从肾小球内皮重塑到肾脏保护：GLP-1受体激动剂的新兴分子机制与生物标志物特征

《Diagnostics》：From Glomerular Endothelial Remodeling to Kidney Protection: Emerging Molecular Mechanisms and Biomarker Signatures of GLP-1 Receptor Agonists

　　

糖尿病肾脏保护治疗近年发展迅速，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）可提供肾脏保护。近期部分临床试验显示，此类药物的肾脏获益远超血糖改善与白蛋白尿减少，但其确切分子机制仍多未知。本叙述性综述批判性总结GLP-1RA肾脏保护的临床与机制证据，聚焦肾脏受体定位、肾小球内皮细胞改变、炎症信号、线粒体功能障碍及细胞外基质（ECM）周转。研究重点介绍FLOW试验结果（显示司美格鲁肽具有临床意义的肾脏获益）及REMODEL试验结果（该试验将肾脏影像学与单核RNA测序（snRNA-seq）及空间转录组学相结合）。尽管REMODEL未在其共同主要影像学终点上显示显著改善，探索性分子分析发现治疗相关的肾小球内皮转录程序改变及预测的内皮-免疫细胞相互作用变化。上述发现提示微血管重塑可能参与肾脏保护，但肾小球内皮细胞直接表达GLP-1受体（GLP-1R）仍待证实。在实验系统中，所识别的通路还涉及氧化应激控制、炎症小体激活、线粒体功能调控、足细胞健康及纤维化相关信号，但其在人类肾脏病中的因果作用尚未被证实。新型蛋白质组学与ECM生物标志物，如肿瘤坏死因子受体、肾损伤分子-1及胶原周转标志物，可能有助于在经典肾功能与白蛋白尿指标之外对生物学治疗反应进行表型分型。最后，基于组织的分子表型分析结合循环与尿液标志物，可能确立稳健的分子特征；将直接受体效应与继发性全身效应区分开来，对于将GLP-1RA介导的肾脏获益转化为基于生物标志物的肾脏病学实践至关重要。

1. 1.
   引言
   慢性肾脏病（CKD）为全球性健康问题，心血管合并症负担高、早期死亡风险高且社会经济负担显著。尽管以肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制及非甾体盐皮质激素受体拮抗剂为基础的治疗不断改善，肾脏衰竭与心血管并发症的残余风险仍持续存在，原因在于肾小球高压、代谢功能障碍、内皮损伤、线粒体功能异常、慢性炎症及组织纤维化等多种交互病理过程共同参与CKD进展。GLP-1RA最初通过葡萄糖依赖性胰岛素分泌刺激、抑制不必要的胰高血糖素分泌、延缓胃排空及调节食欲来管理血糖异常，此后在血糖、体重、血压、心血管结局及肾脏相关终点方面显示出有意义的临床影响。GLP-1R激活可能超越血糖控制，直接作用于导致肾损伤的通路；然而肾脏保护在多大程度上由全身代谢危险因素改善所介导、而非肾脏特异性细胞与分子机制，仍未被完全阐明。早期肾脏获益信号多来自心血管结局试验的次要或探索性肾脏终点，且常由大量白蛋白尿的发生驱动，而非真正的肾功能丧失或肾衰竭。FLOW试验是突破性进展，在3533例2型糖尿病合并明确CKD患者中更精确地检验了肾脏结局：司美格鲁肽使主要肾脏疾病事件或心血管死亡的主要复合终点较安慰剂降低24%，并减缓估算肾小球滤过率（eGFR）年下降速率，提示获益超出尿白蛋白与肌酐比值（UACR）变化。无糖尿病人群的证据进一步挑战了GLP-1RA肾脏获益主要归因于血糖改善的传统观点；一项纳入超重或肥胖合并非糖尿病CKD患者的随机试验显示，司美格鲁肽治疗后白蛋白尿显著降低。已提出多条可能叠加的细胞通路解释其心肾保护作用，涉及肾钠转运体活性改变、肾脏及肾内血流灌注与肾小球功能变化、内皮功能改善、促炎信号抑制、氧化应激降低、线粒体完整性维持及促纤维化事件抑制；实验研究提示核因子κB（NF-κB）、磷脂酰肌醇3-激酶/Akt及腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路参与其中。这些解释仍具挑战性，因为实验性肾病模型与人类肾脏病存在差异，且GLP-1R在人肾中的细胞定位与功能性表达仍不明确。另一重要概念进展是逐渐认识到肾小球内皮可能是GLP-1RA介导肾脏保护的潜在通路：内皮细胞功能障碍可能作为局部炎症激活与全身代谢失调之间的共同节点，二者均可改变肾小球通透性并进而驱动组织重塑。这些进展也暴露了传统肾脏保护评价方法的根本局限：白蛋白尿与eGFR均为临床工具，但均不能提供阐明治疗反应背后细胞通路所需的生物学特异性；将内皮功能障碍、肾小管损伤、炎症及ECM重塑的循环与尿液标志物与转录组学、蛋白质组学及代谢组学分析相结合，可能更完整地描绘治疗相关肾脏保护。本叙述性综述批判性讨论GLP-1RA相关肾脏保护的潜在致病通路，重点关注肾脏受体药理学、肾小球内皮结构适应、微血管与肾小管细胞群之间的交互，以及炎症信号、线粒体失调与纤维化组织反应；通过以实验诱导通路的调节效应作为肾脏特异性直接药物作用的替代指标，区分临床效应与观察性关联及需因果检验的假说，并说明新通路与候选分子标志物的发现如何将生物学机制与肾脏终点相衔接。
2. 2.
   材料与方法
   本综述围绕三个关键轴线：GLP-1RA导致肾脏保护的临床证据；解释其肾脏保护的细胞与分子事件的严谨认识；先进分子表型分析对新见解的价值。相关文献通过以PubMed/MEDLINE为中心的靶向、非系统性方法检索，并辅以相关出版物参考文献列表的查阅，文献截至2026年10月10日。评估治疗获益时对临床试验赋予更高权重；采用人体生理反应、受体定位、组织内分子表达谱评估及实验性扰动研究推断所涉受体的作用，同时考虑全身和/或肾内代偿的重要性。仅解释转录水平、分子表达、代谢物丰度或计算推导的信号网络变化不足以确立激活与因果关系。候选生物标志物依据其特定使用场景（预后、预测、药效动力学）评估，其潜在临床相关性依据与常规标志物及终点的关联判断；优先关注白蛋白尿、eGFR、肾功能持续下降及肾衰竭。强调分析可重复性、生物学可解释性、独立验证及额外临床获益。对于预测性生物标志物，区分基线生物标志物状态对治疗效应差异的证据与疾病进展或治疗相关标志物变化的关联。提出机制中介时，考虑时间关系、潜在混杂及正式因果推断或实验验证的必要性。研究结果不一致时考虑可比性，并结合研究设计、人群、治疗时长、所用GLP-1RA制剂、结局定义及方法学缺陷评估不一致性。临床结局的证据强度偏向有足够把握度的随机对照试验（RCT），机制结局的证据强度偏向采用经确认的受体定位方法（如免疫染色）或验证受体特异性（如受体特异性敲低或激活）的实验研究。在已知临床结果与需进一步验证的新兴机制数据背景下解释不一致之处。还审视新兴分子技术的局限，包括肾脏组织研究中细胞类型代表性与采样变异、转录本丰度与蛋白活性差异、细胞间通讯的计算推断，以及膳食摄入、体成分、肾脏清除与样本处理对循环或尿液生物标志物浓度的影响。特别关注跨生物区室整合分子信息以及在缺乏直接功能测量情况下解释治疗相关变化的挑战。
3. 3.
   肾脏保护的临床证据：试验究竟证明了什么
   白蛋白尿减少曾被视为GLP-1RA相关肾脏保护的主要标志，但新证据表明某些药物还可减缓肾功能持续丧失并减少临床相关肾脏事件。试验人群、背景治疗、肾脏终点定义及统计把握度的差异使研究间直接比较困难，并限制其发现的特异性解释。最早肾脏获益信号来自心血管结局试验：LEADER中利拉鲁肽使预设肾脏复合结局风险较安慰剂降低22%（HR 0.78；95% CI 0.67–0.92），主要由新发持续性大量白蛋白尿发生率降低驱动，对晚期肾脏事件影响有限；SUSTAIN-6中司美格鲁肽主要通过大量白蛋白尿效应降低新发或恶化肾病发生率。RE-WIND中度拉糖肽降低由新发大量白蛋白尿、eGFR持续下降或肾脏替代治疗组成的复合肾脏结局（HR 0.85；95% CI 0.77–0.93），最大贡献来自大量白蛋白尿减少；AWARD-7在中等至晚期CKD患者中采用活性对照，显示在相似血糖目标下度拉糖肽较甘精胰岛素有更好的eGFR保留；AMPLITUDE-O中efpeglenatide使宽泛复合肾脏结局降低约32%，将证据扩展至基于exendin的GLP-1RA。FLOW试验标志着从次要肾脏结局向临床有意义肾脏保护专门评价的决定性转变：该双盲、安慰剂对照试验纳入3533例2型糖尿病合并白蛋白尿性CKD患者，随机接受每周一次司美格鲁肽1.0 mg或安慰剂，在标准治疗基础上，中位随访3.4年，主要复合终点（肾功能持续下降、终末期肾衰竭或肾脏/心血管原因死亡）较安慰剂降低24%（HR 0.76；95% CI 0.66–0.88），绝对风险差4.5%；安慰剂组平均eGFR斜率较司美格鲁肽组多下降1.16 mL/min/1.73 m²。其机制解释相关的特点包括：纳入基线肾脏风险较高患者、在多数参与者已接受RAS抑制保护下仍观察到获益、多个临床相关结局一致获益；但主要终点复合了心血管死亡这一与肾脏病相关性较低的硬终点，无法区分心肾保护本身与减重、内皮功能及全身炎症调节、降压等多效性的相对作用。SELECT纳入17604例超重或肥胖合并明确心血管疾病但无糖尿病的参与者，司美格鲁肽2.4 mg降低预设复合肾脏终点（HR 0.78；95% CI 0.63–0.96），但新发大量白蛋白尿占复合终点很大比例，不应解读为无糖尿病人群肾衰竭风险降低的确切证据。一项纳入101例超重或肥胖合并白蛋白尿性非糖尿病CKD患者的随机双盲试验显示，24周后司美格鲁肽2.4 mg使UACR较安慰剂降低52.1%（95% CI 33.4–65.5%），但试验仅24周，把握度不足以评估长期肾功能影响，且以白蛋白尿为主要终点，无法评估肾衰竭风险。SOUL试验中口服司美格鲁肽降低主要不良心血管事件，预设肾脏分析显示五分复合肾脏终点发生率为8.4%对9.0%（HR 0.91；95% CI 0.80–1.05），无统计学显著性；排除心血管死亡的肾脏特异性复合终点HR 0.86（95% CI 0.66–1.10）；eGFR年下降较安慰剂减缓约0.40 mL/min/1.73 m²；SOUL参与者基线肾功能优于FLOW，且心血管死亡在宽泛复合结局中占比更大。2026年对SELECT、FLOW与SOUL的预设汇总分析在30787例参与者中进一步证实司美格鲁肽在心血管-肾脏-代谢连续谱中的肾脏结局获益：宽泛复合终点（eGFR持续大幅下降、肾衰竭、肾脏相关死亡或心血管死亡）HR 0.84（95% CI 0.77–0.91），主要由排除心血管死亡的较窄复合终点驱动（HR 0.80；95% CI 0.69–0.92）；但该分析汇总了进展性肾病风险、司美格鲁肽剂量、给药途径及背景治疗不同的人群，且同一药物的多项试验合并并不必然意味着GLP-1RA类所有成员效应等同。观察性证据提示GLP-1RA相关肾脏保护存在显著异质性：Xu等研究28547例启用GLP-1RA或二肽基肽酶-4抑制剂的2型糖尿病患者，GLP-1RA启用与复合肾脏结局风险降低相关（HR 0.84；95% CI 0.72–0.97），但估计5年绝对风险差为?0.72个百分点（95% CI ?1.53至0.13）；以肾衰竭风险方程评估的最高四分位患者绝对风险降低更大（2.76%；95% CI 0.08–5.60%）；较低基线eGFR、既往肾功能下降更快、较高白蛋白尿及较高糖化血红蛋白与更大估计治疗获益相关。白蛋白尿标志肾损伤且为重要预后标志物，但治疗诱导的尿白蛋白排泄减少不一定反映肾小球滤过屏障的结构修复，也可能源于肾小球内压力、内皮通透性、足细胞完整性、肾小管白蛋白重吸收或这些因素的组合改变；eGFR斜率提供肾功能演变的关键信息，但不能区分功能性血流动力学适应与肾组织结构性保留；体成分变化可改变肌酐生成，在显著减重时可能混淆基于肌酐的eGFR解释，因此基于胱抑素C的测量或实测GFR在减重治疗研究中可能特别有价值。临床获益与生物学因果性的这一区别，对GLP-1RA肾脏获益是否独立于其他全身获益机制最为相关：随机化足以记录随机治疗分配对肾脏与心血管临床终点的总因果效应，但不能确定介导治疗获益的其他全身通路的性质或数量；减重、全身高血糖、血压、炎症活性与肾功能变化可能并非独立，调整部分甚至全部随机化后变量并不必然确立因果效应。因此，直接肾内效应的确切表征需要来自人体生理学、组织特异性分子分析、受体定位研究及精心设计的机制性干预的额外证据。
4. 4.
   肾脏GLP-1受体生物学与血流动力学调节
   4.1 肾脏GLP-1受体定位与细胞特异性
   GLP-1R属B类G蛋白偶联受体（GPCR）家族，一般偶联Gs促进腺苷酸环化酶刺激，增加细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平并激活蛋白激酶A（PKA）及cAMP直接激活的交换蛋白（EPAC）等下游效应器；但公认信号通路并不必然意味着特定细胞类型中的生理性下游作用。证明受体激活介导细胞作用需要受体表达、配体依赖性信号，以及理想情况下靶向受体阻断或基因缺失时生物学效应消失。人肾GLP-1R表达的精确解剖定位极具争议：早期免疫组化研究显示近端肾小管上皮细胞、肾小球结构及肾小球与肾小球外血管表达，后续方法学问题揭示多种商业GLP-1R抗体存在交叉反应；Pyke等使用经充分验证的单克隆抗体绘制人和非人灵长类组织定位，显示受体定位于肾动脉及入球小动脉的平滑肌细胞，而非整个肾小管上皮或肾小球滤过屏障；后续采用验证抗体与受体敲低模型的实验确认肾血管区室为可重复的GLP-1R表达部位。这些数据不支持常被报道但未一致证实的GLP-1RA对所有肾脏细胞类型的直接、受体依赖性效应；许多体外研究显示GLP-1RA对足细胞、系膜细胞及近端肾小管上皮细胞有益，但未提供体内GLP-1R表达与效应的确凿证据，细胞培养条件可改变细胞表型与受体表达，且药物浓度可能远高于临床剂量，缺乏适当受体阴性对照、受体特异性拮抗剂及受体敲除/敲低实验使当前报道的因果性难以解释。单细胞与单核转录组学为细化肾GLP-1R细胞定位提供机会，但低丰度转录本检测困难，技术丢失、测序深度及细胞回收偏好影响检测，微量受体转录本不必然提示足以支持生理相关信号的受体蛋白；空间转录组学提供解剖背景但缺乏区分深部血管、内皮及肾小球旁细胞群的解析度或敏感性。因此，人肾GLP-1R分布的确切表征需要整合验证性受体结合试验、空间分辨转录检测、蛋白定位及功能信号测量的正交方法。GLP-1R表达证据在肾细胞类型、实验物种及检测方法间差异显著：肾血管平滑肌细胞表达证据相对一致，而肾小球内皮细胞、足细胞、肾小管上皮细胞、系膜细胞及肾脏免疫细胞的证据较不明确；治疗相关细胞反应并非受体表达本身的要求，也不必然表示受体依赖性信号。肾血管平滑肌细胞的选择性富集是理解治疗相关分子特征的关键：肾小动脉控制血流分布、肾小球毛细血管压力及肾脏对全身灌注压的自身调节反应；实验性刺激血管GLP-1R改变入球小动脉反应性与肾脏灌注，提示肾微循环可能是介导GLP-1RA肾脏生理效应的关键解剖部位；血管平滑肌细胞可通过局部灌注、旁分泌因子、邻近ECM形态及机械刺激改变影响内皮细胞活性。这些发现与肾脏保护的内皮重塑模型一致，但不能证明内皮细胞承载司美格鲁肽受体；另一种可能是肾血管平滑肌细胞、其他肾外组织或其他调节区室的司美格鲁肽受体激活，继发性诱导内皮细胞表型改变与免疫细胞募集。物种间肾脏与受体分布差异、CKD相关状况（糖尿病、肥胖、炎症、肾损伤）下GLP-1R表达与活性变化，均限制向人类的转化。

4.2 管球相互作用与肾脏血流动力学

肾血流动力学调节是GLP-1RA影响肾脏病进展的生物学上合理但未完全阐明的机制。肾小球滤过取决于肾血浆流量、肾小球毛细血管液压、胶体渗透压及超滤系数之间的平衡，肌源性反应与管球反馈等自身调节机制共同调节以在灌注压变化时维持滤过压与滤过率。糖尿病肾脏病中近端肾小管钠重吸收改变、远端小管氯化钠输送及入球小动脉张力可影响肾小球高滤过的发生及滤过屏障的机械应力负担。GLP-1与GLP-1RA最可重复的急性生理反应之一是尿钠排泄增加，实验证据提示近端小管钠氢交换体3（NHE3）改变参与其中；但鉴于人近端肾小管上皮细胞功能性GLP-1R表达证据有限，确切信号通路仍不确定，所提机制包括经肾血管信号、神经体液通路、肾灌注变化及与RAS相互作用的间接调节，因此利钠的生理学表现不应解读为GLP-1R直接抑制小管NHE3的确切证据。人体机制研究提供了有信息但有时看似矛盾的结果：Tonneijck等在无肾功能损害的2型糖尿病患者中开展艾塞那肽随机双盲安慰剂对照研究，采用菊粉与对氨基马尿酸清除率分别量化GFR与有效肾血浆流量，艾塞那肽增加尿钠分数排泄与尿pH，与近端小管钠重吸收能力下降一致，而实测GFR、有效肾血浆流量、滤过分数或估计肾小球毛细血管静水压无显著变化，表明GLP-1RA利钠可在整体肾血流动力学无可测变化时发生；无GFR下降不支持GLP-1RA复制SGLT2抑制固有血流动力学反应的推断。在无糖尿病个体及健康超重男性的小样本生理研究中，艾塞那肽增加实测GFR与有效肾血浆流量，伴估计入球小动脉阻力降低与估计肾小球液压升高，一氧化氮合酶药理抑制减弱部分反应，提示一氧化氮依赖性血管机制参与；与2型糖尿病患者中GFR及肾血浆流量无显著变化的结果不同，差异可能源于肾脏生理、代谢状态、对肾上腺素能刺激的血管反应及实验程序的不同。实验研究还提示GLP-1R信号参与肾血管自身调节：Jensen等显示激活肾血管平滑肌细胞GLP-1R改变入球小动脉自身调节反应并增加肾血流量，将受体定位与功能性血管反应相联系；但自身调节改变对长期肾脏保护的后果仍不确定。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是GLP-1相关肾脏反应的另一潜在介质：人体生理研究报告某些实验条件下GLP-1给药期间循环血管紧张素II受抑制，而其他研究对全身肾素与醛固酮浓度影响有限或不一致；小鼠中GLP-1RA给药可诱导肾血管平滑肌细胞肾素基因表达，但血管平滑肌细胞内肾素基因表达变化不应自动等同于全身肾素活性增加或循环RAS激活，可能反映局部血管适应或肾动脉树内细胞分化改变。一个重要未决问题是钠转运与肾灌注的急性变化是否对临床试验中观察到的长期肾功能保留有实质贡献：急性清除研究通常样本小、暴露时间短、参与者肾功能相对保留，而FLOW在明确白蛋白尿性CKD患者中显示数年临床有意义获益，因此艾塞那肽给药的生理效应不应必然假定介导司美格鲁肽的长期肾脏获益。SGLT2抑制剂与GLP-1RA的交互可影响近端小管钠处理，但二者急性肾血流动力学特征似乎不同，联合效应可能通过部分互补机制而非共同叠加效应发挥作用，需足够把握度的随机比较与专门评估联合治疗的机制研究。除增加肾小球滤过外，区域灌注分布改变也可影响组织氧合与损伤；肾脏因肾小管钠转运耗氧高且局部血管结构限制氧合而生理上易受局部氧平衡改变影响，人体研究描述了GLP-1依赖性肾皮质与髓质灌注调节，但不必然意味着组织氧合改善，因为氧供与氧耗可同时改变，肾脏缺氧减轻应由肾脏氧合、肾小管工作负荷及组织微循环的直接测量独立确认。

1. 5.
   肾脏保护的分子机制：从内皮功能障碍到纤维化
   5.1 肾小球内皮重塑与微血管保护
   肾小球微血管被认为介导GLP-1RA的肾脏保护效应。传统上糖尿病肾脏病被视为足细胞损伤、系膜扩张与肾小球基底膜增厚性疾病，但越来越多证据支持内皮功能障碍是进展性肾小球损伤的早期、可能放大性组分。肾小球内皮细胞提供特化的有窗血管界面，通过糖萼、局部炎症反应及与足细胞、系膜细胞和循环免疫细胞的细胞间交互调节滤过屏障；这些细胞功能丧失可增加白蛋白通透性、吸引白细胞、促进内皮-间充质信号并驱动进展性肾小球硬化，提示恢复内皮稳态的治疗可能具有肾脏保护作用，无论其是否使肾小管或足细胞功能正常化。内皮糖萼可能是代谢应激与肾小球高通透性更相关的界面：其为带负电荷、富含碳水化合物的内皮衬层，扩展分子屏障以应对血管通透性、机械转导的动态变化并有助于维持内皮抗炎状态；高血糖、活性氧（ROS）、剪切应力改变及炎症介质均可促进糖萼降解，易化白蛋白转运与白细胞黏附；然而，尽管内皮功能障碍各决定因素均有改善，直接改善肾小球内皮糖萼尚未被证明是GLP-1RA肾脏效应的机制。近期发表的REMODEL试验提供了支持肾小球内皮参与司美格鲁肽相关肾脏保护的最直接人体组织证据：106例2型糖尿病合并CKD患者按1:1随机接受司美格鲁肽1 mg或安慰剂每周一次共52周，结合多参数肾脏磁共振成像（MRI）与肾活检、单核RNA测序（snRNA-seq）及空间转录组学；司美格鲁肽未能达到基于MRI指标的肾脏氧合、整体灌注及组织炎症共同主要影像终点，这一阴性主要结果必须保持在该研究解释的核心；但次要分析显示肾动脉阻力指数降低及表观扩散系数稳定，也提示纤维化组织改变减少，影像变化提示肾血管生理与组织重塑的潜在获益，但并不特异地关联肾小球毛细血管压力或组织学纤维化。分子分析显示肾小球内皮细胞群反应尤为显著：单核RNA测序中仅两个肾小球内皮细胞簇显示可能与治疗相关的显著转录变化，差异表达基因涉及代谢应激、炎症信号、血管功能及ECM调节，包括转化生长因子β（TGF-β）信号、NF-κB、磷脂酰肌醇3-激酶/Akt信号及细胞对机械应激反应相关基因；司美格鲁肽治疗使肾小球内皮细胞群中肿瘤坏死因子受体超家族成员14（TNFRSF14）、fms相关酪氨酸激酶4（FLT4）及丝裂原活化蛋白激酶8相互作用蛋白3（MAPK8IP3）表达降低，与内皮应激相关转录通路减弱一致，但不直接表明蛋白水平下调，也未证明特定基因表达变化的功能相关性。空间转录组信息整合为REMODEL另一优势：空间分析提示司美格鲁肽治疗后肾小球内皮细胞群附近免疫细胞减少，计算性配体-受体分析识别预测的内皮-免疫通讯网络变化，血小板与内皮细胞黏附分子1（PECAM1）与血管内皮钙黏蛋白之间以及整合素与ECM配体之间的信号交互连接这些反应，支持司美格鲁肽改变肾小球微环境以促进内皮连接完整性并减少炎症交互的假说；但计算推断的配体-受体通讯是基于基因表达的预测，而非功能性细胞间信号传导的直接实验证据。经充分表征的受体定位研究显示GLP-1R主要表达于肾血管平滑肌细胞，肾小球内皮细胞广泛功能性受体表达证据稀少，因此REMODEL中的内皮转录谱可能反映血管阻力改变、机械力、全身代谢异常或受体表达细胞旁分泌信号的间接效应；这一解释为相对局限的肾GLP-1R分布如何产生肾小球微血管区室更广泛分子反应提供了生物学上连贯的说明。肾小球内皮细胞与足细胞通过可溶性因子、ECM相互作用及机械转导的通讯通道已较为明确，内皮屏障功能提高可影响足细胞应激与肾小球通透性，即使足细胞无直接GLP-1R激活。内皮转录组变化与白蛋白尿减少及肾脏保护相关的时间进程尚不清楚，因果关系仍待阐明；可能需要随时间进行内皮功能无创评估、空间分子蛋白质组学及经充分表征的肾小球损伤生物标志物，以区分内皮重塑是介导肾脏保护还是仅反映更健康的肾脏（如肾脏炎症减少）。GFR下降、白蛋白尿、GLP-1RA诱导的肾小球内皮重塑、炎症、线粒体功能、足细胞与肾小管保护及ECM重塑之间的潜在联系见Figure 1所示。

5.2 炎症、氧化应激与线粒体功能障碍

ROS生成与解毒失衡描述了一种慢性低度炎症与氧化应激失衡，导致糖尿病肾脏、肥胖及CKD进一步恶化；代谢底物生成增加、线粒体电子传递改变、晚期糖基化终产物（AGEs）增加、炎症受体参与及抗氧化能力降低损害细胞功能，促成影响内皮、足细胞、肾小管上皮、常驻巨噬细胞及间质成纤维细胞的肾小球屏障与肾小管间质损伤。GLP-1RA潜在抗炎效应具有重要科学意义，尤其因为白蛋白尿减少与肾功能维持可能涉及肾小球血流动力学变化之外的生物学通路。NF-κB是连接代谢应激与炎症基因表达的关键转录介质，其激活可引起细胞因子与趋化因子产生增加、黏附分子表达增加及炎症细胞募集；在糖尿病肾脏病实验模型中，GLP-1RA治疗常与NF-κB相关炎症信号减弱相关，但这种减弱可能继发于血糖调节和/或胰岛素抵抗、体脂分布或氧化应激改善，且抑制NF-κB靶基因表达不必然意味着直接抑制NF-κB转录活性；REMODEL提供了人体组织中炎症通路变化的重要证据，主要见于肾小球内皮与免疫细胞群，但未证实连接司美格鲁肽暴露与NF-κB抑制的受体依赖性分子通路。NLRP3炎症小体为代谢紊乱与肾脏炎症之间增添另一潜在刚性联系：炎症小体激活促进caspase-1依赖性白细胞介素（IL）-1与IL-18剪切，可能促成炎症持续与焦亡性细胞死亡的恶性循环；临床前研究提示GLP-1RA可调节代谢紊乱组织内炎症小体相关信号，但炎症小体抑制是否解释人类CKD改善仍待确立，NLRP3基因诱导、炎症小体形成、caspase-1剪切与成熟细胞因子产生代表不连续效应，不能相互替代，因此炎症小体阻断必须通过各通路读数结合受体依赖性技术来证明。氧化应激通常驱动炎症、线粒体损伤与肾功能障碍，将炎症、线粒体损伤与肾功能下降相联系；过量ROS产生与脂质过氧化、蛋白氧化、DNA损伤、内皮功能障碍及促纤维化信号刺激相关，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶与线粒体电子传递系统是代谢受损肾组织中ROS的主要候选来源；多种实验模型报道GLP-1RA相关氧化应激标志物改善，但氧化损伤与全身代谢控制的密切关系使解释复杂化，且丙二醛浓度与总抗氧化活性等常用氧化应激指标缺乏定义肾脏保护机制所需的细胞与通路特异性。近期研究识别铁死亡为连接脂质代谢改变、铁处理与氧化性肾小管损伤的潜在相关机制：铁死亡为铁依赖性磷脂氢过氧化物蓄积与细胞抗氧化防御系统衰竭为特征的程序性细胞死亡；实验模型中司美格鲁肽与β-Klotho表达、铁稳态、脂质过氧化及抗氧化能力改变相关，并伴炎症与纤维化反应减弱，提示铁死亡易感性的代谢调节可能促进组织保护；但β-Klotho并不直接激活肾小管上皮细胞GLP-1R，脂质过氧化与细胞铁含量降低虽与铁死亡抑制一致但应由功能挽救实验与通路特异性干预确认，铁死亡在人类接受GLP-1RA治疗者肾脏病进展中的相对贡献尚未确定，因此目前应视为新兴实验假说而非临床肾脏保护的确立机制。线粒体功能障碍为另一潜在靶点：肾小管上皮细胞（主要为近端小管细胞）在很大程度上依赖线粒体氧化代谢产生三磷酸腺苷（ATP）以支持转运功能，线粒体底物利用、呼吸链活性、氧化还原状态及细胞器稳态改变可能促成肾小管损伤及损伤后不完全恢复；临床前数据显示GLP-1RA治疗在代谢应激下有利调节线粒体生物能量学与凋亡信号，如艾塞那肽与exendin-4在实验性糖尿病肾损伤模型中与线粒体功能改善及能量代谢改变相关；但线粒体功能改善不必然解释为线粒体导向效应，GLP-1RA可直接或间接影响底物供应、全身胰岛素敏感性、脂质代谢及细胞能量状态，线粒体膜电位、ATP含量、氧化应激与呼吸链能力反映线粒体功能的不同方面，机制研究应将线粒体功能与线粒体数量、底物消耗及细胞工作负荷区分开。线粒体功能与质量控制机制的交互也须考虑：自噬与线粒体自噬降解蛋白与细胞器，但异常自噬常增加ROS与细胞因子生成；AMPK、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白及其他细胞保护通路下游效应器参与GLP-1RA作用，自噬效应蛋白上调不意味着自噬流增加，确切机制解释需动态评估自噬体形成与降解，最好结合通路特异性扰动。另一重要考虑是双肠促胰岛素受体激动剂可能通过多通路作用的新兴证据：替尔泊肽治疗小鼠糖尿病肾损伤亦较轻，氧化应激与PI3K/Akt信号受影响；由于替尔泊肽双重激活葡萄糖依赖性促胰岛素多肽与GLP-1R，这些研究不提供GLP-1R信号效应证据；未来选择性GLP-1RA与双激动剂的头对头比较可阐明受体特异性机制，但须匹配药效学与药代动力学。

5.3 足细胞损伤、细胞衰老与纤维化重塑

足细胞损伤与纤维化重塑是不可逆肾单位损害的重要决定因素。足细胞通过特化肌动蛋白骨架、裂孔隔膜蛋白及与肾小球基底膜相互作用维持肾小球滤过屏障的结构与功能完整性；由于成人终末分化足细胞替代能力有限，持续细胞应激导致足突融合、脱落、足细胞数量减少及继发性肾小球硬化，代谢问题、机械应变、线粒体功能障碍、炎症介质及内皮-足细胞通讯改变均可促成这些过程。实验研究报告GLP-1RA减轻足细胞损伤的若干特征，包括凋亡、氧化应激、细胞骨架异常及裂孔隔膜相关蛋白改变；但足细胞功能性GLP-1R表达的不确定性使这些发现的解释复杂化，因此GLP-1RA治疗后足细胞存活改善不应自动解读为直接受体介导效应，间接机制如肾小球压力降低、内皮功能改善、循环炎症介质改变或全身代谢状况改善可提供替代解释。内皮损伤可通过改变ECM组成、旁分泌信号、局部氧供及炎症细胞募集影响足细胞活性；反之，足细胞产生的介质支持肾小球毛细血管完整性与内皮分化，这种交互丧失可能严重加重滤过屏障衰竭。REMODEL识别的内皮转录变化提示司美格鲁肽相关足细胞保护可能部分源于恢复肾小球微血管稳态而非直接足细胞受体激活；该假说机制上具吸引力，但需使用多细胞肾小球系统与细胞特异性受体扰动进行实验验证。细胞衰老也可能促成肾衰竭：衰老细胞表现持续细胞周期停滞与代谢异常，包括线粒体功能障碍与炎症信号；衰老相关分泌表型可驱动局部组织炎症、基质蛋白蓄积与细胞功能障碍，慢性代谢与氧化应激可驱动足细胞与肾小管上皮细胞衰老；GLP-1RA诱导的线粒体功能与炎症信号改善可减弱细胞衰老或其发展，但GLP-1RA直接逆转人肾组织已确立衰老的证据仍有限；这一区别很重要，因为单个衰老标志物减少并不证明衰老表型逆转，p16、p21、衰老相关β-半乳糖苷酶及炎症细胞因子等标志物单独均不具特异性，细胞应激反应变化甚至可使细胞看似衰老而无持续细胞周期停滞；未来方法可能包括联合评估一组标志物与衰老相关表型的功能评估及细胞特异性分子表型分析。纤维化重塑代表许多进展性肾脏疾病的终末阶段，由持续损伤诱导不同纤维化细胞类型（包括间质成纤维细胞）激活及基质产生细胞群诱导所致，结果ECM产生增加、器官结构破坏、肾功能丧失；TGF-β/SMAD及炎症、机械力、牵张、细胞代谢与细胞-ECM交互介质等通路控制纤维化发生。多数实验数据将GLP-1RA与TGF-β、胶原及纤连蛋白表达下调以及成纤维细胞活化标志物下降相联系，但这些标志物变化不必然确立净基质蓄积减少或已确立纤维化逆转。REMODEL提供与该问题相关的初步人体证据：司美格鲁肽治疗与肾脏表观扩散系数稳定及纤维化信号相关转录程序改变相关，与组织重塑减少一致，但弥散加权MRI对细胞密度、灌注及水分子运动等生物学与技术因素敏感，表观扩散系数不能作为纤维化特异性指标；同样，TGF-β相关转录本变化并不特异表明胶原产生与沉积、基质分解或成纤维细胞活性。另一挑战是区分新ECM合成抑制与现有基质降解增强，这些过程可能有不同生物学后果且未必被常规肾功能测量充分捕捉；循环与尿液胶原片段（包括III型胶原周转标志物）可提供ECM动态的补充信息，但解释时需考虑全身胶原代谢、肾脏清除及肾小球与肾小管间质区室的相对贡献。肾小球损伤与肾小管间质纤维化的关联不应忽视：持续白蛋白尿可触发近端肾小管细胞应激及相关炎症信号并外溢导致肾小管间质损伤；通过强化肾小球滤器减少白蛋白滤过的干预可间接对肾小管间质组织产生抗炎与抗纤维化效应；反之，全身代谢改善可独立影响肾小管底物利用与炎症活性；这些可能性提示看似不同的肾小球与肾小管间质反应可能因果相连，而非代表独立的药理效应。这些反应仍不必由所有受累细胞类型上的新发受体激活所启动，相对局限的受体表达可能启动血管或全身适应，继而影响更广泛的肾内信号网络。关键下一步是确立这些反应的时间顺序与因果影响：人体纵向研究、肾脏影像、组织转录组学与空间蛋白质组学及新型ECM周转生物标志物可研究这些受体依赖性内皮细胞表型改变是否伴足细胞稳定与纤维化瘢痕形成进展减少；包括细胞特异性GLP-1R敲除、受体选择性药理学及多细胞肾组织模型的实验方法，是区分原发性GLP-1R依赖性效应与继发性组织适应的必要条件。核心问题已不再是司美格鲁肽能否在选定患者中减缓肾脏病进展，而是哪些生物学过程介导这种保护、这些过程在不同CKD表型间是否存在差异，以及其活性能否用分子生物标志物量化。本文讨论的GLP-1RA肾脏保护各分子机制证据水平不一：临床研究已确立肾脏保护效应，但各分子通路的具体作用仍在研究中；体内动物与体外研究有助阐明这些机制，但需进一步研究界定受体介导效应及其在人类中的适用性。Table 2总结了本综述所述机制来自人体（临床）、动物及体外研究的现有证据。

1. 6.
   将分子机制转化为生物标志物
   6.1 肾小球、肾小管与纤维化反应生物标志物
   现有标志物UACR与eGFR可能仍将是预测临床获益与CKD进展的基本特征，但二者均不能完全满足提供足够生物学信息以判断干预直接改变了哪些细胞通路的需求；这对GLP-1RA的肾脏保护效应尤为重要，因其可能协调全身血管、炎症与纤维化机制。因此，通用临床反应参数与系统分子生物标志物的转化性结合，可能界定GLP-1R激活对肾脏的生物学影响。白蛋白尿是现有临床生物标志物，循环TNFR1/2显示与CKD进展的预后相关性，但二者均缺乏作为GLP-1RA肾脏获益预测性生物标志物的证据；内皮标志物、胶原周转标志物及肾组织转录特征等许多其他分子标志物仍属探索性且缺乏独立验证。预后、预测与药效动力学生物标志物有重要区别：预后标志物指示疾病进展风险而不论治疗；预测标志物指示因所用治疗不同而异的相对获益；药效动力学标志物随治疗暴露变化，但可能与结局无因果关联，不能提供机制证明或治疗获益的明确证据；这些概念并非同义或可互换，接受GLP-1RA治疗者中显著变化的标志物不能假定介导肾脏获益或预测治疗反应，确立这些关系需要适当纵向采样、随机治疗比较、正式交互分析及理想情况下的独立验证。白蛋白尿是GLP-1RA试验中研究最广泛的肾脏生物标志物：利拉鲁肽、度拉糖肽及司美格鲁肽等多种药物一致降低UACR，该降低是心血管结局研究中报告肾脏获益的重要组分；FLOW进一步显示司美格鲁肽减少临床有意义肾脏事件并减缓2型糖尿病合并明确CKD患者的eGFR下降；然而白蛋白尿减少的机制在生物学上多样，尿白蛋白排泄率可源于肾小球内压力、内皮细胞屏障完整性、足细胞活力及近端肾小管白蛋白处理的变化，因此UACR是肾损伤与治疗反应的既定标志物，但不能确定GLP-1RA相关肾脏保护的机制。这一局限与肾小球内皮重塑参与司美格鲁肽相关肾脏保护的新兴假说尤为相关：REMODEL显示治疗相关的肾小球内皮转录程序改变及内皮与免疫细胞群空间关系变化，提示内皮激活、血管炎症及ECM交互标志物可能提供白蛋白尿之外的信息，候选标志物包括血管生成素-2、血管黏附分子及内皮糖萼降解标志物；但这些并非肾脏特异性，血浆水平可反映整体血管疾病、炎症、肥胖及心脏病，应在肾脏特异性分子特征中评估，而非视为肾小球内皮损伤的直接标志物。肾小管损伤标志物可提供补充信息，因为肾小球与肾小管间质反应密切相连：关键候选为肾损伤分子-1（KIM-1），一种在受损近端肾小管上皮细胞高度上调的跨膜蛋白，循环与尿液KIM-1浓度与多种临床情况下的肾损伤及不良肾脏结局相关；其他候选包括中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、肝型脂肪酸结合蛋白（LFABP）及某些炎症介质；解释时需谨慎，部分标志物受急性肾小管损伤、全身炎症或肾脏清除强烈影响，其在监测慢性GLP-1RA治疗效应中的价值仍不明确。近期蛋白质组学研究进一步阐明GLP-1RA使用的细胞反应：AWARD-7事后分析中，McFarlin等在249例2型糖尿病合并中重度CKD患者中研究度拉糖肽（n=124）或甘精胰岛素（n=125）治疗6个月时21种循环蛋白（作为Joslin Kidney Panel一部分测量）的变化，识别出14种治疗组间显著差异的蛋白，其浓度在甘精胰岛素组升高、度拉糖肽组降低；最显著差异见于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族8个成员中的TNFR1与TNFR2，其为炎症与凋亡信号的已知介质；其他治疗相关差异见于分化簇（CD）160、WAP四二硫核心结构域2（WFDC2）、Delta样经典Notch配体1（DLL1）、layilin（LAYN）、syndecan-1（SYND1）及EPH受体A2（EPHA2）；相反，KIM-1在两组均下降且无组间差异；蛋白质组变化在基线eGFR较低或基线白蛋白尿、糖化血红蛋白（HbA1c）或体重指数（BMI）较高者中尤为显著。这些数据提示GLP-1RA治疗可能在肾脏特异性标志物之外调节循环炎症与纤维化蛋白特征；鉴于该分析的探索性、研究人群较小且缺乏组织验证，这些数据不能证明对通路阻断的因果效应，也不能阐明这些通路如何介导长期肾脏获益。TNFR尤其值得关注，因为循环水平与糖尿病肾脏病进展一致相关：TNFR1与TNFR2可能反映炎症活性、损伤及受体脱落受损，也受肾功能与整体健康影响；与肾功能保留相关的循环TNFR水平变化可反映炎症活性、蛋白产生或分解的改变或二者兼有；证明循环水平变化解释肾功能保留需要将标志物变化与后续肾脏结局相联系的时间依赖性分析。周转生物标志物尤其有吸引力，因为其将分子机制与肾脏病结构进展相联系：肾纤维化以ECM合成、降解与重塑的动态失衡为特征，而非仅胶原沉积；不同胶原代谢组分的标志物应相互补充。研究者已在接受度拉糖肽的糖尿病CKD患者中研究血清PRO-C6（与VI型胶原形成相关的标志物）及尿C3M（III型胶原降解产生的片段）：AWARD-7探索性分析纳入330例参与者，度拉糖肽较甘精胰岛素与较低血清PRO-C6浓度及较高尿C3M浓度相关，分别解读为可能反映胶原形成减少与ECM降解改变。血清PRO-C6测量肾脏外胶原周转，尿C3M可反映局部基质降解、肾小管处理及尿液标志物排泄等多种过程；胶原降解片段增加不必然表明总纤维化负担减少，基质合成与降解之间的平衡以及重塑的空间分布决定这些过程的结构后果。近期DC-Ren研究进一步支持尿C3M的潜在药效动力学相关性：229例2型糖尿病患者中，RAS抑制联合GLP-1RA治疗较单用RAS抑制与更有利的纵向尿C3M轨迹相关，较低基线尿C3M水平也与较高疾病进展风险相关；数据提示ECM分解产物可揭示治疗所致组织重塑信息，而白蛋白尿或eGFR未检测到这些信息；尽管治疗比较为观察性且样本量适中，该研究未提供抗纤维化效应的直接组织学确认。

6.2 多组学与分子表型分析

随着高维分子技术可及性提高，研究可超越生物标志物研究，更全局表征GLP-1RA肾脏反应：蛋白质组学、代谢组学、转录组学及空间分辨组织分子谱分析可捕捉组织生物学的多个维度，揭示肾内皮功能、免疫激活、肾小管代谢及ECM重塑的协调改变；这些方法的相关性不仅在于测量大量分子特征，更在于其形成稳健、生物学可解释且临床有意义特征的能力。研究还评估肾组织中的治疗反应，而非仅检查循环标志物；单细胞分辨率主要与描述组织解剖相关，因为小细胞群改变可能在整体组织测量中被遗漏。单核RNA测序测量转录本丰度而非蛋白表达或通路活性，细胞组成差异可影响表观治疗相关变化；空间转录组方法提供解剖信息，但对低丰度转录本敏感性有限，且不能独立确立功能性细胞间通讯；此外，REMODEL的分子分析基于有配对活检样本的相对较小子集，增加采样变异影响并限制统计把握度。度拉糖肽治疗后14种Joslin Kidney Panel蛋白的差异调节提示，循环炎症与纤维化相关蛋白的协调变化可提供常规临床终点之外的药效动力学信息；但这些特征是否预测后续肾脏结局或识别相对治疗获益更大的患者仍不清楚，其临床应用需要纵向验证、与既定肾脏