跨诊断时代长期队列卒中诊断的有效性验证：成人健康研究（Adult Health Study）1958–2015

《eNeurologicalSci》：Validity of stroke diagnoses in a long-term cohort across shifting diagnostic eras, adult health study, 1958–2015

　　

摘要 目的：数十年的临床进展可能会影响队列研究中卒中结局（stroke outcome）的有效性。本研究评估了1958年至2015年间通过健康检查记录的脑血管诊断的有效性及其随时代的变迁。方法：研究人员对放射效应研究基金会（Radiation Effects Research Foundation, RERF）成人健康研究（Adult Health Study, AHS）队列中11,752名参与者于1958–2015年间的首次卒中诊断记录进行筛查，共纳入1615例脑血管诊断。由一名经委员会认证的卒中神经病学专家（board-certified stroke neurologist）依据世界卫生组织MONICA项目标准（WHO MONICA Project criteria）等统一标准进行病历审查与专家裁定（expert adjudication）。以阳性预测值（positive predictive value, PPV）评价诊断有效性，并评估不同诊断类别及时期（包括现代神经影像学问世前后）的变化。结果：在所有筛查病例中，880例被确认为卒中事件（其中711例为确诊、169例为很可能）。卒中诊断的整体PPV为中等水平（0.65 [95% CI, 0.62–0.68]），各亚型PPV分别为：缺血性卒中（ischemic stroke, IS）0.61，脑出血（intracerebral hemorrhage, ICH）0.85，蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage, SAH）0.79，未定型卒中（unspecified stroke）0.64。非卒中脑血管诊断中检出的卒中病例比例较低：短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack, TIA）为0.23，其他脑血管疾病（other CVD）为0.35，但在前影像学时代（pre-imaging era）近半数其他CVD诊断实为卒中。随着现代神经影像学的普及，亚型特异性诊断增加，非特异性诊断减少，同时出血性卒中的PPV显著提升，而缺血性卒中则出现了无症状假阳性诊断增多的新问题。结论：长期队列中记录的卒中诊断整体可用，但其有效性受诊断时代影响。结合广泛筛查与专家审查可提高病例识别敏感性，尤其在前影像学时代尤为必要。

一、研究背景与研究问题

长期队列研究对于降低全球卒中负担至关重要，其通过提供卒中发病率、时间趋势及相关危险因素等信息发挥关键作用。然而，与当代卒中登记研究不同，人群队列中的卒中事件通常通过健康检查、访谈或问卷等方式捕获，这些诊断并非一定由神经病学专家做出，也未必遵循一致的诊断标准（如WHO MONICA项目标准）。此外，在长达数十年的随访过程中，诊断准确性会随着临床实践的变迁而发生改变，包括诊断标准的更新、国际疾病分类（International Classification of Diseases, ICD）版本的修订，以及计算机断层扫描（computed tomography, CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）等现代神经影像技术的引入。这些因素导致的诊断不准确可能产生虚假趋势或使风险估计产生偏倚，尤其是当暴露因素或其效应随时间变化时。尽管存在上述担忧，在临床进展跨越数十年的背景下，队列中记录的卒中诊断的有效性却鲜有报道。

位于放射效应研究基金会（Radiation Effects Research Foundation, RERF）的原子弹幸存者成人健康研究（Adult Health Study, AHS）队列为探究这种纵向有效性提供了机会。自1958年建立以来，AHS通过每两年一次的临床检查积累了丰富的诊断资料。本研究旨在评估1958年至2015年间记录的卒中诊断的有效性及其在不同时代（包括现代神经影像学问世前后）的变化，以解决这一重要的方法学空白。

二、研究方法

研究人员采用的主要关键技术方法包括：1）从AHS队列中筛选符合条件的参与者，该队列包含原市内队列（original in-city cohort, n=14,996）和1977年扩增队列（1977-expansion cohort, n=2,436），最终纳入11,752名参与者（来自广岛和长崎的原子弹幸存者）；2）通过ICD第7至第10次修订版编码筛查首次卒中诊断，并将诊断分为缺血性卒中（ischemic stroke, IS）、脑出血（intracerebral hemorrhage, ICH）、蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage, SAH）和未定型卒中（unspecified stroke），同时筛查非卒中脑血管诊断（短暂性脑缺血发作[TIA]和其他脑血管疾病[other CVD]）；3）由一名拥有超过20年临床经验的委员会认证卒中神经病学专家（board-certified stroke neurologist, TN）对所有筛查病例的病历进行专家裁定（expert adjudication），依据WHO MONICA项目标准和补充标准做出诊断判定，将病例分为确诊（definite）、很可能（probable）和可能（possible）三个等级；4）通过计算阳性预测值（positive predictive value, PPV）评估诊断有效性，并使用Wilson评分法计算置信区间（confidence interval, CI）；5）评估评定者间和评定者内信度（inter- and intra-rater reliability），采用一致性比例和Cohen's kappa统计量进行分析。

三、研究结果

3.1 病例识别与神经影像学可用性

在11,752名合格参与者中，研究人员识别出1124例卒中诊断（56%为女性，包括690例IS、101例ICH、47例SAH和286例未定型卒中）以及491例非卒中诊断（59%为女性，包括169例TIA和322例其他CVD）。诊断时的平均年龄为72岁（卒中）和71岁（非卒中）。总体而言，神经影像学在40%的卒中病例和8%的非卒中病例中有记录。1980年之前影像学极少被记录（SAH除外，其影像学包括脑脊液检查）。此后，卒中诊断的影像学可用性急剧增加，非卒中诊断则增长较为缓慢。随时间推移，亚型特异性诊断（IS/ICH/SAH）增加，而非特异性诊断（未定型卒中和其他CVD）减少，这一变化与神经影像学的可用性相平行。

3.2 记录诊断的有效性

在总共1615例筛查病例中，专家审查裁定880例为卒中事件（其中711例确诊、169例很可能），另有95例为可能卒中。卒中诊断的整体PPV为中等水平（0.65 [95% CI, 0.62–0.68]），各诊断类别的PPV范围为：IS为0.61（95% CI, 0.57–0.65），ICH为0.85（95% CI, 0.77–0.91），SAH为0.79（95% CI, 0.65–0.88），未定型卒中为0.64（95% CI, 0.59–0.70）。各类别内的PPV随时期变化：ICH的PPV初始即较高，1980年后持续上升；SAH的PPV最初为中等水平，1970年代后急剧升高；IS的PPV整体呈中等水平，在1970年前和1990年代略有下降；未定型卒中的PPV始终处于中等水平。非卒中诊断的卒中检出率（即对专家确认卒中的PPV）整体较低：TIA为0.23（95% CI, 0.17–0.30），其他CVD为0.35（95% CI, 0.30–0.40）。值得注意的是，在前影像学时代，其他CVD诊断中近半数（48%）被证实为卒中，但随着神经影像学的普及，这一比例逐渐下降。

3.3 评定者间与评定者内一致性

SAH的评定者间一致性达到完美（100%一致），非SAH卒中为强一致性（91%一致；Cohen's κ = 0.81 [95% CI, 0.69–0.91]），且假阳性和假阴性分类之间无显著比例失衡。同样，SAH的评定者内一致性为完美（100%一致），非SAH卒中几乎为完美一致性（98%一致；Cohen's κ = 0.95 [95% CI, 0.84–1.00]）。

3.4 假阳性病例的替代诊断

在322例初始卒中诊断中被专家排除卒中（即确认低于可能级别）的病例中，有260例获得了替代诊断。早期最常见的替代诊断为非特异性症状（如头晕和一过性意识丧失）或中枢神经系统疾病（非卒中）。而在后期，更多假阳性诊断归因于无症状病变，尤其是在编码为IS的病例中。

四、讨论与结论

本研究验证了一个随访长达57年的队列中记录的卒中诊断的有效性，在此期间神经影像技术极大地改变了临床实践。研究发现，虽然记录的卒中诊断PPV整体处于中高水平，但有效性与诊断时代密切相关。现代神经影像学的引入带来了两个重要影响：一方面，它促进了亚型特异性诊断的增加和非特异性诊断的减少，提高了出血性卒中的PPV；另一方面，它也引入了一种独特的假阳性误分类形式——影像学时代无症状假阳性诊断的增加，尤其在IS类别中，这可能是由于偶然发现的MRI异常（如白质病变或静息性梗死）被错误地解读为卒中事件。

研究结论表明：长期队列中记录的卒中诊断整体可用，但可通过额外验证进一步提高准确性。前影像学时代非卒中类别（尤其是其他CVD）中存在大量未被识别的卒中病例（近半数被证实为卒中），这强调了采用广泛筛查结合专家审查的病例识别策略以最大限度提高敏感性的重要性。此外，虽然无法验证亚型特异性诊断，但现代神经影像学引入后亚型特异性诊断的迅速增加表明，若将分析限制在现代影像学时代，纳入亚型特异性诊断是可接受的。