《Canadian Journal of Neurological Sciences》：Treating Depression in Multiple Sclerosis with Transcranial Magnetic Stimulation: A Pilot Study
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背景：抑郁在多发性硬化（MS）患者中的发生率是普通人群的两至三倍。目的：评估间歇性θ爆发刺激（iTBS）治疗多发性硬化合并重性抑郁障碍（MDD）患者抑郁症状的疗效与耐受性。方法：21例MS合并MDD患者参与一项开放标签的4周iTBS试验，刺激靶点为左侧背外侧前
背景：抑郁在多发性硬化（MS）患者中的发生率是普通人群的两至三倍。目的：评估间歇性θ爆发刺激（iTBS）治疗多发性硬化合并重性抑郁障碍（MDD）患者抑郁症状的疗效与耐受性。方法：21例MS合并MDD患者参与一项开放标签的4周iTBS试验，刺激靶点为左侧背外侧前额叶皮层（L-DLPFC）。治疗前后分别施测汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）、加州言语学习测验第二版总学习分（CVLT-II-TL）、简易视觉空间记忆测验修订版总学习分（BVMT-R-TL）和符号数字模式测验（SDMT）。主要结局为HAMD-17应答率，定义为较基线下降>50%。结果：抑郁评分自基线至治疗后下降，平均降低10.24分（d = 1.55，95% CI 0.83至2.25，P < .001）。10例（58.8%）患者治疗应答，7例（41.2%）无应答（n = 17）。应答组治疗后抑郁评分低于无应答组（d = ?3.01，95% CI ?4.43至?1.55，P < .001）。治疗后，应答组较无应答组表现出更高的视觉空间记忆（d = 1.11，95% CI 0.06至2.14，P = .039）和信息处理评分（d = 1.74，95% CI 0.58至2.87，P = .003）。共2例脱落，2例失访。未发生严重不良事件。结论：iTBS可改善MS合并MDD患者的抑郁症状，并可能与认知改善相关。临床试验注册号：NCT04621708。
研究背景与问题
抑郁在多发性硬化（MS）患者中的患病率为普通人群的两至三倍，而抗抑郁药物与认知行为治疗所能带来的获益较为有限。近年研究提示MS可被视为一种网络障碍，神经影像分析显示MS病灶部位与预先确定的抑郁环路之间的功能连接与MS患者抑郁症状的严重程度相关，且该关联对抑郁的特异性高于其他MS相关神经精神症状。该MS抑郁环路与卒中及穿透性颅脑创伤病灶所识别的抑郁环路在拓扑上相似，并与重性抑郁障碍（MDD）重复经颅磁刺激（rTMS）及深部脑刺激治疗效应相关的左侧背外侧前额叶皮层（L-DLPFC）/膝下扣带回皮层环路高度一致。上述证据汇聚提示MS相关抑郁可能对与原发性MDD相同的L-DLPFC rTMS靶点产生应答，但该领域目前缺乏严谨研究。间歇性θ爆发刺激（iTBS）是rTMS的一种获批形式，方案简短（每日约3分钟），其疗效与较长时程（每日约37.5分钟）的L-DLPFC高频rTMS方案相当；L-DLPFC iTBS的抗抑郁效应在MDD中已充分确立，但尚未在MS合并MDD患者中开展安全性与疗效评价。因此研究人员开展本研究，旨在考察L-DLPFC iTBS改善MS合并MDD患者抑郁症状的安全性与耐受性，并探索性假设抑郁症状改善与认知功能改善相关。
研究设计与结论
研究人员开展了一项单中心、开放标签试验，21例MS合并MDD患者接受L-DLPFC iTBS治疗，每周5天、持续4周，共20次治疗。研究结论为：4周L-DLPFC iTBS可改善MS合并MDD患者的抑郁症状，并伴随认知某些方面的改善；治疗总体耐受良好；为排除潜在安慰剂效应，该先导数据为开展更大规模随机对照试验指明了方向，后者可能具有重要临床意义。
主要技术方法
研究采用单中心开放标签设计，纳入21例经神经科医师与精神科医师分别核实MS与MDD诊断的患者（样本来源为单一中心门诊队列，具体纳入排除标准见原文表1）。采用iTBS方案对L-DLPFC进行rTMS干预：先以单脉冲测定静息运动阈值（RMT），即将线圈前移5.5 cm定位L-DLPFC，以50 Hz三脉冲爆发、2秒串长、8秒串间期、共20串600脉冲施治，能量自100% RMT起于第2天滴定至110%、其后至120% RMT。疗效评估采用HAMD-17，认知评估采用BICAMS系列测验（CVLT-II-TL、BVMT-R-TL、SDMT），副作用采用多伦多副作用量表（TSES）于第2周和第4周评定。统计分析采用独立样本t检验与卡方检验进行组间比较、配对t检验进行纵向比较、Mann–Whitney U检验比较EDSS，并提供Cohen's d及95%置信区间，使用SPSS v.29完成分析。
研究结果
人口学与疾病相关资料：平均年龄45.53（SD = 10.82）岁；76.5%为女性；94.1%为复发缓解型MS（RRMS）；94.1%同时服用抗抑郁药物；平均病程12.88（SD = 7.64）年；平均受教育年限15.65（SD = 2.21）年；EDSS中位数2.0（范围0–6.5）；治疗与评估间隔平均2.94天（SD = 10.29）。共10例（58.8%）为治疗应答者，7例（41.2%）为无应答者（n = 17）。
治疗应答者与无应答者的人口学及疾病相关比较：两组在年龄、性别、教育、病程与病型、EDSS及疾病修饰药物使用方面均无统计学显著基线差异；但效应量估计显示无应答者平均年龄大8.33岁（d = ?0.81）、MS病程长7.97年（d = ?1.19）。
治疗应答者与无应答者的基线心理测量比较：两组在HAMD-17、CVLT-II-TL、BVMT-R-TL和SDMT评分上均无统计学显著基线差异。
治疗应答者与无应答者的治疗后心理测量比较：抑郁评分自基线至治疗后显著下降，平均降低10.24分（d = 1.55，95% CI 0.83至2.25，P < .001）；应答者治疗后HAMD-17评分显著更低（d = ?3.01，P < .001）；7例（41.2%）治疗后缓解。应答者HAMD-17自治疗前（M = 21.30，SD = 4.90）至治疗后（M = 6.50，SD = 2.64）下降14.80分（t[9] = 11.88，P < .001，d = 3.76），无应答者自基线（M = 23.29，SD = 4.39）至治疗后（M = 19.57，SD = 6.05）下降3.71分（t[6] = 3.36，P = .015，d = 1.27）。应答者治疗后BVMT-R-TL（d = 1.11，P = .039）与SDMT评分（d = 1.74，P = .003）显著高于无应答者。应答者CVLT-II-TL自治疗前（M = 49.00，SD = 10.60）至治疗后（M = 53.30，SD = 9.81）提高4.30分（t[9] = ?1.62，P = .139，d = ?0.51）；BVMT-R-TL自基线（M = 24.60，SD = 4.48）至治疗后（M = 25.90，SD = 5.30）提高1.30分（t[9] = ?0.95，P = .366，d = ?0.30）；SDMT自治疗前（M = 51.70，SD = 12.19）至治疗后（M = 55.00，SD = 13.29）显著提高3.30分（t[9] = ?3.01，P = .015，d = ?0.95）。无应答者CVLT-II-TL自基线（M = 47.14，SD = 5.84）至治疗后（M = 45.14，SD = 17.99）下降2.00分（t[6] = 0.40，P = .701，d = 0.15）；BVMT-R-TL自治疗前（M = 23.00，SD = 3.92）至治疗后（M = 19.29，SD = 6.78）下降3.71分（t[6] = 1.56，P = .169，d = 0.59）；SDMT自基线（M = 40.29，SD = 11.13）至治疗后（M = 31.71，SD = 13.49）下降8.57分（t[6] = 1.65，P = .149，d = 0.63）。2例退出研究，1例因不适并撤回知情同意，另1例因同时使用苯二氮?类药物无法确定RMT，两例均在研究外接受了另一种rTMS方案；2例失访；未发生严重不良事件。
讨论与结论
讨论部分指出，当前研究日益将MS中的精神症状视为潜在神经网络紊乱所致，证据提示MS病灶与源自局灶性脑损伤及其他神经精神障碍患者的先验抑郁环路之间的功能连接对抑郁症状具有特异性，该假定MS抑郁环路包含L-DLPFC，即rTMS治疗MDD最常用的脑靶点。研究结果显示，经4周L-DLPFC iTBS后略过半（58.8%）的参与者获得抗抑郁应答；尽管可能存在安慰剂效应，该发现与iTBS在多种神经精神障碍中治疗抑郁症状的跨诊断效应一致。iTBS治疗抑郁症状的耐受性为本研究增添了iTBS在MS患者中的安全性资料，既往MS研究曾报道以iTBS刺激运动皮层治疗痉挛，亦仅有有限副作用；综合而言，这些结果提示iTBS rTMS是治疗MS患者抑郁症状有前景且安全的策略。成功以rTMS治疗抑郁症状的另一潜在获益可能是认知改善：MS患者认知功能障碍的患病率自RRMS的45%至进展型疾病的70%–80%，认知康复被视为治疗选择，可产生中等获益，最显著见于记忆与处理速度损害；本先导数据显示类似指标随抑郁症状缓解而改善，尤其应答者与无应答者在视觉记忆与处理速度上存在统计学显著差异。关于处理速度的序列数据值得注意的是，显著改善发生于基线SDMT较高（虽未达统计学意义）的组，即抑郁症状对rTMS应答的组；其原因尚不清楚，无法从先导数据推断，可能为合并MS且认知储备较高者发生抑郁后对rTMS治疗更为敏感，未来研究需证实或否定这一值得关注的可能性。研究指出，虽已证实rTMS的认知安全性，但其对认知的有益效应尚未完全阐明，仍为活跃研究领域：一项系统综述与meta分析考察L-DLPFC rTMS在174项研究、涵盖7905例精神与神经疾病患者的诊断异质性样本中的效应，发现活性rTMS组较假刺激组在整体认知、陈述性记忆与工作记忆方面效应量较小，但对注意与语言无效应；另一项关于θ爆发刺激治疗成人难治性抑郁神经认知效应的系统综述显示执行功能、注意、工作记忆与言语学习等特定域认知改善；相反，限于比较活性与假刺激rTMS对MDD患者认知域效应的其他系统综述与meta分析未发现任何认知域显著改善。rTMS对认知系统效应的不确定发现可能源于研究对象与刺激方案的异质性，因此rTMS所观察到的改善究竟代表刺激对认知的直接效应，抑或为L-DLPFC rTMS改善情绪后的间接效应，仍不确定。本研究局限性包括样本量有限，且主要由RRMS及低EDSS评分者组成。
结论部分译文：总之，4周L-DLPFC iTBS可改善MS合并MDD患者的抑郁症状，并随之改善认知的某些方面；治疗总体耐受良好。为处理潜在安慰剂应答，这些先导数据为开展更具实质性的随机对照试验指明了方向，该试验可能具有相当大的临床意义。
