露数据。整合平台可结合AD活动、瘙痒、睡眠、体力活动、糖皮质激素使用、营养指标、跌倒和BMD结果，此类系统可识别脆弱性增加时期包括伴全身治疗、活动不足和睡眠丢失的严重发作，但预测算法必须前瞻性验证且不应替代临床评估。精准预防应保持临床可解释，潜在干预包括避免糖皮质激素、纠正营养缺乏、维持健康体重、抗阻和负重活动、睡眠优化、跌倒预防和指南基础骨质疏松症治疗，目标是使监测和预防强度与绝对风险匹配而非对无并发症AD患者进行不必要检测。从产生假设摘要到确认证据方面，激发本综述的会议摘要突出临床合理但研究不足的关系，其主要价值在于识别新兴观察、治疗悖论和研究问题，由于会议摘要常提供有限方法学细节且可能不经过与全文发表相同评审过程，不应用于确立患病率估计、因果通路、治疗相关危害或筛查建议。未来全文报告应提供明确定义队列、对照组、AD严重程度、累积治疗暴露、年龄适配骨骼评估、混杂调整和透明统计方法，前瞻性注册和阴性结果发表将减少选择性报告并帮助确定初步信号是否可重复。转化优先事项可总结为：结合标准化AD严重程度与重复骨骼评估的前瞻性生命周期队列；精确量化累积全身性糖皮质激素暴露；验证高风险临床表型而非普遍筛查；度普利尤单抗、选择性IL-13抑制剂和JAK抑制剂的骨聚焦研究；评估生长、青春期和峰值骨量获得的儿科研究；整合睡眠、体力活动、营养、肌肉功能、跌倒和职业安排；验证骨免疫学生物标志物与纵向骨丢失和骨折；开发和外部验证临床可操作风险预测模型。解决这些优先事项将推动领域从广泛流行病学关联转向机制知情和风险适配预防，在获得此类证据之前临床管理应结合有效AD控制与既定骨骼健康原则、避免不必要全身性糖皮质激素以及在额外风险因素患者中靶向骨骼评估。

结论部分重申，当前证据支持AD与骨质疏松症和骨折风险之间温和但临床相关关联，尤其在严重或长期疾病及额外骨骼风险因素患者中；该关系异质且不能归因于单一机制，慢性炎症、全身性糖皮质激素暴露、营养限制、低BMI、维生素D缺乏、体力活动减少、睡眠障碍、肌肉损伤、跌倒和职业或昼夜节律压力可能在整个生命周期中相互作用影响骨强度。涉及RANK–RANKL–OPG系统和2型细胞因子的骨免疫学通路提供生物学合理性但其净骨骼效应是情境依赖的并在人类AD中仍未完全验证。现有证据未证明度普利尤单抗导致骨质疏松症，相反新兴儿科发现提示线性生长和骨相关生物标志物潜在改善尽管这些观察尚未确立直接骨保护效应或骨折预防。单纯AD不足以证明普遍DXA筛查合理，骨骼评估应基于年龄、既往脆性骨折、疾病严重程度和持续时间、累积全身性糖皮质激素暴露、营养和激素状态、体力活动、肌肉功能、跌倒和既定骨质疏松症建议个体化，在生长期、长期或反复全身性糖皮质激素治疗后以及老年或其他脆弱患者中需特别注意。有效AD控制、避免不必要全身性糖皮质激素、纠正营养缺乏、维持健康身体成分、规律负重和抗阻活动、睡眠优化和跌倒预防构成当前最适当预防策略。需要整合标准化AD表型分型、治疗暴露、年龄适配成像、骨转换生物标志物、肌肉评估和经裁定脆性骨折的前瞻性纵向研究来确定因果性和验证AD特异性筛查方法。