《Brain Sciences》：Effects of Low-Frequency rTMS Preconditioning on Pharyngeal Electrical Stimulation-Induced Corticobulbar Excitability: A Randomised Crossover Study
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目的：确定以1 Hz重复经颅磁刺激（rTMS）进行预处理是否会改变后续咽部电刺激（PES）对皮质延髓兴奋性的效应。方法：14名健康成人以受试者内随机交叉设计完成三种条件：C1，活性1 Hz rTMS后接真实PES；C2，假1 Hz rTMS后接真实PES；C3
目的：确定以1 Hz重复经颅磁刺激（rTMS）进行预处理是否会改变后续咽部电刺激（PES）对皮质延髓兴奋性的效应。方法：14名健康成人以受试者内随机交叉设计完成三种条件：C1，活性1 Hz rTMS后接真实PES；C2，假1 Hz rTMS后接真实PES；C3，活性1 Hz rTMS后接假PES。在基线和PES后0、15、30、45、60 min记录双侧咽部运动诱发电位（PMEPs）和鱼际运动诱发电位（TMEPs）。结果：C3使优势侧PMEP波幅相对其自身基线降低（总体?12.7%，95% CI ?22.7至?2.7，p = 0.017）。在活性rTMS后加入PES使波幅相对C3升高（C1与C3比较+39.5%，p = 0.008）。C2与C3的比较（比较两种不同的活性方案而非分离PES效应）亦存在差异（+15.7%，p = 0.004）。仅C1高于其自身基线（+26.8%，95% CI +3.1至+50.5，p = 0.029），而C2未升高（+3.0%，p = 0.525），但C1与C2的直接对比总体未达显著（+23.8%，95% CI ?5.4至+52.9，p = 0.101），仅在45 min时达到名义显著（+32.4%，未校正p = 0.023；Bonferroni校正p = 0.068）。C1后8/14名受试者、C2后4/14名、C3后0/14名出现跨越三个或以上连续时间点的持续兴奋（Cochran Q = 8.73，p = 0.011），但C1与C2的直接比较未达显著（精确McNemar p = 0.344）。非优势侧PMEP潜伏期显示条件效应（p = 0.034）；非优势侧波幅及鱼际对照反应未见条件效应。结论：在抑制性rTMS后施加PES，与假PES相比伴随更高的皮质延髓兴奋性。预处理相对于单纯PES是否具有额外获益仍属探索性，需更大规模试验验证。
研究背景与问题 口咽期吞咽障碍（oropharyngeal dysphagia）表现为食物或液体向食管转运困难，可继发于多种神经系统疾病，并导致肺炎、脱水、营养不良及死亡风险升高。传统干预包括食物质地调整、体位调整和行为康复，但针对神经源性吞咽障碍（ND）神经机制的有效治疗策略仍显不足。以脑可塑性为靶点的神经调控技术，如重复经颅磁刺激（rTMS）、经颅直流电刺激（tDCS）和咽部电刺激（PES），已成为有前景的方向。其中PES作为外周刺激，可通过增强双侧感觉运动网络兴奋性促进吞咽功能恢复。中枢与外周刺激联合是活跃的研究领域，但现有证据方法学异质，最佳方案（刺激顺序、间隔与参数协调）尚未确立，配对关联刺激（PAS）等既有联合方式需PES与单脉冲TMS精确同步，临床实施受限。元可塑性（metaplasticity）指大脑依据既往神经活动调整突触可塑性阈值的能力，为应对上述挑战提供理论框架。既往研究显示，1 Hz rTMS预处理后间隔30 min可在咽部皮质区诱导元可塑性并增强后续5 Hz rTMS效应。基于此，研究人员假设1 Hz rTMS预处理能增强后续PES对人皮质延髓束兴奋性的兴奋效应，并开展本研究。
研究内容与结论 研究人员采用受试者内随机交叉设计，纳入14名健康成人，比较三种条件：C1（活性1 Hz rTMS+真实PES）、C2（假1 Hz rTMS+真实PES）、C3（活性1 Hz rTMS+假PES），主要结局为优势侧PMEP波幅相对各自基线变化，主要对比为C1与C2。结果显示：C3使优势侧PMEP波幅相对自身基线降低，15和30 min达显著；活性rTMS后加入PES较C3提高波幅并缩短潜伏期；C1较自身基线升高而C2未升高，但C1与C2总体直接对比未达显著，仅在45 min呈名义显著且未通过多重校正；持续兴奋在C1后8/14、C2后4/14、C3后0/14名受试者中出现，C1与C2直接比较仍不显著；非优势侧波幅无显著调制，仅潜伏期显示条件效应；鱼际对照反应无变化。结论认为，抑制性rTMS后施加PES与假PES相比伴随更高的皮质延髓兴奋性；预处理是否优于单纯PES尚未解决，属探索性与假设生成性质。其意义在于支持PES作为在抑制性刺激后提升咽部皮质延髓兴奋性的手段，并为跨模态中枢-外周联合调控提供生理学依据，但未证明吞咽功能改善，也未确立经验证的个人化康复策略。
关键技术方法 研究为随机交叉设计，14名健康志愿者于2025年3月至8月从大学与医院社区招募，经TMS安全筛查后入组，三次会话随机排序、间隔至少7天。以Magstim Rapid2经70 mm 8字形线圈在优势咽部运动皮质给予1 Hz rTMS（10 min，600脉冲，强度为咽部静息运动阈值120%，上限100%最大输出），假刺激为线圈90度倾斜。PES经鼻或经口置入腔内咽部刺激导管，5 Hz、0.2 ms脉冲、10 min，强度为感觉阈值加感觉与最大耐受强度差值的75%，假PES在刺激开始时关闭恒流发生器。以单脉冲TMS在110%咽部静息运动阈值下每时间点10次刺激记录双侧PMEP，并以对侧拇短展肌记录TMEP作为对照；离线由盲法评定者测量波幅与潜伏期，按各会话自身基线归一化后进行重复测量方差分析、配对比较、Cochran Q与精确McNemar检验。
研究结果
3.1 受试者人口学与基线MEP测量：14名受试者中女性9名、男性5名，平均年龄26.64 ± 5.99岁，均为右利手；8名为左半球咽部优势、6名为右半球优势；各条件基线MEP波幅与潜伏期无显著差异（均p > 0.07），尽管C1优势侧PMEP波幅数值最低、C3最高。
3.2 条件内随时间变化：C1优势侧PMEP潜伏期与非优势侧PMEP波幅存在显著时间效应，但经Holm校正后均不显著，报告为名义与探索性；各条件其他指标无显著时间效应。
3.3 条件间比较：优势侧PMEP潜伏期存在条件主效应与时间主效应，无交互作用；C1后潜伏期缩短、C3后延长，C1与C3总体及多个时间点存在差异，C1与C2各时间点均无差异。优势侧PMEP波幅存在条件主效应，无时间与交互效应；C1较基线升高、C2无变化、C3受抑制；C1与C3总体差异显著，C2与C3亦差异显著，C1与C2总体不显著，仅45 min名义显著且未通过Bonferroni校正；以绝对波幅并将各会话基线作为协变量的敏感性分析仍保留条件主效应，而不参照基线的原始刺激后波幅分析未显示条件效应。非优势侧PMEP仅潜伏期存在条件主效应，C1后缩短，C1–C3与C2–C3总体比较未通过Bonferroni校正；非优势侧波幅无任何显著效应。
3.4 各条件反应分布：优势侧被分类为兴奋的比例在15、30、45 min存在条件差异，15 min时C1多于C3，30 min时两个PES条件均多于C3，45 min时C1多于C2但未通过Holm校正；持续兴奋在C1、C2、C3分别为8/14、4/14、0/14，C1多于C3而C1与C2不显著；抑制性反应呈互补模式，15 min时C3多于C1；非优势侧各反应类别均无显著差异。
3.5 TMEP变化：三种条件的TMEP潜伏期与波幅均无显著条件内时间变化、条件主效应、时间主效应或交互作用，Bonferroni校正后各对比均不显著；该阴性结果与咽部效应的解剖特异性一致，但不能证明等效性。
3.6 耐受性与不良事件：所有受试者耐受良好；筛选期1名志愿者因不能耐受导管置入未入组；3名受试者在含活性rTMS的条件中报告刺激部位短暂点击感或抽动，数分钟内缓解，无头痛、耳鸣、眩晕或癫痫等其他不良事件。
讨论与结论 讨论指出三项发现：1 Hz rTMS后接假PES（C3）使优势侧PMEP波幅相对自身基线降低，15与30 min显著；PES在活性rTMS后（C1）较假PES（C3）波幅更高、潜伏期更短；C1未较单纯PES（C2）产生更大峰值反应，总体差异不显著，45 min的差异未通过多重校正。研究人员将缺乏一致的条件间优势归因于预处理靶向的局灶咽部代表区与PES经外周输入激活的分布式感觉运动网络之间的空间不匹配、PES自身较强的调制能力可能造成天花板效应，以及非侵入性脑刺激（NIBS）反应性的个体差异。波幅效应局限于优势半球，非优势半球仅潜伏期显示条件效应，与单侧干预主要产生同侧效应的既往观察一致；但现有数据未证明双侧皮质延髓波幅调制。跨模态预处理方面，C1后60%的受试者-时间点被分类为兴奋，C2为39%、C3为19%，C1在14名受试者中11名产生最大平均变化，但这些比例仅为描述性且C1与C2直接比较不显著，提示可能存在而非已证实的优势；由于未获取中间兴奋性评估或直接突触测量，稳态元可塑性仅为解释框架而非已证明机制。关于PES效应，因rTMS与PES之间无测量，未观察到个体化的抑制状态及其逆转，且缺少双假条件，无法估计PES相对于完全无刺激的效应；潜伏期与波幅变化在所有观察中相关（r = ?0.33，p < 0.001，n = 210），协变波幅后C1与C3的潜伏期对比减弱，故潜伏期缩短本身不能确立传导效率改善。局限性包括：仅检验单一30 min预处理间隔；研究对主要对比把握不足，C1与C2差异对应dz = 0.47，约需37名受试者达80%功效；缺少假rTMS/假PES条件；优势侧PMEP波幅会话间变异系数约40%；未评估周期与顺序效应；未评估盲法成功性；rTMS与PES之间无中间测量；从健康人到临床人群的转化需谨慎。结论译文：在健康成人中，对优势咽部运动皮质施加1 Hz rTMS后接假PES可降低优势侧皮质延髓兴奋性，在15与30 min评估时显著，45与60 min时置信区间包含零。当PES在活性rTMS后施加时，优势侧PMEP波幅更高、潜伏期更短，均优于假PES后。预处理是否较单纯PES具有优势尚未解决：直接比较未达统计学显著，预处理后反应更持久及持续个体反应比例更高的提示应视为探索性与假设生成性。这些发现支持PES作为在抑制性刺激后提升咽部皮质延髓兴奋性的手段，但未证明吞咽功能改善，也未确立经验证的个人化康复策略；尚需在临床人群中开展具备行为学吞咽结局的、把握度充分的试验。
