一种用于急性脊髓监测与血流调控的超声神经接口

《SCIENCE ADVANCES》：Ultrasound neural interface enabling acute spinal cord monitoring and blood flow modulation

　　

急性脊髓损伤（SCI）减压术后数日是术后监测的关键时期。创口闭合后，临床医生无法按需获取局部脊髓形态与血流动力学信息，因此诊疗护理在很大程度上仍依赖全身性替代指标，而非对损伤脊髓的直接术后洞察。研究人员提出了损伤护理多模态超声系统（MUSIC），这是一种在标准减压手术中放置的临时性硬膜外超声神经接口，用于实现术后B模式成像、多普勒衍生血流动力学监测以及未来器件集成的超声激励。在仿真、台架、人体尸体和猪研究中，MUSIC实现了按需可视化脊髓结构、血肿追踪、检测并纵向追踪可归因于沟动脉区域的局部多普勒血流特征，并在健康猪中实现了聚焦超声调控血流速度的概念验证。MUSIC建立了一种临时性术后声学接口，可提供脊髓信息以指导SCI后的监测、未来管理和局部干预策略。

研究背景方面，脊髓损伤（SCI）每年影响约50万人，初始机械损伤后的继发性机制如缺血、炎症、水肿、兴奋性毒性和微血管破坏在数小时至数天内演变，可能导致神经功能恶化。术后管理重点在于早期维持脊髓灌注和血流，但这一时期以血流动力学不稳定、血肿形成和组织脆弱为特征。既往指南推荐急性SCI后7天内将平均动脉压（MAP）提升至85至90 mmHg，而近期指南建议较低MAP下限（75至80 mmHg）持续3至7天，并强调支持证据有限。一项多中心随机试验比较了强化（>85至90 mmHg）与常规（>65至70 mmHg）MAP目标，未发现6个月神经功能恢复改善，且强化组呼吸系统并发症更高、机械通气时间更长、器官功能障碍更差。这些数据表明全身MAP仍为全局替代指标，而非区域脊髓微血管生理的直接测量。临床缺乏床旁测量局部脊髓血流动力学的手段，诊疗依赖全身调控、神经系统检查和间歇性MRI成像，无法持续洞察高风险组织。持续全身血压提升还带来心血管负荷、肺部并发症及终末器官灌注并发症等风险，凸显了以局部生理信息补充全身目标的必要性。常规脊髓减压和脊柱稳定后，目前没有技术能实现实时、局部脊髓血流动力学监测，导致微血管崩溃、静脉充血、水肿进展或血肿扩大等关键术后事件在症状出现前未被发现。术中超声已展示解剖和功能监测能力，但传统探头过于笨重，无法连续使用，缺乏通过闭合手术野的通路，且非为纵向监测设计。仅成像不能完全解决继发性损伤导致的组织损害问题，有效术后护理还需精确局部干预以恢复或稳定区域血流。聚焦超声（FUS）在中枢神经系统血管调控中展现前景，但尚无平台支持术后即刻直接向脊髓递送FUS。可穿戴、植入式和共形超声技术的进展使持续器件生理监测在多器官系统成为技术可行，为将创新扩展至脊髓提供了时机。为此，研究人员开发了MUSIC，一种在标准减压手术中放置的临时性硬膜外神经接口。器件几何和柔韧性受临床常用硬膜外器件启发，此比较仅限于形态和工作流程而非等效安全性声明。MUSIC集成B模式成像、多普勒监测和FUS递送，以在急性术后窗口按需评估脊髓形态和多普勒衍生血流速度（BFV）。通过仿真、台架表征、人体尸体放置和猪研究，研究人员证明MUSIC可监测脊髓形态、识别血肿形成、检测并纵向追踪可归因于沟动脉区域的局部多普勒血流特征，并在健康猪中使用器件递送FUS调控多普勒衍生BFV。因此MUSIC定位为临时性术后声学接口，用于局部监测和概念验证性血流动力学调控，而非已证实的治疗干预。该论文发表在《SCIENCE ADVANCES》。

关键技术方法方面（不超过250字）：研究采用定制多模态超声器件（含三个成像阵列和两个FUS阵列）进行仿真与台架表征（阻抗分析、水听器压力场扫描、体模成像）；在人体尸体上验证硬膜外放置可行性；使用Yorkshire猪（35至40 kg）行T4至T6椎板切除术，开展术中及术后存活研究（最长15天），结合商用超声系统（Canon Aplio i800）进行多普勒对照记录；采用YOLOv8深度学习模型进行血肿自动检测，并利用SAM 2模型进行脊髓分割；通过H&E、Masson三色染色及Iba1/GFAP免疫组化评估组织耐受性。样本队列来源为Johns Hopkins动物实验协议下饲养的猪及合法解剖捐赠的人体尸体。

研究结果方面，MUSIC的超声能力：MUSIC平台是用于减压术后SCI监测的超声器件，结合按需监测与FUS递送能力，三个成像阵列追踪组织变化，两个FUS阵列提供局部超声激励通路，支持B模式、频谱多普勒、彩色多普勒和功率多普勒四种成像模态，可获取组织形态、血肿进展和多普勒衍生微血管BFV数据，并可递送低强度FUS作为未来局部血流动力学调控途径。超声器件的硬件设计与表征：MUSIC硬件紧凑（45 mm长×10 mm宽×3 mm厚），包含诊断和FUS压电超声阵列，附着于柔性印刷电路板基板，FUS阵列中心频率2.5 MHz，成像阵列可以不同中心频率发射以平衡轴向分辨率（10.5 MHz：326±68 μm；16 MHz：289±29 μm）与穿透深度（10.5 MHz：30 mm；16 MHz：20 mm）。器件在紧凑设计约束下实现高时空超声成像分辨率，采用声透镜机械聚焦增强空间分辨率和信噪比（SNR），通过可拆卸分线盒将组件外置以减少植入电路，并添加聚酰亚胺介电屏蔽层减轻电磁干扰。选择有线设计因支持可靠信号传输、减少植入电子器件、保持物理通路和可控 retrieval，且目标为急性术后ICU卧床患者。FUS阵列声学束表征显示最大峰值负压0.40 MPa，机械指数（MI）0.26，最大空间峰值脉冲平均强度（ISPPA）5.41 W/cm2，这些值作为测试条件的暴露背景而非通用空化阈值或临床安全性确证。B模式图像质量评估显示无回声囊肿对比度?16.7 dB、广义对比噪声比（gCNR）0.93、SNR 4.94、视野30 mm深×15 mm宽，横向半高全宽（FWHM）在10.5 MHz为438±35 μm、16 MHz为342±29 μm，与商用换能器相当。彩色多普勒性能在500-μm直径慢流管体模中评估。按需实时成像能力的验证：MUSIC尺寸与脊髓刺激器或Jackson-Pratt引流管相当，可整合入标准椎板切除术流程。沟动脉区域由脊髓前动脉分支供血，支持腹侧脊髓，报道的沟动脉直径因物种、分支顺序、固定状态、解剖和测量方法而异，一般约0.1至0.4 mm，以0.140为引导近似值。MUSIC不直接几何分辨沟动脉管腔，而是检测和追踪包含或重叠沟动脉区域的频谱多普勒采样体积中的局部多普勒血流特征，实现硬膜外位置纵向追踪BFV而无需直接管腔级微血管分辨。导轨系统在尸体脊髓上的成功插入支持人体解剖放置可行性。除彩色多普勒外，MUSIC支持三功模式（B模式、功率多普勒和频谱多普勒组合），在猪体内展示脊髓解剖可视化（区分硬膜、鞘内空间和中央管）及沟动脉区域局部多普勒血流特征检测，频谱多普勒量化BFV并清晰显示心动周期，可识别BFV增加及安乐死时BFV降至0。为处理大量监测数据，评估了基于深度学习的分析辅助工具，YOLOv8检测和追踪血肿在测试队列留出图像中平均精度（mAP@50）达99%，SAM 2无需训练即可分割脊髓，说明MUSIC数据流可纳入外部分析管线。研究人员首次术中检测和量化多普勒衍生脊髓BFV，展示实时评估局部血流动力学的能力；术后在猪自由活动和进食时进行每日BFV评估（比固定ICU患者更具成像挑战），提供关键术后窗口可量化的局部血流动力学数据；无损伤术后参考研究观察到存活期脊髓形状变化，终点CT脊髓造影显示无明显脊髓压迫。MUSIC通过定制导轨系统固定于距硬膜一定距离处，实现可重复BFV记录。MUSIC enabled FUS调控脊髓血流速度的可行性： prolonged ischemia可导致神经元和胶质细胞死亡，加重原发损伤，尤其在SCI急性期。BFV是局部血流动力学的有用多普勒衍生标志物，但不等同于组织灌注、血管舒张、血管直径或体积血流。体积血流取决于血管横截面积（本研究未测量）。因此以下实验解释为健康猪中多普勒衍生BFV的概念验证性调控，而非脊髓灌注改善或SCI后治疗疗效的证据。FUS可进行神经调控和开放血-脑及血-脊髓屏障。研究人员聚焦于超声调控脊髓血流动力学的能力，这是SCI恢复生物学需要仔细局部测量的组成部分。评估MUSIC诱导血流动力学调控的可行性，在健康猪模型中使用商用超声换能器记录BFV响应。由于文献中无脊髓血流动力学调控的既定参数，在体内猪模型中进行参数扫描，变化输入电压、脉冲重复频率（PRF）、占空比和声处理持续时间。通过同时FUS和成像时频谱图中重叠谐波模式的存在评估局部多普勒信号与MUSIC递送FUS的位置重叠。为避免FUS诱导的谐波模式被商用超声频谱图捕获，使用声处理前后短FUS-off窗口评估FUS相关BFV变化。会话归一化分析使用20秒FUS前和FUS后采样窗口，扩展30秒FUS-off窗口用于对照、生命体征和阻力指数（RI）汇总。基于每次试验的最小和最大值归一化BFV以比较三头猪的效果。FUS前后速度分布显示30次重复会话集体中FUS后BFV会话级增加。作为对照比较，三头猪的FUS试验与相似持续时间的阴性对照期（未应用FUS）比较，FUS试验期间会话级ΔBFV大于对照期（P<0.001），支持测试条件下的可重复性。心率和MAP在分析的FUS会话中保持稳定，表明观察到的BFV变化在测试条件下不伴随大的全身血流动力学波动。这些结果支持局部FUS相关BFV调控的可行性，未来研究需确定机制、剂量-反应关系、组织灌注效应和损伤脊髓疗效。MUSIC植入生物相容性和FUS安全性：为评估MUSIC植入和FUS暴露的初步组织学耐受性，在安乐死后收集脊髓样本（植入后最长2周），使用H&E和Masson三色染色（MST）评估形态，Iba1和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）免疫染色。第0天，暴露于MUSIC植入和FUS的未损伤组织与na?ve对照相比在检查切片中无 obvious gross组织病理异常，而SCI组织显示H&E出血、Iba1+小胶质细胞和/或巨噬细胞聚集增加、GFAP+胶质信号减少。这些观察支持测试FUS暴露的初步耐受性，但不确立 definitive组织安全性。植入后1周，MUSIC-only样本保留大致脊髓结构，SCI样本显示明显组织破坏（H&E轴突球样体、MST阳性瘢痕形成增加、Iba1+免疫细胞存在增加、病变区域GFAP信号减少）；无论是否添加MUSIC植入或FUS暴露，观察到相似SCI相关组织学破坏，表明在该有限队列中SCI是观察到的组织变化的主导驱动因素。2周时，MUSIC-only切片再次保留大致脊髓结构，SCI切片显示持续组织破坏（MST阳性瘢痕沉积增加、Iba1+小胶质细胞和/或巨噬细胞存在增加、组织学空隙、病变区域GFAP信号减少）。基于ImageJ的H&E切片核计数和Iba1/GFAP染色百分比面积量化作为探索性描述分析呈现，SCI组随时间显示更高核密度，与观察到的Iba1+小胶质细胞和/或巨噬细胞存在增加一致。总体这些数据显示测试队列中无 gross组织学安全信号，支持MUSIC植入和FUS暴露在急性术后窗口的初步耐受性，但独立生物学样本量为每组N=2头猪，非显著比较不解释为无效应证据，需要更大规模有统计效力的研究评估细微组织效应、延迟炎症反应、血管生成和 definitive安全性。

讨论部分总结：研究人员呈现了MUSIC，一种用于术后脊髓监测和未来局部超声干预的临时性硬膜外声学接口。在猪模型中，MUSIC在创口闭合后提供按需B模式脊髓形态成像、血肿追踪、功率多普勒成像和频谱多普勒衍生BFV监测。MUSIC不直接几何分辨沟动脉管腔或血管壁：成像阵列测量的横向FWHM分辨率（约342至438 μm）大于预期沟动脉直径（一般约0.1至0.4 mm），因此有时引用的约140-μm值应视为该可变范围内的近似点而非固定通用口径。MUSIC检测和纵向追踪频谱多普勒采样体积中可归因于沟动脉区域的局部多普勒血流特征，该信号归因由预期腹侧中线区域定位、与心动周期同步的可重复动脉搏动性、一致的频谱多普勒形态和安乐死时信号消失支持。直接管腔级微血管分辨和体积灌注量化将需要未来更高频率阵列、造影增强成像、超声定位显微镜或组织学共配准。FUS实验确立概念验证性血流动力学调控可行性而非治疗疗效。在健康猪中，MUSIC递送FUS与分析窗口内心率和MAP稳定时多普勒衍生BFV的会话级变化相关。这些观察不确立组织灌注改善、血管舒张、损伤脊髓获益、病变 containment、组织保存或神经功能结局改善。体积血流取决于血管直径和横截面积（未测量），RI仅保留作为描述性血流动力学背景。未来研究应将MUSIC与造影增强超声、超快灌注成像、组织氧合测量、血管直径成像和组织学共配准结合，以确立BFV变化是否对应组织水平灌注或SCI后生物学有意义保护。向特定脊髓区域递送FUS通常需要MRI引导或外部光学追踪系统，脊柱复杂几何形状可衰减和复杂化波传播，使成本效益超声引导方法具有挑战性。通过在椎板切除术后放置MUSIC，这些障碍被减少。本研究展示了一种感知知情序贯工作流程，可测量基线多普勒衍生血流动力学条件、选择FUS参数、递送FUS并重新评估响应，但未实现自主控制器。因此MUSIC应视为未来闭环 capable平台而非当前形式的完全自主闭环系统。研究人员进一步展示了初步MUSIC-based FUS/BFV示例，同一平台用于多普勒监测和FUS递送，在初步感知知情实验中观察到可归因于沟动脉区域的局部多普勒信号增加和减少。这些示例支持在单一硬膜外接口中整合监测和激励的可行性，但仍为探索性，需要前瞻性剂量-反应验证、伪影处理和自主控制开发 before临床转化。观察到的BFV调控机制仍是活跃研究领域，潜在贡献包括轻度热效应、声辐射力、内皮或剪切介导血管反应、神经调控或自主通路以及超声与脊髓微血管其他机械相互作用。本研究旨在确立BFV调控可行性而非分离主导机制。除血流动力学调控外，MUSIC声学输出与新兴干预策略（如神经调控、微泡运输和血-脊髓屏障开放）的临床前既定暴露范围重叠，这些应用仍为未来研究方向。组织学和免疫组化数据为测试的MUSIC植入和FUS暴露条件提供初步耐受性证据，代表性MUSIC-only组织在检查时间点保留大致脊髓结构，SCI相关破坏在损伤组观察到的组织学变化中占主导。然而由于每条件仅N=2头猪，这些数据为描述性，无统计效力排除细微组织效应、延迟炎症、血管生成或长期安全风险，需要更大规模存活研究（含血管密度标志物、局部测温、纵向成像和有统计效力组织学终点）before definitive组织安全结论或人体转化。未来临床转化存在若干实际工作流程考虑：当前系绳设计作为第一代临时平台为急性ICU监测开发，设计概念纳入电缆隧道化、低轮廓路由、柔性应变释放、无菌敷料管理和可控 retrieval；硬膜外器件类比限于工作流程和形态，相关置于硬膜上或邻近的器件在某些情况下可伴随脊髓或神经根压迫、直接创伤、硬膜外血肿、感染、纤维化和迁移，因此MUSIC需要器件特异性验证放置可重复性、迁移风险、感染管理、患者处理程序、敷料方案、更长ICU部署和标准化 retrieval。尽管MUSIC在猪研究中植入最长14至15天，其预期临床使用场景主要为损伤后第一术后周，此时继发性损伤风险最大。当前45 mm×10 mm MUSIC配置为标准化第一代实现，非人体SCI一刀切解决方案；创伤性SCI病变尺寸随损伤水平、形态和患者解剖显著变化（例如1420例创伤性颈髓SCI队列报告中位髓内病变长度30.8 mm，多中心MRI数据显示病变范围水平依赖且预后相关），未来迭代可能需要阵列间距、覆盖面积、模块化、固定和部署策略变化以适应多水平、非连续或解剖受限损伤。总之这些研究支持MUSIC作为可行性阶段神经接口，可在减压术中放置、创口闭合后保持可及、提供按需结构和多普勒衍生血流动力学信息并在概念验证实验中递送器件集成FUS。当前证据支持平台可行性、初步耐受性和健康动物中局部BFV调控，尚未确立治疗疗效、自主闭环控制、微血管管腔分辨、组织灌注改善或临床结局获益。未来工作将聚焦损伤模型疗效研究、动物级统计验证、生物标志物和灌注共配准、扩展工作流程测试和针对人体解剖和临床使用优化的器件迭代。研究结论翻译：MUSIC建立了一种临时性术后声学接口，可提供脊髓信息以指导SCI后的监测、未来管理和局部干预策略。