远端13q三体综合征患儿吞咽障碍的纵向仪器评估与管理：一例病例报告

《Diagnostics》：Longitudinal Instrumental Assessment and Management of Dysphagia in a Child with Distal Trisomy 13q: A Case Report

　　

背景与临床意义：患有罕见神经遗传疾病的儿童可能表现为复杂的喂养和吞咽障碍，需要反复评估和个体化管理。在严重的小儿吞咽障碍中，仪器评估对于识别误吸、描述吞咽异常特征以及为经口喂养决策提供依据尤为重要。病例介绍：研究人员报告了一名经基因确诊为远端13q三体综合征的6岁女童吞咽障碍的纵向评估与管理情况，该患儿表现为严重喂养困难和长期依赖胃造瘘管。在18个月至6岁期间进行的系列临床评估和改良钡餐吞咽研究（MBSS）记录到持续存在的口咽期吞咽障碍，涉及口腔期和咽期。早期检查显示在测试的各种稠度下均存在误吸，包括沉默性误吸。管理措施包括结构化吞咽治疗、控制性经口尝试、质地改良以及持续肠内营养支持，喂养建议依据临床和仪器再评估结果制定。在5岁10个月时，稀薄液体仍存在误吸，但在评估试验中增稠液体或泥状食物未观察到误吸。在6岁时，在测试条件下未观察到误吸，但深部喉部渗漏和其他咽期吞咽异常持续存在。这些发现支持在胃造瘘喂养仍属必要的情况下谨慎推进经口摄入。结论：本病例突出了纵向仪器吞咽评估在指导复杂神经发育障碍患儿个体化喂养决策中的价值。尽管吞咽发现随时间发生变化，但持续存在的气道保护异常以及评估条件的差异强调了谨慎解读和持续多学科管理的必要性。

**研究背景**　小儿吞咽障碍（pediatric dysphagia）可由多种神经性、结构性和发育性疾病引起，可能对生长发育、呼吸健康和生活质量产生不良影响。在患有罕见染色体疾病的儿童中，吞咽障碍常为多因素所致，涉及肌张力低下、颅面畸形以及吞咽神经运动协调受损。喂养和吞咽困难还可能涉及医学、营养和喂养技能等多方面重叠问题，凸显了多学科评估与管理的重要性。临床喂养评估可提供关于经口喂养技能和可观察吞咽困难体征的重要信息；然而，误吸（aspiration），尤其是沉默性误吸（silent aspiration），仅通过临床评估可能无法可靠识别。因此，仪器吞咽评估在描述气道侵入特征和为疑似口咽期吞咽障碍（oropharyngeal dysphagia）患儿制定喂养建议方面发挥重要作用。然而，对于许多罕见染色体疾病，基于系列仪器评估的吞咽障碍详细纵向描述仍然有限。部分13q三体由13号染色体长臂某片段的拷贝数增加所致，其临床表型因重复区域的范围和位置以及是否合并其他染色体异常而异。临床表现可能包括生长受限、智力障碍、全面发育迟缓、先天性异常和喂养困难。在缺乏疾病特异性证据的情况下，吞咽障碍管理必须借鉴小儿吞咽障碍评估与干预的更广泛原则。本报告基于从婴儿期至儿童期的系列临床和仪器评估，描述了一名6岁远端13q三体综合征女童的纵向吞咽病程。该病例说明了反复评估和多学科管理如何随时间推移为喂养建议和治疗推进提供依据。据研究人员所知，关于远端13q三体综合征儿童吞咽障碍管理的详细纵向描述仍然匮乏。

**病例介绍**　患儿为一名经确诊的远端13q三体综合征6岁女童，其复杂病史始于婴儿早期。她自婴儿早期即表现为全面发育迟缓，3个月龄时出现癫痫障碍，初期以高峰节律紊乱（hypsarrhythmia）为特征，后进展为多种发作类型。严重肌张力低下也是其临床表现的一部分。癫痫管理需要多种抗癫痫药物，包括苯巴比妥、氯巴占和卢非酰胺。临床过程中注意到颅面及其他先天性异常。她还被诊断为双侧近视和听力障碍，需定期使用矫正眼镜和助听器。产前史值得注意的是两条脐动脉和羊水过少。足月出生，出生体重2.8 kg。父母无 consanguinity，双方均健康（母亲年龄32岁，父亲年龄40岁）。其弟弟发育正常。畸形特征包括舌系带过短（ankyloglossia）和左手轴后多指畸形。她因小型动脉导管未闭（PDA）接受心脏科随访，因反复尿路感染接受泌尿科随访。喂养困难自婴儿期即突出，因误吸性肺炎多次住院。临床病程中记录到吞咽功能障碍和沉默性误吸，尤其见于稀薄液体。她还接受了胃食管反流病（GERD）的治疗。基因检查最初包括全外显子组测序和癫痫基因 panel，均无诊断发现。随后全基因组测序鉴定出涉及13q22.2–q34约39 Mb的致病性末端拷贝数增加（拷贝数状态3），符合远端13q三体。该发现经染色体微阵列分析（CMA）确认。CMA被推荐作为发育障碍或先天性异常个体的首选诊断检测。还鉴定出涉及13q21.32–q21.33的约3 Mb嵌合拷贝数增加以及涉及远端12q的三个较小拷贝数增加，被归类为意义不明的变异。常规染色体分析随后显示女性核型47, XX, add (12) (q24.31), +mar，表明12号染色体上存在来源不明的额外染色体物质和一个小型超数标记染色体。现有检查无法确定这些细胞遗传学发现与所检出拷贝数增加之间的精确结构关系。患儿13个月龄时因持续喂养困难首次转诊至吞咽团队。临床吞咽评估包括口腔运动检查（OME）和床旁吞咽评估，显示唇封闭差、舌前突、前后向及侧向溢出、舌运动弱、下颌稳定性降低、舌根运动受限、喉上抬减弱、咽期反应延迟、吞咽传输缓慢、口腔控制差以及增稠液体试验中间歇性咳嗽。这些发现提示口腔期和咽期吞咽均受损。当时她依赖鼻胃管（NGT）喂养。NGT喂养期间反复发绀和喘鸣发作促使进一步检查。使用稀释水溶性造影剂进行的钡餐吞咽检查显示食管、胃和十二指肠通畅，十二指肠空肠曲位置正常，无结构异常或造影剂误吸。然而，观察到严重GERD，反流延伸至食管上段和口腔。鉴于对吞咽效率和安全性的担忧，18个月龄时进行了MBSS。检查显示严重口咽期吞咽障碍，稀薄液体、增稠液体和泥状食物均存在误吸。记录到渗漏-误吸量表（PAS）评分为8，表明误吸且无尝试排出误吸物。稀薄液体使用奶瓶给予。增稠液体用一勺增稠剂混合300 mL牛奶制备，同样使用奶瓶给予，而1 mL泥状食物用注射器给予。其他发现包括显著的会厌谷和梨状窦残留、食团过早溢出、吞咽启动延迟以及咽后壁涂层。基于这些发现，建议胃造瘘管（G-tube）喂养。22个月龄时，进行钡餐检查以进一步评估严重GERD并评估胃底折叠术的必要性。影像显示食管形态正常、十二指肠空肠曲位置适当、肠道充盈充分，支持尽管内科治疗但反流持续存在。3岁7个月时随访MBSS显示持续严重口咽期吞咽障碍，报告在测试的各种稠度下均存在误吸，包括稀薄液体、增稠液体和泥状食物。记录到PAS评分8，表明首次试验中为沉默性误吸。检查还显示食团过早溢出、吞咽启动延迟、显著的会厌谷和梨状窦残留以及咽后壁涂层。这些发现表明持续存在的吞咽障碍和气道保护受损，支持继续依赖肠内喂养。3岁10个月时，患儿接受胃底折叠术以解决内科管理难治的严重GERD。由于吞咽障碍和术前记录到的误吸风险，继续G-tube喂养。胃底折叠术后未立即进行MBSS；下一次记录的MBSS在5岁10个月时进行。G-tube置入和胃底折叠术后，4岁时在专攻吞咽障碍的资深言语-语言病理学家监督下启动了结构化经口喂养和吞咽治疗方案。该方案最初涉及每天四次1 mL增稠液体的控制性经口尝试，使用一勺ThickenUp Clear混合150 mL水制备。一周后，若床旁吞咽再评估令人满意且患者医学状况稳定，经口尝试频率可增至每天六次。经口摄入的进一步调整，包括引入少量泥状食物，依据反复临床再评估和患者整体医学状态进行指导。临床再评估包括颈部听诊，在报告的试验中未发现提示误吸的明显体征。然而，鉴于患者有记录的沉默性误吸史，这些发现被谨慎解读，因为颈部听诊和缺乏明显临床体征均不能排除误吸。方案允许根据临床再评估和医学稳定性修改或暂停经口尝试，并进行持续的儿科和呼吸科随访。随后进行MBSS以再评估吞咽功能和气道保护并为进一步喂养建议提供依据。5岁10个月时，重复MBSS显示持续咽期吞咽障碍。增稠液体用一勺增稠剂混合300 mL稀薄液体制备，用注射器按记录的1、3和5 mL食团量给予。泥状食物用茶匙和汤匙给予。在增稠液体和泥状食物评估期间报告了一次喉部渗漏事件，但未记录与渗漏相关的具体稠度。还观察到涉及会厌谷和梨状窦的咽期残留。在评估试验中，增稠液体或泥状食物未观察到误吸。然而，未增稠稀薄液体仍存在误吸。这些发现支持对经口摄入采取谨慎的、按稠度区分的方法，而非无限制喂养。最近一次MBSS在6岁时进行，显示持续咽期吞咽障碍。增稠液体用一勺增稠剂混合200 mL稀薄液体制备，用注射器按记录的1、3和5 mL食团量给予。泥状食物用茶匙和汤匙给予。未增稠稀薄液体也单独用注射器按1、3和5 mL量给予，每个量一次试验。检查显示前后向及食团过早溢出、涉及软腭、舌、会厌谷和梨状窦的残留、咽后壁涂层、吞咽启动延迟以及喉上抬和舌骨喉前移减少。在测试的各种稠度下记录到深部喉部渗漏（PAS 4）；然而，在评估试验中未观察到误吸。与早期检查报告的发现相比，最近一次评估描述咽期残留减少和吞咽启动更及时。然而，检查条件的差异和不完整的历史方案记录限制了眼间直接比较。重要的是，本次检查中未观察到误吸并不能确定误吸风险已消退，特别是鉴于患者有沉默性误吸史和持续深部喉部渗漏。临床上，患者耐受控制量的泥状食物和增稠液体，而胃造瘘喂养仍是营养支持所必需的。经口摄入继续谨慎推进。随后经G-tube进行的胃肠道造影检查显示轻度胃食管反流延伸至食管中段（斜位投影）。胃充盈和排空正常，胃食管连接处解剖结构适当，十二指肠空肠曲位置正常。与胃底折叠术前显示严重反流的早期胃肠道影像相比，后期检查显示反流范围较小。然而，这一差异反映的是所报告的放射学发现，其本身并不能确立胃底折叠术的因果效应。

**评估方法**　纵向吞咽障碍评估包括作为患者常规临床护理一部分进行的系列临床和仪器评估。床旁吞咽评估包括使用不同食物质地和液体稠度的口腔运动和吞咽评估，颈部和听诊在选定评估中作为辅助手段。仪器吞咽评估使用视频透视下的MBSS进行。对可获得的MBSS发现进行纵向审查，以记录口腔和咽期吞咽功能特征，包括口腔容纳和食团控制、吞咽启动、舌骨喉前移、咽期残留、喉部渗漏和误吸。在有记录的情况下，气道侵入使用八点渗漏-误吸量表（PAS）进行特征描述，该量表描述气道侵入深度和对进入气道物质的反应。由于这些评估在数年内由不同治疗团队进行，检查方案、食团量、给予方法和试验次数在所有时间点未一致记录。

**与其他染色体疾病的比较**　本病例中观察到的吞咽障碍特征，以肌张力低下、口腔和咽期吞咽障碍以及沉默性误吸为特点，与其他染色体疾病中报告的特征有共同之处。虽然完全13三体（Patau综合征）与大量先天性异常和高早期死亡率相关，但临床结局因细胞遗传学状态而异，受影响儿童中已有喂养困难的描述。同样，18三体（Edwards综合征）和21三体（Down综合征）儿童中已有喂养和吞咽功能障碍的报告，尽管现有证据在仪器特征描述的程度上有所不同。本例患者观察到的沉默性误吸和咽期吞咽障碍模式也与22q11.2缺失综合征儿童中报告的发现有共同特征。这些比较提示，尽管遗传病因和临床表现不同，跨染色体疾病可能出现重叠的吞咽障碍模式。

**吞咽障碍表型的潜在contributors**　本例患者观察到的吞咽障碍可能是多因素的，应在其复杂神经发育和医学表型的背景下解读。相关临床特征包括严重肌张力低下、全面发育障碍、伴癫痫的神经系统受累、颅面异常和严重GERD。这些特征与遗传和神经发育障碍儿童中与喂养和吞咽功能障碍相关的疾病范围一致。致病性13q22.2–q34拷贝数增加涵盖众多参与神经发育的基因，包括ZIC2，其在中枢神经系统发育中已确立作用。然而，远端13q三体尚未建立特定的基因型-吞咽障碍关系。此外，本例患者还鉴定出额外的嵌合13q和12q拷贝数增加，染色体异常的精确结构机制仍未解决。因此，基于此单例不能将吞咽表型归因于特定重复基因或染色体片段。相反，遗传发现为复杂神经发育表型提供了重要临床背景，其中吞咽障碍是多系统受累的一个组成部分。

**治疗干预和系列评估分析**　结构化的阶梯式治疗方法是患者纵向管理的重要组成部分。干预始于4岁，涉及增稠液体的控制性经口尝试，随后逐渐引入泥状食物，调整依据临床再评估和系列MBSS发现。个体化方法符合强调仪器吞咽评估在指导吞咽障碍管理和谨慎使用改良液体稠度中作用的建议。增稠液体常用于小儿吞咽障碍管理，尽管关于其对呼吸结局影响的证据仍然有限，强调了个体化评估和监测的重要性。在选定有记录误吸的儿童中已有液体稠度逐渐降低的描述；然而，这些发现不应推广至复杂神经发育状况儿童，也不应被解读为本病例采取了类似的脱机方法。系列MBSS检查记录了患者临床过程中吞咽发现的变化。早期检查显示在测试的各种稠度下均存在误吸。5岁10个月时，未增稠稀薄液体仍存在误吸，而在评估试验中增稠液体或泥状食物未观察到误吸。6岁时，在评估试验中未观察到误吸，包括涉及未增稠稀薄液体的试验，但深部喉部渗漏和其他咽期吞咽异常持续存在。这些发现提示在不同时间点特定评估条件下气道保护发生变化。然而，测试稠度、食团量、检查方案和历史记录完整性的差异限制了眼间直接比较。因此，这些发现不应被解读为证明吞咽生理学量化改善或误吸风险消退。13个月时早期胃肠道造影检查中未观察到误吸不应被解读为安全口咽吞咽的证据。胃肠道造影检查和MBSS具有不同的评估目标，胃肠道影像中无沉默性误吸不能可靠排除专门吞咽评估中识别的误吸。观察到的变化与吞咽干预、神经发育成熟、医学管理和严重GERD手术治疗同时发生。3岁10个月时Nissen胃底折叠术后，后续胃肠道影像记录的反流范围较早期检查小。然而，胃底折叠术与随后5岁10个月吞咽评估之间未进行MBSS，现有发现不能确立胃底折叠术直接改善吞咽功能或气道保护。这些同时存在的因素的相对贡献无法从本单例确定。纵向评估的主要临床贡献在于其为个体化喂养建议和随时间监测吞咽功能提供依据的作用，同时认识到继续谨慎经口摄入和肠内营养支持的必要性。

**临床意义和未来方向**　本病例说明了当发生临床有意义的变化或预期发现会影响管理决策时，重复仪器吞咽评估的潜在价值。在本例患者中，系列MBSS提供了关于气道保护、咽期残留、吞咽启动和在测试稠度下吞咽表现的客观信息，为继续肠内喂养和谨慎推进经口摄入的决策提供了依据。再评估时机应根据临床状态、发育变化和结果改变管理的可能性进行个体化，同时尽量减少不必要的辐射暴露。关于长期预后，完全经口喂养可能并非所有严重吞咽障碍儿童的现实目标。因此，管理应平衡充足营养和气道保护（包括有指征时继续G-tube喂养）与使用根据仪器发现和临床再评估选择的稠度进行积极经口体验的机会。未来多中心研究和罕见染色体疾病纵向吞咽数据的系统收集可能有助于识别预后指标并为个体化管理策略提供依据。

**局限性**　本报告存在若干局限性。首先，作为单例病例报告，观察到的临床轨迹不能推广至其他远端13q三体综合征儿童，其表型可能因染色体异常的范围和性质而有很大差异。其次，本病例的回顾性纵向性质导致吞咽评估时机和可用记录存在变异性。由于评估作为常规临床护理的一部分由不同治疗团队进行，测试稠度、食团量、给予方法、试验次数和标准化定量吞咽测量在所有历史时间点未一致记录或不可比较。定量视频透视吞咽测量在儿科人群中的可用性和应用也已在文献中讨论。检查间隔进一步限制了描述吞咽功能随时间变化的能力，尽管在计划儿科患者重复MBSS检查时尽量减少不必要的辐射暴露仍是重要考虑因素。另一个局限性涉及患者染色体异常的细胞遗传学特征。尽管基因组检测鉴定出符合远端13q三体的致病性末端13q22.2–q34拷贝数增加，常规染色体分析显示47, XX, add (12) (q24.31), +mar，但现有检查无法确定异常的精确结构机制。建议进一步细胞遗传学特征分析和父母染色体研究，但未获得。因此，无法确定重排是新发还是遗传自父母平衡重排，也无法得出关于再发风险的结论。遗传发现因此作为患者吞咽障碍表型的临床背景呈现，而非全面的细胞遗传学特征描述。最后，记录的吞咽发现变化与多种干预和持续发育同时发生；因此，不能将因果效应归因于任何单一治疗、医学或手术干预。尽管存在这些局限性，纵向临床和仪器观察为这一罕见描述的神经遗传疾病中的吞咽障碍管理提供了详细记录。

**讨论总结**　本病例报告提供了远端13q三体综合征儿童吞咽功能和吞咽障碍管理的详细纵向描述，涵盖18个月至6岁期间的仪器评估。系列评估记录了持续但变化的口腔和咽期异常，包括早期评估中的沉默性误吸以及最终检查在评估条件下未观察到误吸（尽管持续存在喉部渗漏）。本病例说明了重复仪器评估与临床发现相结合如何随时间推移为喂养建议的变化提供依据。吞咽障碍表型可能是多因素的，应在复杂神经发育和医学表型背景下解读。结构化的阶梯式治疗方法是纵向管理的重要组成部分。系列MBSS检查记录了吞咽发现的变化，但测试稠度、食团量、检查方案和历史记录完整性的差异限制了眼间直接比较，这些发现不应被解读为证明吞咽生理学量化改善或误吸风险消退。纵向评估的主要临床贡献在于为个体化喂养建议和随时间监测吞咽功能提供依据。完全经口喂养可能并非所有严重吞咽障碍儿童的现实目标，管理应平衡充足营养和气道保护与积极经口体验的机会。本报告存在若干局限性，包括单例报告的性质、回顾性纵向设计导致的记录变异性、细胞遗传学特征的不完整以及无法将因果效应归因于任何单一干预。

**结论翻译**　本病例说明了远端13q三体综合征儿童纵向吞咽障碍管理的复杂性。系列临床和仪器吞咽评估记录了吞咽发现随时间的变化，并支持关于肠内营养、质地改良、治疗干预和谨慎推进经口摄入的个体化决策。尽管在最终MBSS评估条件下未观察到误吸，但持续存在的深部喉部渗漏和沉默性误吸史表明吞咽安全性仍是一个关注点。评估条件的差异和同时进行的临床干预妨碍了关于这些变化程度或原因的确定性结论。本病例突出了多学科管理和临床指征再评估在复杂神经发育障碍儿童中的价值。需要进一步报告来描述远端13q三体综合征的吞咽障碍表型和纵向结局。