《PLOS One》：The surgical outcome among children with congenital pseudoarthrosis of Tibia: Our 12 years of experience
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背景 先天性胫骨假关节（CPT）是一种罕见疾病，其特征为灌注不良、侵袭性错构瘤性纤维组织导致胫骨骨折和假关节形成。治疗难点包括实现骨愈合和预防再骨折。本研究旨在评估儿童先天性胫骨假关节的手术干预措施及其结局。材料与方法 本回顾性研究审查了2010年至2022年
背景 先天性胫骨假关节（CPT）是一种罕见疾病，其特征为灌注不良、侵袭性错构瘤性纤维组织导致胫骨骨折和假关节形成。治疗难点包括实现骨愈合和预防再骨折。本研究旨在评估儿童先天性胫骨假关节的手术干预措施及其结局。材料与方法 本回顾性研究审查了2010年至2022年间在尼泊尔唯一一所儿童肢体残疾专科中心治疗的70例CPT病例。研究评估了人口学特征、手术方式及结局，技术包括骨膜移植术和Masquelet技术。骨愈合通过影像学定义，分析使用MS Excel和SPSS进行。结果 本研究纳入70例CPT患者，男性40例（57.1%），女性30例（42.9%）。就诊时平均年龄为3.84岁，首次手术年龄为5.38岁。大多数病例为Boyd 5型（71.43%）和Crawford 4型（71.43%）。在35例接受手术的患者中，骨愈合率为41.93%（13/31），愈合病例中再骨折率为23.08%。骨膜移植术的愈合率为50%，Masquelet技术的愈合率为41.67%。结论 本研究强调了先天性胫骨假关节（CPT）管理中的挑战，强调需要根据患者年龄、肢体长度差异和分类制定个性化手术方案。对患者进行有效的风险与获益咨询对于知情决策至关重要。
先天性胫骨假关节（Congenital Pseudoarthrosis of the Tibia, CPT）是一种罕见疾病，发病率约为1:140,000至1:250,000活产儿。该病表现为出生时或随后出现的假关节及病理性骨折，并发展为胫骨前外侧弯曲、髓腔狭窄或囊性变。最常见部位为胫骨中下三分之一交界处。该部位存在骨重塑缺陷。组织学上可见纤维性错构瘤、异常骨膜增厚及破骨细胞活性增加，导致机械性嵌入和CPT部位血管化缺陷。确切病因尚有争议，但已提出多种理论，包括遗传缺陷、胎儿受压及羊膜带损伤、营养性、激素性或神经血管性缺陷。这些因素导致病理性骨折和假关节形成。胫骨进行性前外侧弯曲导致代偿性踝外翻、腓骨近端迁移和肢体短缩，妨碍功能。其管理中最具挑战性的方面是实现骨愈合和预防再骨折。当患者在骨折发生前就诊时，支具保护和肢体保护是非手术治疗的一部分，以延迟或避免假关节形成。一旦发生骨折或假关节形成，常用的手术技术包括髓内棒固定、环形外固定架固定、带血管腓骨移植、Masquelet技术、联合术式及其他。然而，由于持续性疼痛、反复骨折或功能结局不佳，可能选择截肢。Choi等和Paley等分别发表了胫腓骨故意交叉愈合用于治疗CPT，该技术具有较高的愈合率和较低的再骨折率。不同手术策略显示平均愈合率为72%（21%–100%），平均再骨折率为24%（0%–68%）。已描述多种手术技术用于CPT的管理，每种技术结局各异。在本中心，患者在研究期间接受了不同手术方式，反映了基于既往失败经验和新兴证据的手术方法演变，旨在改善患者结局。本回顾性研究旨在通过审查2010年1月至2022年12月在本中心接受手术的患者，探讨不同方法管理先天性胫骨假关节（CPT）的结局。具体而言，研究评估了各种手术策略治疗CPT的有效性，评估了通过这些干预措施实现的骨愈合率，并计算了手术治疗后再骨折的发生率。
材料与方法 本研究为回顾性研究，纳入2010年1月至2022年12月在尼泊尔Janagal、Banepa残疾儿童医院与康复中心（HRDC）骨科门诊就诊的CPT患者。采用全样本抽样，研究期间在该中心就诊的所有18岁以下CPT患者均纳入研究。病历资料不完整及无X线影像的患者被排除。研究人员通过患者唯一识别号访问医院电子数据库。患者数据从医院电子记录中检索。患者姓名、年龄、性别、首次就诊年龄、首次手术年龄、受累侧、管理方式及愈合状态均被查找并记录于调查表中。CPT部位的影像学图像由至少两位作者独立审阅以对病变进行分类。分类不一致时由资深作者做出最终决定。骨折部位状态在末次随访时评估，末次随访定义为最近一次拍摄X线的医院就诊。CPT部位的骨性愈合通过影像学定义，即骨折间隙桥接、骨折线消失且至少四分之三皮质桥接。骨性愈合由两位资深作者确认。患者住院记录被审查以确认临床愈合的记录，临床愈合定义为负重时骨折部位无疼痛、触诊时骨折部位无压痛且能够负重。再骨折定义为骨性愈合已发生后在原部位或胫骨新部位发生骨折。所有CPT病例均由同一组骨科医生管理，接受手术后每三个月定期密切监测。除使用Ilizarov环形外固定架稳定的病例外，所有患者术后初始使用后侧夹板固定至术后第14天拆线。拆线后使用膝上石膏，每次随访时更换。所有病例均建议使用拐杖进行非负重活动。实现愈合的患者给予外支具保护，内固定装置保留以支持骨痂巩固。骨膜移植术按照Thabet等所述方法进行，即切除假关节部位后用髓内棒稳定，加入从髂骨翼内板髂肌下方获取的骨膜移植物，并辅以Ilizarov外环固定架。髂骨翼内皮质也被获取用于移植。Masquelet技术分两阶段进行，如相关研究所述，使用非伸缩性髓内棒稳定并辅以膝上石膏。髓内棒经踝关节经关节放置，腓骨用髓内针稳定。Ilizarov技术用于切除假关节部位后稳定胫骨、一期对接及皮质松质骨自体移植，无额外手术。交叉愈合手术按照Paley等所述方法进行，并改良为使用钢板替代环形外固定架固定胫骨，但由于费用和不可获得性未使用BMP。辅以膝上石膏。双膦酸盐输注在术前两周和术后两周各给予一次，以降低破骨细胞活性。数据随后录入MS Excel 2010进行描述性统计分析。推断性分析使用SPSS。集中趋势使用均值与标准差（SD）或中位数与四分位距（IQR）评估，描述性分析使用频率和百分比。对连续数据进行正态性检验。推断性分析中，分类变量使用卡方检验，非正态分布的连续数据使用Mann-Whitney U检验。p值小于0.05被认为具有统计学意义。
伦理声明 B&B机构审查委员会（B&BIRC-23-45），尼泊尔，授予本研究伦理批准。由于涉及二手数据且数据匿名分析，未获取知情同意，并实施了严格措施保护机密性。所有患者数据均加密并安全存储，确保数据收集、分析和解释过程中的隐私。敏感信息的访问仅限于授权人员，并采取所有措施防止未经授权的访问或披露。
结果 从医院电子数据库中检索到81例CPT患者的总数据。其中11例患者的X线无法获取，被排除研究。共记录70例病例详情。其中，8例来自门诊和2例在营地就诊的患者被给予择期手术日期但失访（图1）。CPT患者来自尼泊尔所有省份，1例来自印度（表1）。患者人口学特征见表1。在35例非手术队列中，16例小于四岁等待手术，9例至末次随访时无骨折，10例失访。平均就诊年龄为3.84±3.14岁，首次手术年龄为5.38±2.46岁。肢体长度差异范围为0.5 cm至14 cm，平均为2.51±3.17 cm。单例患者平均手术次数为2.84±1.39（表2）。大多数病例为Boyd 5型，71.43%（n=50/70），Crawford 4型，71.43%（n=50/70），Paley 4A型30%（n=21/70）（表3）。35例患者尝试了不同手术治疗CPT。下方条形图描绘了平均随访4.29年内的愈合率（图2）。31例纳入计算愈合率或非愈合率，排除4例截肢（图2）。因此，总体愈合率为41.93%（n=13/31）。手术管理病例的中位随访时间为21个月（IQR 28），范围1至72个月。有1例随访不足9个月，在分析中归类为非愈合以防止纳入手术病例中的选择偏倚。13例愈合中，23.08%（n=3/13）发生再骨折。本研究大多数病例使用骨膜移植术和Masquelet技术治疗。骨膜移植术愈合率为50%（n=5/10），Masquelet技术愈合率为41.67%（n=5/12）。肢体长度差异、首次就诊年龄、首次手术年龄、咖啡牛奶斑存在及踝关节近端迁移与愈合率无统计学显著性（表4）。
讨论 总愈合率为41.93%（n=13/31），再骨折率为23.08%（n=3/13）。本研究在国内一家转诊中心进行，因此病例量高于其他已报道研究。大多数病例属于Boyd 5型或Crawford IV型分类，与中国一项研究相似但与其他研究不同。愈合率和再骨折率与许多已报道研究相当。更多男性患者患有CPT，但侧别偏好几乎相等，与既往发现相似。继发性改变如LLD和踝外翻需要纳入考量以实现满意结果。腓骨骨折导致腓骨近端迁移和踝外翻发展。在本组病例中，踝关节近端迁移未改变愈合率（p=0.524），尽管研究人员对腓骨进行了髓内棒固定。CPT是一种胫骨生长受抑制的疾病，而股骨可能代偿性过度生长。本组病例平均LLD为2.51（SD 3.17）cm，范围0.5至14 cm，愈合组与非愈合组间无差异（p=0.708）。LLD变异性可能由于就诊年龄不同。本组大多数截肢为多次手术失败后行膝下截肢（BKA）。在一项CPT截肢治疗的回顾性研究中，近70%（n=9/13）病例在Boyd截肢、CPT部位切除及髓内装置稳定后实现假关节一期愈合。然而，23.52%（n=4/17）病例行一期BKA，另2例在Boyd截肢后持续不愈合转为BKA。然而，76%（n=13/17）病例即使截肢后仍需额外手术。因此截肢极少被推荐。在本研究中，1例LLD大于10 cm的患者行一期截肢。此外，另3例在多次手术失败后需行膝下截肢（BKA）。在Meselhy MA的一项前瞻性研究中，诱导膜或Masquelet技术导致100%（n=20/20）病例骨性愈合。直至平均近五年随访未见再骨折。本研究结果可能较低，因为另一项研究使用Ilizarov装置作为外固定器，而研究人员使用髓内棒和石膏进行稳定。在本组大多数伴有腓骨发育不良的病例中，腓骨未予稳定，可能导致胫骨假关节部位固定不够坚固。该技术的影像学愈合时间可能延迟，且仍需要针对踝关节或肢体长度差异的二次手术。在Kocao?lu等关于骨膜移植术管理CPT的研究中，88.23%（15/17）病例实现一期愈合，33.33%（5/15）发生再骨折。本组病例愈合率较低可能归因于未能实现腓骨假关节处愈合，这可能导致胫骨假关节部位不稳定。在一项涉及CPT患者的多中心研究中，1995年后进行的手术愈合率报告为69%，高于本研究观察到的率。这一差异可能归因于前者使用了带血管移植骨，可能有助于提高愈合率。带血管腓骨移植在资源有限的环境中难以实施。在Li Z、Yu H于2013年至2020年间对255例Crawford IV型CPT进行的研究中，92.5%（n=236/255）病例实现一期骨愈合，13.3%（n=34/255）发生再骨折。他们使用了交叉愈合的联合手术方法，大多数病例使用了内外固定。类似地，来自6个国家不同中心的119例研究显示86%（n=102/119）在指数手术后实现愈合，但40例发生再骨折。在Horn J的研究中，66%（n=10/15）病例使用Ilizarov固定实现愈合。Laufer A对德国不同医院数据的 study 显示69%（n=18/26）病例实现一期愈合，4例（22%，n=4/18）发生再骨折。2002年，Johnston等报道了交叉愈合用于CPT。后来，Choi等将两个腓骨骨端向两个胫骨骨端汇聚，使用髂骨骨移植物，在CPT处创建桥接骨块，称为"四合一骨合成"。Paley独立报道了交叉愈合技术，同时保持胫骨和腓骨以其正常骨间距离分开并以髓内棒固定，实现骨移植桥接。他将药物治疗与唑来膦酸（ZA）和BMP-2联合使用以防止骨移植物吸收并加速成骨反应。与其他已报道研究不同，他仅切除少量胫骨以实现机械对线，因为胫骨骨是有活力的且不是CPT不愈合的原因。对于交叉愈合手术，研究人员没有BMP，但尝试遵循所述步骤。作者已报道在BMP不可及的地方管理的病例实现愈合。因此，BMP的使用可能并非总是必要。髂骨去松质骨化 creating 空腔，但与未获取侧相比，对髋关节发育、中心边缘角（CEA）和髋臼指数（AI）无已报道影响。胫骨与腓骨之间故意的交叉愈合提供机械稳定性，为愈合创造合适的生物学环境，较厚的骨桥降低再骨折几率。这些病例中使用的另一种药物治疗辅助物是重组人BMP7，结果不令人满意。Choi等在未使用BMP的情况下所有8例均实现骨桥接。因此，BMP加速成骨反应，但机械对线、稳定性和腓骨状态等其他因素也影响愈合率。在CPT错构瘤切除及钢板螺钉固定后使用脐带间充质干细胞（UC-MSCs）和分泌组已在6例中5例实现愈合。因此，需要探索CPT中更多辅助治疗程序的使用。一项39例使用交叉愈合方案联合内固定、骨移植、唑来膦酸输注和骨形态发生蛋白2（BMP2）植入的回顾性研究显示愈合率接近100%（n=39/39），术后七年随访内无再骨折。在最近一项1227例CPT的系统综述中，所有接受交叉愈合手术的CPT病例在4.5个月内愈合，再骨折率低至22.5%。CPT交叉愈合手术成功的概率接近77.5%。使用髓内棒实现愈合率67.7%，在12.6个月内，成功概率35.2%。本研究使用内外固定方法、骨膜移植术和Masquelet技术联合髓内棒。研究人员在41.93%（13/31）接受手术的病例中实现愈合。该率低于其他研究报告。差异可能是由于许多病例仍在随访中以及本地区BMP的高费用和不可获得性。然而，一项系统综述和荟萃分析已反驳BMP用于一期愈合。同一研究显示75%（n=300/401）愈合率在7.2个月内，再骨折率35%（n=141/401）。交叉愈合手术和使用内固定辅以外固定的联合手术已显示合理的愈合率和低再骨折率，因此由同一外科医生对CPT病例进行这些手术的前瞻性研究将进一步证实这些发现。
局限性与进一步研究的机会 关于先天性胫骨假关节（CPT）的研究具有显著局限性，包括其回顾性设计，限制了对混杂变量的控制和潜在偏倚。35例的样本量可能缺乏检测手术技术间显著差异的效力，排除数据不完整的患者可能引入选择偏倚。此外，随访期可能不足以评估长期结局。研究人员有意将1例随访不足9个月的病例归类为非愈合以用于分析目的。通过选择性省略1例手术管理病例，研究人员可能引入了选择偏倚；因此，未将该病例排除在分析之外。然而，这可能降低了报告的愈合率。鉴于这仅代表1例，对愈合率的影响可能很小，研究的主要结论保持不变。尽管如此，更长随访的研究可以提高愈合率的准确性。虽然手术方式的变异性 and 单中心范围限制了发现的普遍性，小样本量进一步限制了解释。医院数据库中未一致记录选择不同手术技术的明确指征；因此研究人员无法报告。由于样本量小，研究人员无法进行多变量分析。尽管存在这些局限性，仍存在若干进一步研究的机会。采用标准化方案的前瞻性研究可以提高数据可靠性，多中心试验将增强样本多样性。纵向研究可以提供手术结局随时间可持续性的见解。研究辅助疗法如富血小板血浆（PRP）或干细胞治疗可能产生更好的愈合率。纳入患者报告结局的定性评估将加深对CPT治疗对生活质量影响的理解。解决这些局限性并追求这些研究途径可以显著推进CPT的管理并改善患者结局。
结论 本研究强调了先天性胫骨假关节（CPT）手术管理相关的复杂挑战，揭示愈合率为41.93%，再骨折率为23.08%。虽然年龄和分类类型被认为是潜在因素，但其对手术策略的直接影响在本研究中未确立，需要进一步研究。未来研究应侧重于定义针对特定患者特征的循证手术方法。此外，需要采用标准化手术技术和更长随访期的前瞻性研究来验证这些发现并探索新的治疗策略。
