CT55 变异通过干扰 GABARAP 依赖性自噬成熟导致人类精子活力低下和形态异常

《Journal of Molecular Cell Biology》：CT55 variants impair GABARAP-dependent autophagosome maturation to cause asthenoteratozoospermia in humans

　　

摘要

精子活力低下和形态异常（AST）是男性不育的主要原因之一，但自噬与精子结构重塑之间的分子机制尚未完全明确。在本研究中，我们发现了两名患有严重AST的无关男性患者中存在的两种新的半合子癌睾丸抗原55（CT55）变异：一种多外显子截断突变（exon1_4del；p.Met1_Glu180del）和一种错义突变（c.433C > T；p.Pro145Ser）。通过整合超微结构、免疫荧光和生化分析，我们发现这些变异通过不同的机制影响了CT55对GABARAP依赖性自噬体成熟的调控。截断突变产生的CT55亚型虽然仍具有与GABARAP相互作用的能力，但可能损害下游的自噬体成熟过程；而错义突变则降低了CT55的表达，并在细胞实验中减弱了CT55与GABARAP的相互作用。患者精子的线粒体p62水平升高，LC3-II/LC3-I比例失衡，同时存在广泛的细胞质重构异常，包括顶体畸形、中段结构紊乱和轴丝不稳定。这些发现表明CT55功能异常可能是导致人类AST的原因，并提示受损的CT55相关自噬调控可能参与了精子的多部分异常。我们的研究扩展了CT55相关性男性不育的遗传和机制框架，为分子诊断和遗传咨询提供了依据。

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