Met-SC：整合代谢组学数据库与分析平台实现标准化数据存储、AI-ready谱图资源与结直肠癌知识图谱挖掘

《Nucleic Acids Research》：Metabolomics Subcenter (Met-SC): an integrated metabolomics database and analysis platform

　　

代谢组学数据的快速增长增加了对整合存储、分析和再利用的需求。研究人员提出了Metabolomics Subcenter（Met-SC）V1.0（https://metabolomics.dicp.ac.cn/），这是一个用于标准化数据存储（data deposition）、谱图资源管理（spectral-resource management）、在线分析和以疾病为中心的知识挖掘（knowledge mining）的整合数据库和平台。该数据存储框架（deposition framework）捕获了跨色谱（chromatographic）、毛细管电泳-质谱联用（capillary electrophoresis–mass spectrometry）和核磁共振（nuclear magnetic resonance）工作流的项目、样本、预处理和仪器元数据（metadata）。Met-SC包含7 756 867张参考谱图（reference spectra），关联1 989 680种独特化合物（unique compounds），以及73 014 049张未知特征谱图（unknown-feature spectra），来源于多种生物基质（biological matrices）和实验条件。其基于网络的分析模块（web-based analysis module）提供27项功能，用于数据预处理（data preprocessing）、质量控制可视化（quality-control visualization）和统计分析（statistical analysis）。以代谢为中心的结直肠癌知识图谱（Metabolism-centered knowledge graph for colorectal cancer，MetKG-CRC）包含108 679个生物分子实体（biomolecular entities）和600 093条文献支持的证据三元组（literature-supported evidence triples）。通过将数据存储、谱图资源、分析和证据支持的知识探索（evidence-supported knowledge exploration）链接在单一平台中，Met-SC促进了可重复的代谢组学数据管理（reproducible metabolomics data management）和下游发现（downstream discovery）。

**研究背景与问题**

代谢组学（metabolomics）提供动态生化表型（biochemical phenotypes）的分子层面视图，已成为阐明疾病相关代谢改变、发现诊断和预后生物标志物（biomarkers）、表征宿主-微生物组代谢互作（host-microbiome metabolic interactions）以及评估饮食和环境暴露效应的重要方法。质谱（mass spectrometry，MS）和核磁共振（nuclear magnetic resonance，NMR）波谱技术的快速发展导致原始谱图（raw spectra）空前积累，增加了数据处理和下游生物信息学挖掘（bioinformatic mining）的复杂性。异质数据格式（heterogeneous data formats）、不完整的实验元数据（experimental metadata）、不一致的化合物标识符（compound identifiers）以及谱图信号与其生物学背景之间联系不足，持续阻碍数据的解释、整合和再利用。因此，迫切需要一种超越静态数据归档的整合代谢组学基础设施（integrated metabolomics infrastructure），将标准化数据存储与策展（data deposition and curation）与简化分析、证据支持的生物学解释（evidence-supported biological interpretation）以及AI-ready谱图资源的开发相连接。

目前已开发了众多网络可访问平台用于代谢组学数据集、生物资源和分析工具，包括HMDB、MassBank、Metabolomics Workbench、MetaboLights、GNPS和MetaboAnalyst。这些资源显著推进了代谢组学数据的存储、共享和分析。然而，数据和功能仍分散在不同资源中，互操作性（interoperability）有限。研究人员经常需要在多个系统之间传输数据或结果，使可重复分析和跨研究整合复杂化。这些差距凸显了加强数据存储、分析和生物学解释之间联系的必要性。

**研究内容与结论**

在此，研究人员提出了Met-SC V1.0，即中国国家基因组科学数据中心（National Genomics Data Center，NGDC）的代谢组学分中心。Met-SC整合了四个核心模块：标准化代谢组学数据存储与策展框架、AI-ready谱图资源、基于网络的分析模块以及知识图谱组件（目前以结直肠癌（colorectal cancer，CRC）为示范）。该架构将异质数据集和谱图与在线分析和证据支持的知识探索相链接，降低了代谢组学数据管理和再利用的技术障碍。

**关键技术方法**

Met-SC采用分层存储策略（tiered storage strategy），元数据存储于MariaDB关系数据库，原始数据维护于MinIO对象存储系统，所有数据访问通过API Gateway统一管理。谱图资源整合了来自MSnLib、MassBank、GNPS和已发表研究的参考谱图，以及从Met-SC平台积累的109 960个原始数据文件中系统提取的未知特征谱图。知识图谱构建检索了46 159条PubMed记录（去重后42 967条），通过命名实体识别和关系抽取流程构建MetKG-CRC，并采用大语言模型（large language model，LLM）评估证据路径。分析模块通过标准化数据接口和预配置分析模板将算法有机链接为整合分析流程。

**研究结果**

*标准化代谢组学数据存储与策展框架*：Met-SC提供覆盖代谢组学数据生命周期（从提交、存储到共享和下载）的功能框架，嵌入凭证管理机制（credential-management mechanism）确保安全数据访问。提交模块通过预定义模板管理标准化数据提交和摄取，包括样本来源、预处理方案和实验方法。存储与管理模块采用分层存储策略，元数据存于MariaDB以支持高效结构化查询，原始数据存于MinIO对象存储系统以确保高性能读写和可扩展性。共享与下载模块基于凭证机制实现安全、灵活、细粒度的数据共享。凭证管理器模块集中管理凭证请求、授权、发放和认证的全生命周期。平台还整合了来自NGDC和Metabolomics Workbench等公共数据库的外部数据。

*AI-ready谱图资源*：参考谱图资源结合了策展的化合物记录与多种仪器平台和碰撞能量下获取的谱图，涵盖分子量50–1500 Da的小分子，来自人类、动物、植物和微生物样本。经清洗、验证和协调后，文库包含7 756 867张谱图关联1 989 680种独特化合物。未知特征谱图来源于109 960个原始数据文件，涵盖血清、组织、细胞和植物提取物等多种生物基质，通过自动化峰提取和MS/MS事件识别算法系统提取所有可检测MS/MS谱图，产生73 014 049张未知特征谱图。参考谱图为监督模型开发提供结构注释数据，未知特征谱图拓宽化学和实验空间覆盖，可支持半监督和无监督分析。

*基于网络的分析模块*：提供27项分析和可视化功能，覆盖数据预处理与清洗、质量控制可视化、统计检验和差异分析。预处理阶段包括归一化和缩放（默认均值归一化结合log2变换）、缺失值插补（默认最小值插补）和离群值检测。质控阶段提供无监督PCA和有监督PLS-DA、OPLS-DA，通过k折交叉验证和置换检验控制过拟合，以R²X、R²Y和Q²评估模型性能。统计检验阶段提供Student's t检验、Welch's t检验、Mann–Whitney U检验、方差分析、Kruskal–Wallis检验和事后比较，适用时采用Benjamini–Hochberg错误发现率（false discovery rate，FDR）校正。所有算法通过标准化数据接口和预配置分析模板有机链接为紧密整合的分析流程。

*结直肠癌代谢知识图谱（MetKG-CRC）*：以CRC为首个疾病示范，围绕CRC代谢、微生物组-宿主代谢互作和胆汁酸代谢三个互联领域构建。共识别108 679个实体（疾病为最大实体类，占37.8%），提取600 093条证据三元组，其中493 963条（82.3%）包含上下文生物学信息，去重后代表374 065条独特关系。REGULATES、TREATS和CAUSES_OR_CONTRIBUTES_TO合计占独特关系的83.0%。实体浏览器模块允许用户访问功能注释和生物学关联并通过源文献直接链接验证支持证据。证据引导推理模块支持检索按启发式文献支持评分排序的有向多步路径，使用大语言模型评估关联文献的充分性和一致性。对30条CRC相关路径的探索性审查显示，17条路径的中位证据可信度评分至少为2，三位专家对29条路径的解释评分至少为2。通过反向搜索功能，研究人员识别了石胆酸（lithocholic acid）→FXR→IL-6→CRC候选路径，LLM将其分类为MIXED。通过搜索Met-SC项目目录中"colorectal cancer"和"lithocholic acid"分别返回132条和5条项目记录，展示了Met-SC在识别相关数据集方面的效用。

**讨论与结论**

当前众多公共网络平台已建立用于代谢组学数据或资源管理，但这些资源在生态系统层面仍分散于不同平台，导致碎片化和互操作性差。Met-SC做出以下系统贡献：（i）结构化、符合FAIR原则的元数据框架链接多种分析工作流和生物学背景；（ii）大规模谱图资源包含超过770万张参考谱图和7300万张未知特征谱图；（iii）27项整合分析和可视化功能减少平台间手动数据传输需求；（iv）以CRC为重点的知识图谱包含108 679个实体和600 093条文献支持的证据三元组。这些组件共同支持单一平台内的数据存储、谱图资源管理、在线分析和证据支持的知识探索。

研究结论翻译：总之，Met-SC在单一平台内链接了原始数据提交、标准化策展、谱图资源管理、在线分析和知识图谱探索。这种整合架构减少了跨平台数据传输，为代谢组学数据再利用和计算发现提供了可扩展的基础。