《Inflammatory Bowel Diseases》：Effects of upadacitinib on lipid profiles and their relationship with inflammation in patients with inflammatory bowel disease: a real-world longitudinal cohort study
编辑推荐：
背景：乌帕替尼（Upadacitinib, UPA）是一种选择性Janus激酶1抑制剂，已获批用于治疗中度至重度炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）。JAK抑制剂会影响脂质代谢，但关于UPA治疗期间血脂变化的纵向真实世界
背景：乌帕替尼（Upadacitinib, UPA）是一种选择性Janus激酶1抑制剂，已获批用于治疗中度至重度炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）。JAK抑制剂会影响脂质代谢，但关于UPA治疗期间血脂变化的纵向真实世界数据及其与炎症活动的关系仍然匮乏。
方法：在这项单中心回顾性队列研究中，研究人员对接受UPA治疗的溃疡性结肠炎或克罗恩病患者进行了长达2年的随访。研究人员在基线、诱导期结束时（第8-12周）、1年和2年时收集了系列空腹血脂谱和炎症标志物（粪便钙卫蛋白、C反应蛋白[C-reactive protein, CRP]、超敏CRP）。采用线性混合效应模型分析血脂轨迹；采用配对t检验比较配对变化。
结果：在159例患者（平均年龄43.3±14.0岁；62.3%为男性）中，总胆固醇（Total Cholesterol, TC）从基线的4.19±0.87 mmol/L升高至诱导期结束、1年和2年时的4.92、5.03和5.21 mmol/L（混合效应估计值增加0.70至0.90；所有P < .001）。低密度脂蛋白胆固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（High-Density Lipoprotein Cholesterol, HDL-C）同步升高，而LDL-C/HDL-C比值未增加。CRP的降低与血脂升高相关（Spearman相关系数rho = -0.45至-0.47；所有P ≤ .02）。未发生心血管死亡、心肌梗死或卒中（0/159）；记录到1例静脉血栓栓塞和3例高血压病例。
结论：在接受UPA治疗的IBD患者中，随着炎症的消退，TC和LDL-C出现适度升高；HDL-C得到改善，且LDL-C/HDL-C比值未增加。在UPA治疗期间，有必要进行血脂监测和个体化的心血管风险评估。
论文解读文章
研究背景与目的
炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）是一种慢性胃肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）和克罗恩病（Crohn‘s Disease, CD）。Janus激酶-信号转导及转录激活因子（JAK-STAT）信号通路介导了多种促炎细胞因子的细胞应答，因此成为合理的治疗靶点。乌帕替尼（Upadacitinib, UPA）作为一种口服选择性JAK1抑制剂，已基于其优于安慰剂的疗效获得监管批准用于中度至重度UC和CD的治疗。
然而，JAK抑制剂作为一个药物类别，会通过多种途径调节脂质代谢。例如，JAK1/STAT3抑制可解除对胆固醇酯转移蛋白和载脂蛋白A-I的转录抑制，并通过SOCS3-PCSK9信号改变肝脏低密度脂蛋白受体表达。在对照试验中，托法替布（Tofacitinib）可使UC和类风湿关节炎人群的低密度脂蛋白胆固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-C）升高12%-15%，高密度脂蛋白胆固醇（High-Density Lipoprotein Cholesterol, HDL-C）升高10%-15%。UPA在IBD中的临床试验数据显示，45 mg每日一次给药组中4%-7%的患者出现血脂相关不良事件。但试验人群通常排除了伴有主要心血管合并症的患者，关于常规临床实践中长期UPA治疗期间血脂轨迹的信息十分有限。
此外，脂质代谢与肠道炎症本身相互关联，这使得解读变得更加复杂。活动期IBD通过白细胞介素-6（IL-6）/JAK/STAT3轴抑制肝脏胆固醇合成，在炎症高峰期产生看似“有利”的血脂谱，而这种状态会在有效治疗后逆转。因此，治疗相关的血脂变化难以解读：将药物特异性效应与炎症抑制后血脂水平的正常化区分开来，需要对血脂和炎症标志物进行连续测量。
为此，研究人员在一项接受UPA治疗的IBD患者真实世界队列中，描述了纵向血脂轨迹，评估了血脂变化是否因诱导剂量而异，并使用基于粪便钙卫蛋白（Fecal Calprotectin, FC）、C反应蛋白（C-reactive Protein, CRP）和超敏CRP（high-sensitivity CRP, hs-CRP）的分级系统，考察了血脂变化与炎症缓解之间的相互作用。
研究方法
这是一项单中心、前瞻性真实世界队列数据的回顾性分析，在北京大学第一医院消化内科开展。研究纳入了2023年5月1日至2026年4月17日期间开始UPA治疗的连续成年IBD患者。研究人员通过医院电子病历系统和IBD登记处识别患者。主要统计分析方法包括：采用线性混合效应模型分析纵向血脂轨迹，以随机截距处理患者个体差异，将随访时间窗作为分类固定效应；采用配对t检验分析诱导期结束时的患者内配对变化；采用Spearman秩相关分析炎症标志物变化与血脂变化之间的关系；采用多变量线性回归校正潜在混杂因素评估剂量效应。
研究结果
基线特征：共纳入159例患者，平均年龄43.3±14.0岁，62.3%为男性。UC占71.7%，CD占28.3%。心血管危险因素包括高血压18.2%、糖尿病3.8%、既往高脂血症10.7%、冠状动脉疾病3.1%。10.7%的患者正在接受他汀类药物治疗。UPA诱导剂量：15 mg（64.8%）、30 mg（23.3%）和45 mg（11.3%），其中45 mg仅用于从生物制剂转换的患者。
基线血脂与炎症状态：基线平均总胆固醇（Total Cholesterol, TC）为4.19±0.87 mmol/L，LDL-C为2.54±0.65 mmol/L，HDL-C为1.15±0.33 mmol/L，甘油三酯（Triglycerides, TG）为1.24±0.62 mmol/L。35.0%的患者基线HDL-C低于1.0 mmol/L。基线炎症分级显示，75.3%的患者属于显著升高组，基线TC和HDL-C水平与炎症严重程度呈负相关。
UPA治疗期间的血脂变化：主要混合效应分析显示，所有随访时间点的TC均高于基线：诱导期结束时增加0.70 mmol/L，1年时增加0.81 mmol/L，2年时增加0.90 mmol/L（所有P < .001）。LDL-C和HDL-C同步升高，LDL-C/HDL-C比值在诱导期结束时和1年时低于基线，TG无明显变化。配对分析显示，从基线到诱导期结束，TC升高16.0%，LDL-C升高10.8%，HDL-C升高19.8%。HDL-C的升幅比例超过LDL-C，使得LDL-C/HDL-C比值保持稳定或略有改善。
诱导剂量的影响：TC升高的幅度呈现数值上的剂量相关趋势，但在多变量模型中，调整后的剂量组间差异未达到统计学显著性，45 mg组与15 mg组相比的校正差值为+0.49 mmol/L（95% CI -0.12至+1.10；P = .11）。
LDL-C类别转换：在110例有配对LDL-C数据的患者中，28.2%向更高LDL-C类别转换，9.1%跨越了临床意义的3.4 mmol/L阈值。
新发高胆固醇血症：在基线TC低于5.2 mmol/L的患者中，诱导期结束时31.3%出现TC升高至5.2 mmol/L以上，1年时为38.2%，2年时为42.9%。
炎症-血脂关系：基线炎症显著升高的患者，其TC升高幅度大于基线炎症正常的患者。CRP的降低与TC、LDL-C和HDL-C的升高呈正相关（Spearman相关系数分别为-0.45、-0.47和-0.47）。UPA治疗后炎症迅速缓解，显著升高组的比例从基线的75.3%降至诱导期结束时的24.3%。
临床结局：诱导期结束时临床应答率为93.1%，1年和2年时仍维持。未发生传统的主要不良心血管事件（Major Adverse Cardiovascular Events, MACE）。记录到1例静脉血栓栓塞和3例新发高血压。
讨论与结论
本研究发现，UPA治疗与TC和LDL-C的适度升高相关，这种升高伴随着快速且持续的炎症缓解；CRP降幅较大的患者血脂升幅也较大。LDL-C/HDL-C比值保持稳定，HDL-C显著改善，低HDL-C比例明显下降。这些血脂变化幅度与JAK抑制剂的类别效应一致，但必须谨慎解读未校正的剂量梯度，因为剂量并非随机分配。
炎症与脂质代谢之间的双向关系混淆了对JAK抑制剂相关血脂变化的解读。活动期炎症通过IL-6介导的JAK/STAT3信号抑制肝脏胆固醇合成，使血脂水平在疾病发作时人为降低。有效的抗炎治疗可逆转这种抑制作用，因此部分表观上的血脂“升高”可能代表正常化过程。本研究数据与此模型一致：基线TC在炎症显著升高组最低、在正常组最高，基线炎症较高的患者后续TC升幅更大，CRP降幅最大的患者血脂升幅也最大。但这些仅为关联性发现。
LDL-C/HDL-C比值在整个随访期间保持稳定，但这不应被解读为致动脉粥样硬化影响有限的证据：绝对LDL-C浓度已经升高，心血管风险取决于绝对血脂水平及患者的整体风险状况。这些血脂变化的临床意义需与UPA在本队列中的显著治疗获益相权衡。
本研究存在若干局限性：回顾性、单中心设计限制了普适性和因果推断；随访不平衡；炎症标志物数据不完整；诱导剂量低于国际许可标准等。
研究结论：在这个包含159例IBD患者的真实世界队列中，UPA治疗与TC和LDL-C的适度升高相关，这种升高伴随快速且持续的炎症缓解；更大的CRP降幅与更大的血脂升幅相关联。LDL-C/HDL-C比值保持稳定，HDL-C显著改善，低HDL-C患者比例大幅下降，但相当一部分患者的绝对LDL-C浓度有所上升。这些发现支持在UPA治疗期间采取以下实用策略：基线血脂测量、以绝对LDL-C浓度为锚定的定期监测，以及个体化的心血管风险评估。
