《Public Health Nutrition》：The prevention of neural tube defects through food fortification: what is holding back fully effective fortification
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有确凿证据表明，增加叶酸（维生素B9）摄入可预防神经管缺陷（NTD）。大量研究未产生叶酸有害的可信证据。因此，叶酸的可耐受最高摄入量（UL）缺乏科学依据。尽管如此，美国医学研究所于1998年提出了1 mg/d的叶酸UL，该标准显著限制了以面粉和大米等食品叶酸强
有确凿证据表明，增加叶酸（维生素B9）摄入可预防神经管缺陷（NTD）。大量研究未产生叶酸有害的可信证据。因此，叶酸的可耐受最高摄入量（UL）缺乏科学依据。尽管如此，美国医学研究所于1998年提出了1 mg/d的叶酸UL，该标准显著限制了以面粉和大米等食品叶酸强化作为预防NTD的公共卫生政策所带来的效益。该UL使实现完全有效强化（FEF）成为不可能，FEF系指使NTD预防效果最大化的强化水平，超过该水平后额外预防效果极小。实施FEF可使预防的NTD病例数较当前强化水平增加至四倍。重要的是，叶酸UL的设定实际上源于1998年美国医学研究所报告中的一项有缺陷的分析，该分析错误地得出结论认为较高叶酸摄入可能加重维生素B12缺乏性神经病变。该错误直至2018年才被识别，其原因在于确定风险时未使用分母。对医学研究所报告的正确评估显示，无证据表明叶酸加重神经病性维生素B12缺乏，甚至提供了表明情况并非如此的证据。放弃叶酸UL可消除一项不必要的障碍，从而使FEF得以在NTD预防中实施。然而，英国政府两个委员会（营养科学咨询委员会和毒理学委员会）出具的报告建议保留1 mg/d的叶酸UL。最近，欧洲食品安全局的第三份报告亦持相同建议。表1总结了这三份报告中的考量因素。在营养科学咨询委员会和欧洲食品安全局的报告中，保留UL主要是由于现已不可信的风险——即维生素B12神经病变加重的风险（2018年识别的错误）。在三份报告中，还对可能延误维生素B12缺乏诊断表示关切。该关切在于：在常规临床实践中采集的血样中偶然发现的大细胞性贫血，是否可能促使对某些个体进行调查以确定该大细胞性贫血是由叶酸缺乏还是维生素B12缺乏所致，并在发现缺乏时治疗相应缺乏。这是机会性筛查的一个例子，其效力未知。进一步声称，若FEF解决了任何维生素B12缺乏性贫血，则可能遗漏不可逆的B12缺乏性神经病变。因此，有人建议FEF实施后将丧失机会性筛查途径的选择。然而，无证据表明该机会性途径可预防不可逆的B12缺乏性神经病变。无论如何，该机会性途径本质上具有局限性，因为约四分之一的维生素B12缺乏性神经病变病例无大细胞性贫血，因此这些病例无论如何都会被遗漏。将B12缺乏性贫血的预防视为叶酸的危害是违背常理的。叶酸无害，包括摄入量超过1 mg/d时；更客观地看，应将其视为预防B12缺乏血液学部分而非神经学部分的手段。卫生政策系统性地受遗漏偏倚影响，即由某一行动导致的不良结局比因未采取该行动而导致的更严重不良结局受到更大关注。坚持这种做法将意味着无法采取任何公共卫生行动，因为一个非基于证据的假设性不良效应总是可以被援引为无法排除的可能性。相反，研究人员建议政策应建立在权衡风险的基础上——不采取行动（从而保留基于UL的政策）的风险（危害）是巨大的，相比之下，采取行动（FEF）的风险是推测性的且可能极小或不存在。就NTD预防而言，不实施FEF的风险是未能预防约80%的NTD，而仅通过许多国家为避免超过UL而采用的强制部分强化水平预防约20%。在英国，这将意味着每年约1000例NTD中800例未能预防，而部分强化仅能预防200例。就机会性筛查而言，实施FEF的风险是 perceived 可能遗漏本可通过观察大细胞性贫血而识别的不可逆维生素B12神经病变病例。无证据支持这一点，且该数字可能极小或为零，因为在神经病变早期症状出现后给予维生素B12治疗很可能在疾病仍可逆时即已开始B12治疗。约四分之一的病例无论如何都必须依赖这种治疗早期症状的策略。因一种可能的、推测性的FEF可能导致不可逆维生素B12缺乏性神经病变（该情况不大可能发生）的风险，而接受四分之三的NTD病例将不被预防（这一估计基于确凿证据），这无疑是不合理的政策。如果无论出于何种原因，FEF可能导致遗漏不可逆维生素B12缺乏性神经病变病例的可能性仍令人担忧从而阻碍FEF的实施，若强化措施中包含约0.2 mg/100 g面粉的维生素B12（该水平足以被动吸收维生素B12，因主动吸收可能受损而必要），则该问题可得到解决。面粉中同时强化维生素B12和叶酸将完全消除与FEF相关的担忧，并将预防所有维生素B12缺乏病例，包括无大细胞性贫血者。与叶酸一样，无证据表明维生素B12有害。包括欧洲食品安全局在内的任何权威机构均未设定维生素B12摄入的可耐受UL。实现FEF的叶酸强化水平可通过测量约200名成人代表性样本的血清叶酸水平来确定和监测，例如美国最近所做的那样。目标强化水平为使人群中位血清叶酸水平达到约44 ng/ml——该水平已在随机试验中显示可预防83%的NTD。达到目标血清水平需要设定初始强化水平（例如每100 g面粉1 mg），并根据监测指示的需要进行调整。同时，将强化范围扩大至包括所有面粉和大米而非仅非全麦小麦粉，将确保该政策公平适用于社会所有成员。未强化面粉和大米可如此标注，并附健康警示如下："未强化叶酸（维生素B9）。叶酸已被证明可预防出生缺陷"。监测还应包括通过现有先天畸形登记系统记录NTD发生率。一个确保及时采取行动的监测委员会将是可取的。英国已规定到2026年12月13日，非全麦小麦粉将以每100 g面粉0.25 mg的水平进行强化。这是一个值得欢迎的开端，但更多工作可以而且应该开展。框1总结了值得政策制定者考虑的实现NTD预防中FEF的行动。除对NTD的预防效果外：该政策将预防大细胞性贫血，并且通过同时强化足量B12，将预防B12缺乏性神经病变。实施框1中列出的行动将是公共卫生机构在疾病预防方面能够而且应该取得的卓越典范。框1 实现神经管缺陷（NTD）预防中完全有效叶酸强化的政策行动：放弃叶酸的可耐受最高摄入量（UL）；扩大强化范围至所有面粉和大米；提高叶酸强化水平以使人群中位血清叶酸水平达到约44 ng/ml；若遗漏维生素B12缺乏性神经病变病例是关切所在，则以每100 g面粉0.2 mg B12强化所有面粉和大米；监测（i）成人样本血清叶酸水平以确保实现完全有效强化，（ii）人群NTD发生率以证明预防效益；标注未强化面粉和大米："未强化叶酸（维生素B9）。叶酸已被证明可预防出生缺陷"。表1 三份叶酸报告考量因素汇总。表1详细说明：一个四行六列的表格，比较三份叶酸报告中的考量因素。列为：报告及发表年份；明确承认IOM分析有缺陷；尽管IOM分析有缺陷仍对FA加重维生素B12缺乏性神经病变表示关切；推测此为危害；证据表明此为危害；纳入定量风险评估。行为：SACN，2017；COT，2019；EFSA，2023。每行包含是或否值，表示特定考量因素的存在或缺失。SACN，营养科学咨询委员会；COT，毒理学委员会；EFSA，欧洲食品安全局；IOM，医学研究所；NTD，神经管缺陷；FA，叶酸；FEF，完全有效强化。财务支持：无。竞争利益：无。作者贡献：Nicholas Wald发起并撰写了本评论。Nicholas Wald、Karen Wald和Jonathan Bestwick均参与了文章的撰写。伦理标准：不适用。脚注：UL代表可耐受最高摄入量，定义为可能对人群中几乎所有人不构成风险的营养素最大日常摄入量。
**研究背景与问题**：神经管缺陷（Neural Tube Defects, NTD）是严重的出生缺陷，已有确凿证据表明增加叶酸（维生素B9）摄入可有效预防NTD，且大量研究未发现叶酸有害的可信证据。然而，1998年美国医学研究所（Institute of Medicine, IOM）提出了1 mg/d的叶酸可耐受最高摄入量（Tolerable Upper Intake Level, UL），该标准显著限制了以面粉和大米叶酸强化作为公共卫生政策预防NTD的效益，使实现完全有效强化（Fully Effective Fortification, FEF）成为不可能。FEF被定义为使NTD预防效果最大化的强化水平，超过该水平后额外预防效果极小。实施FEF可使预防的NTD病例数较当前强化水平增加至四倍。研究人员指出，该UL的设定源于IOM报告中有缺陷的分析，该分析错误地认为较高叶酸摄入可能加重维生素B12缺乏性神经病变，其原因在于确定风险时未使用分母。该错误直至2018年才被识别，正确评估显示无证据表明叶酸加重神经病性维生素B12缺乏。尽管如此，英国营养科学咨询委员会（SACN）和毒理学委员会（COT）以及欧洲食品安全局（EFSA）的报告仍建议保留该UL。研究人员开展本项评论，旨在系统分析阻碍FEF实施的因素，并提出政策建议以消除不必要的障碍。
**关键技术方法**：本研究为政策评论与分析性研究，未涉及原始实验数据采集。主要方法包括：（1）系统梳理和评估1998年IOM报告及相关文献中关于叶酸UL设定的证据基础；（2）分析SACN（2017）、COT（2019）和EFSA（2023）三份报告中保留UL的考量因素；（3）基于已有随机试验证据（Wald等）确定FEF的目标血清叶酸水平（约44 ng/ml，可预防83% NTD）；（4）参考美国近期监测实践（Lambert-Messerlian等），提出通过约200名成人代表性样本血清叶酸水平监测来确定的FEF强化水平；（5）引用柏林等关于维生素B12被动吸收的研究，提出联合强化B12（0.2 mg/100 g面粉）的方案。本研究不涉及样本队列来源。
**研究结果**：
**IOM报告分析错误的识别与纠正**：研究人员通过对1998年IOM报告的重新评估发现，该报告在确定叶酸UL时未使用分母，错误地得出结论认为高叶酸摄入可加重维生素B12缺乏性神经病变。2018年识别的这一错误表明，无证据支持叶酸加重神经病性维生素B12缺乏，甚至提供了相反的证据。该错误是UL设定的根本性缺陷。
**三份监管报告的比较分析**：表1汇总了SACN（2017）、COT（2019）和EFSA（2023）三份报告的考量因素。SACN和EFSA报告中保留UL主要基于现已不可信的维生素B12神经病变加重风险（即2018年识别的错误）。三份报告均对可能延误维生素B12缺乏诊断表示关切，具体涉及机会性筛查——即通过常规血样中发现的大细胞性贫血来触发对叶酸或维生素B12缺乏的调查。然而，研究人员指出，无证据表明该机会性途径可预防不可逆的B12缺乏性神经病变，且约四分之一的B12缺乏性神经病变病例无大细胞性贫血，因此该途径本质上具有局限性。
**遗漏偏倚对卫生政策的影响分析**：研究人员识别出卫生政策系统性地受遗漏偏倚（omission bias）影响，即由行动导致的不良结局比因未行动导致的更严重不良结局受到更大关注。若坚持此种做法，则无法采取任何公共卫生行动。研究人员建议政策应基于风险权衡：不实施FEF的风险（未能预防约80%的NTD）是巨大的，而实施FEF的风险（推测性的、可能极小或不存在）相比之下微不足道。在英国，不实施FEF意味着每年约1000例NTD中800例未能预防。
**联合强化维生素B12的解决方案**：针对遗漏不可逆维生素B12缺乏性神经病变的担忧，研究人员提出若在面粉中联合强化约0.2 mg/100 g面粉的维生素B12（该水平足以被动吸收，因主动吸收可能受损而必要），可完全消除该担忧，并预防所有维生素B12缺乏病例（包括无大细胞性贫血者）。与叶酸一样，无证据表明维生素B12有害，且包括EFSA在内的任何权威机构均未设定维生素B12的可耐受UL。
**FEF的实施与监测方案**：研究人员提出，实现FEF的叶酸强化水平可通过测量约200名成人代表性样本的血清叶酸水平来确定和监测，目标为人群中位血清叶酸水平约44 ng/ml（随机试验显示可预防83% NTD）。具体实施需设定初始强化水平（如每100 g面粉1 mg）并根据监测调整。同时应将强化范围扩大至所有面粉和大米以确保公平性，未强化产品应标注健康警示。监测还应包括通过现有先天畸形登记系统记录NTD发生率，并建议设立监测委员会确保及时行动。
**研究结论与讨论**：研究人员总结指出，英国已规定到2026年12月13日非全麦小麦粉将以0.25 mg/100 g面粉的水平强化，此为值得欢迎的开端但远非充分。框1列出了实现FEF的政策行动：放弃叶酸UL；扩大强化范围至所有面粉和大米；提高叶酸强化水平至中位血清叶酸约44 ng/ml；若担忧遗漏B12缺乏性神经病变则以0.2 mg B12/100 g面粉联合强化；监测血清叶酸水平和NTD发生率；标注未强化产品。实施这些行动不仅可预防NTD，还可预防大细胞性贫血，并在联合强化B12时预防B12缺乏性神经病变。研究人员总结认为，实施框1中列出的行动将是公共卫生机构在疾病预防方面能够而且应该取得的卓越典范。研究结论部分翻译如下：有确凿证据表明增加叶酸摄入可预防NTD，且无科学依据支持叶酸UL。该UL源于有缺陷的分析，2018年已被识别纠正。放弃叶酸UL可消除实施FEF的不必要障碍。若对遗漏B12缺乏性神经病变仍有担忧，联合强化B12可完全解决该问题。政策应基于风险权衡而非遗漏偏倚，不实施FEF将导致约80%的NTD未能预防。
