锌转运蛋白ZIP7通过作用于缺血/再灌注环境中的线粒体来调控心脏的铁死亡（ferroptosis）过程

《Cardiovascular Research》：The zinc transporter ZIP7 controls cardiac ferroptosis by targeting mitochondria in the setting of ischemia/reperfusion

　　

摘要

目的

虽然铁死亡（ferroptosis）已被证实与心肌缺血/再灌注（I/R）损伤相关，但其详细机制尚未完全阐明。由于锌转运蛋白ZIP7（Slc39a7）通过靶向线粒体加剧心肌I/R损伤，且抑制ZIP7可以减轻erastin诱导的细胞死亡，我们假设ZIP7的上调会通过靶向线粒体在小鼠心脏的I/R过程中引发铁死亡。

方法与结果

小鼠心脏或心肌细胞受到I/R或缺氧/再氧合（H/R）处理。多柔比星（DOX）或I/R会上调ZIP7并诱导铁死亡。ZIP7的条件性基因敲除（cKO）可减轻DOX或I/R诱导的铁死亡和心脏损伤。I/R会导致线粒体GPX4（mtGPX4）和富含鸟苷的RNA序列结合因子1（GRSF1）的表达下调，且这种下调与ZIP7的功能相关。GRSF1的敲除（KO）或其shRNA会抑制mtGPX4的表达或活性，而GRSF1 shRNA或ZIP7/mtGPX4的双重敲除（DKO）会消除ZIP7 cKO对I/R诱导的铁死亡和心肌梗死的保护作用。此外，I/R还会上调线粒体铁转运蛋白SLC25A28和SLC25A37，但ZIP7 cKO可以逆转这一现象。我们进一步发现，ZIP7通过抑制PINK1介导的线粒体自噬来上调SLC25A28和SLC25A37。支持这一点的证据是，PINK1 siRNA或SLC25A37 siRNA会阻断ZIP7 cKO对线粒体Fe²⁺积累、铁死亡和心脏损伤的保护作用。最后，铁死亡抑制剂ferrostatin-1并不能增强ZIP7 cKO的抗梗死效果。

结论

ZIP7的上调通过抗氧化轴（GRSF1-mtGPX4）和线粒体自噬轴（PINK1-SLC25A28/37）在I/R心脏中引发铁死亡。抑制GRSF1可能会导致mtGPX4表达下调，而抑制线粒体自噬则可能通过上调SLC25A28和SLC25A37导致线粒体中铁积累。

图形摘要