《PLOS Global Public Health》：Compliance with the 2021 surviving sepsis campaign Hour-1 Bundle and impact on patient outcomes in a resource-limited setting: A quality improvement initiative in a referral hospital in Rwanda
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脓毒症（sepsis）和感染性休克（septic shock）是全球范围内常见的危及生命的疾病，与高死亡率相关。遵循美国重症医学会（SCCM）脓毒症管理1小时集束化治疗（Hour-1 Bundle）有可能改善结局，但该集束化治疗在资源受限环境中应用不频繁。研究
脓毒症（sepsis）和感染性休克（septic shock）是全球范围内常见的危及生命的疾病，与高死亡率相关。遵循美国重症医学会（SCCM）脓毒症管理1小时集束化治疗（Hour-1 Bundle）有可能改善结局，但该集束化治疗在资源受限环境中应用不频繁。研究人员评估了卢旺达布塔雷大学教学医院急诊科（AED）或重症监护病房（ICU）中被诊断为脓毒症和感染性休克患者对1小时集束化治疗的依从性水平。研究人员对AED和ICU的护士和医生进行了培训，目标是提高依从性。研究人员在培训一个月后重新评估了集束化治疗依从性。研究人员使用单因素和多因素分析评估依从性和液体复苏与医院死亡率之间的关联，同时调整疾病严重程度和其他协变量。研究人员的发现显示，干预前期间入组了78名患者，干预后入组了82名。干预前对1小时集束化治疗至少4个要素的总体依从性为14%，干预后为76%（p < 0.001）。干预后期间的死亡率低于干预前期间（51.2% vs 74.4%；p = 0.003）。非存活者的集束化治疗依从性显著低于存活者（35% vs 80%；调整OR 0.18，95% CI 0.05-0.57；p = 0.004）。在第一个小时内给予2升及以上静脉液体与更高的死亡率独立相关（调整OR 19.38，95% CI 5.63-66.75；p < 0.001）。该质量改进项目的发现表明，在资源受限环境中，通过培训可以提高对1小时脓毒症集束化治疗的依从性，并可改善结局。在第一个小时内给予≥2升液体与更高的院内死亡率独立相关，尽管符合集束化治疗的复苏并非如此。需要更多研究，既包括资源受限环境中脓毒症集束化治疗的实施研究，以评估是否所有集束化治疗要素在这些环境中与国际指南推荐的一样有效。
**研究背景**：脓毒症（sepsis）是宿主对感染的反应失调，被世界卫生组织（WHO）列为全球健康优先事项。全球约85%的脓毒症新发病例发生在低、中低和中收入国家。在卢旺达这一低收入国家（LIC），脓毒症和感染性休克是发病和死亡的主要原因。2016年在卢旺达两家公立转诊医院ICU进行的研究显示，脓毒症是ICU入住的首要原因，ICU入住24小时内疑似或确诊感染的患者死亡比值比为2.14。2021年同一批医院的研究显示，脓毒症和感染性休克相关死亡率分别为51.4%和82.9%，远高于北美和欧洲ICU感染性休克患者荟萃分析中38%的死亡率。这一死亡率差异可能部分归因于脓毒症患者护理质量的差异，包括早期复苏、及时给予适当抗生素和使用血管升压药。然而，既往试验表明高资源和低资源环境对宽松与保守液体复苏的反应不同；在高收入国家（HIC），宽松液体复苏的结局与保守复苏相似，但在LIC中宽松液体复苏的结局更差。在高资源环境中生成的脓毒症集束化治疗证据可能无法直接转化到低资源环境，因为集束化治疗要素主要是在床旁乳酸检测、连续血流动力学监测和液体超负荷管理重症监护能力常规可用的地方开发和验证的。相同的干预措施，包括液体复苏，在合并贫血、营养不良和心肺疾病负担不同的患者中，以及在检测和治疗并发症（如液体超负荷）能力有限的环境中，可能具有不同的生理效应和风险-获益特征。此外，在资源有限环境中获得护理的时间往往延迟；相同干预措施在疾病病程较晚时实施也可能产生不同结局。美国重症医学会（SCCM）发布了脓毒症1小时集束化治疗，包含五个组成部分：乳酸测量、抗生素给药前血培养、给予广谱抗生素、如有低血压或乳酸>4 mmol/L则启动快速给予30 ml/kg晶体液、如有低血压则启动血管升压药。在荷兰和日本的研究中，集束化治疗依从性与改善的医院生存率相关。该集束化治疗是世界上许多高资源地区脓毒症管理的标准实践，但在资源受限环境中不常使用。关于在资源受限环境中实施该集束化治疗的可行性或其对新患者结局的潜在影响知之甚少，也不了解符合集束化治疗的液体复苏是否与更好或更差的结局相关。研究人员在卢旺达一家转诊医院急诊科（AED）和ICU测量了基线集束化治疗依从性；对AED和ICU的护士和医生实施了集束化治疗培训；然后在培训四周后重新评估了依从性。研究人员还试图了解总体集束化治疗依从性、集束化治疗组成部分依从性和液体复苏量与医院死亡率之间的关系。
**研究方法**：研究人员开展了一项前瞻性队列研究，评估医护人员培训前后对SCCM 1小时集束化治疗的依从性，并评估集束化治疗依从性与医院死亡率之间的关联。研究按照STROBE（加强流行病学观察性研究报告）指南报告。研究在卢旺达布塔雷大学教学医院（CHUB）的AED和ICU进行。由治疗临床医生在AED或ICU诊断为脓毒症的患者被筛选入组。在干预前后期间的白天时段，主要研究者和两名研究助理筛选患者病历并观察患者护理，以定位AED和ICU临床医生新诊断脓毒症的实例。一旦确定，研究工作人员通过使用SCCM推荐标准评估患者是否符合脓毒症标准来进一步筛选 eligibility：疑似或确诊感染；并有器官功能障碍证据，表现为改良早期预警评分（MEWS）≥5、序贯器官衰竭评估（SOFA）评分≥2或初始SOFA变化超过2分。研究分为三个阶段：I期包括干预前脓毒症患者的筛选、入组和数据收集；II期包括为期两个月的对所有AED和ICU医护人员进行脓毒症管理培训，使用根据拯救脓毒症运动指南本地化的本地指南，包括1小时脓毒症集束化治疗；III期包括干预后脓毒症患者的筛选、入组和数据收集，在最后一次培训课程后四周开始。干预措施为基于SCCM 1小时集束化治疗制定本地脓毒症和感染性休克管理指南，对所有AED和ICU医护人员进行培训，学习目标包括：使用SIRS、SOFA、qSOFA、MEWS和NEWS评分及时识别脓毒症；在识别脓毒症后第一个小时内进行充分液体复苏和监测；及时识别休克患者，并在液体复苏未能达到充分组织灌注（平均动脉压（MAP）≥65 mmHg）时使用血管升压药；通过测量和解读血清乳酸水平早期识别和监测脓毒症或感染性休克患者组织灌注的充分性；早期给予适当抗菌药物，目标是在抗生素给药前获取相关培养，并基于研究地点（CHUB）经验性抗生素指南。样本量计算基于先前研究死亡率高达82%，预计培训干预后绝对降低20%，研究功效80%、I型错误0.05，每组最低样本量为78名参与者。数据收集包括患者基线特征、抗生素给药前血培养和感染源部位采样依从性、脓毒症识别后一小时内给予的静脉晶体液量、脓毒症识别后一小时内给予适当经验性抗菌药物、第一个小时内当给予液体未能达到MAP≥65 mmHg时给予血管升压药、以及脓毒症识别第一个小时内乳酸水平实验室申请。数据收集在床旁进行，包括观察病历记录以及观察医生和护士执行的活动。研究助理记录SOFA是从完整数据计算还是SOFA评分中某一变量缺失。研究助理和主要研究者每周会面审查入组数量并评估数据质量。研究人员使用MEWS和SOFA评分>5的截断值；任一评分缺失数据按正常值插补，但验证了无插补SOFA评分数据的关联。当部位无动脉血气（ABG）可用时，从Spo2/FiO2推算PaO2/FiO2。研究人员将"完全"集束化治疗依从性定义为依从至少五个要素中的四个。选择≥4/5集束化治疗要素阈值是因为乳酸测量是研究地点仅间歇可用的床旁检测要素，要求严格5/5依从性会因与个体方案依从性无关的资源限制而系统性地将许多其他方面管理良好的病例误分类为非依从。采用描述性统计确定所有定量变量的频率分布，包括1小时集束化治疗组成部分的完成和死亡率。分类变量比较使用卡方或Fisher精确检验。医院死亡率为主要结局；研究人员比较了第1期和第3期之间的死亡率，以及完全集束化治疗依从者与非依从者之间的死亡率。研究人员进行二元单因素分析寻找基线特征和集束化治疗依从性与死亡率之间的关联。p < 0.25的变量被选入多变量建模，脓毒症诊断地点也纳入多变量建模。构建多变量逻辑回归模型，包括脓毒症诊断地点、MEWS评分、临床状况类型（内科 vs 外科）、感染源和给予的液体量。报告调整比值比（OR）及95%置信区间（CI）。p值<0.05被认为具有统计学显著性。研究人员进行了两项敏感性分析：第一，使用地点、状况类型、感染源、MEWS和1小时集束化治疗依从性计算倾向评分，为每位参与者计算逆概率加权（IPW）以创建平衡的伪人群，然后拟合双重稳健回归模型，按IPW加权观察值，同时调整与主要分析相同的协变量，结果与主要多变量分析比较以评估发现的一致性；第二，重复主要单因素和多因素分析，限制于所有模型协变量数据完整的患者子集（即无插补SOFA组成部分；N = 68）。所有分析使用SPSS version 25 IBM完成。
**研究结果**：
*入组情况*：第1期于2021年12月1日至2022年8月19日进行；第2期于2022年9月1日至2022年11月1日进行；第3期于2022年11月28日至2023年8月25日进行。第1期81名患者符合条件，其中78名患者同意并入组，3名患者在入院不到一小时内死亡。第3期84名患者符合条件，82名患者入组，2名患者在入院第一个小时内死亡。入组患者中，第1期43名在AED、35名在ICU；第3期38名在AED、44名在ICU。所有脓毒症识别后第一小时内存活的患者均提供了参与研究的知情同意。所有被临床医生指定为脓毒症的患者均被研究助理使用SCCM标准确认为脓毒症。
*干预前后基线患者特征*：共招募160名参与者，其中75名（46.9%）为女性，中位年龄及四分位距为49（33-63.7）岁。超过半数参与者（84名，52.5%）因外科状况入院，其中几乎所有（82名，占总数的51.2%）为腹腔内脓毒症。第1期患者病情比第2期更严重：干预前中位（IQR）SOFA评分为11（8-13），干预后期间为5（3.7-10.7）（p < 0.001）。同样，干预前中位（IQR）MEWS为7（5-9），干预后期间为3（2-7.2）（p < 0.001）。SOFA是插补还是完整在两个期间无差异（p = 0.36）。当SOFA需要插补时，总是由于胆红素变量缺失。MEWS的输入变量对每位参与者均有完整数据。
*两个期间1小时集束化治疗依从性*：总体而言，干预前期间至少4个要素的依从性为14.1%，干预后期间为75.6%（p < 0.001）。干预前后乳酸测量依从性相似（25.6% vs 29.3%，p = 0.609）。然而，抗生素前获取培养的依从性在干预后显著改善（33.3% vs 90.2%，p < 0.001）。适当广谱抗生素给药在干预后期间也高得多（29.5% vs 81.7%，p < 0.001）。指南液体复苏依从性在第3期数值上高于第1期，但未达到统计学显著性（78.2% vs 89%；p = 0.065）。如有临床指征时血管升压药给药在干预前和干预后期间分别 adequate 52.6% vs 86.6%（p < 0.001）。此外，开始血管升压药时间和给予抗生素时间有统计学差异，干预前和干预后中位（IQR）及p值分别为：65分钟（55-71）vs 55分钟（45-65），p < 0.001；84分钟（50-95）vs 40分钟（30-50）；p = 0.005。
*两个期间患者结局*：160名研究参与者的总体医院死亡率为62.5%。干预前期间死亡率高于干预后期间（74.4% vs 51.2%，p = 0.003）。存活者中位住院时间两个期间无显著差异，干预前和干预后分别为6.5（IQR 3.2-13.2）天和9.5（IQR 7.2-12.7）天，p = 0.111。
*与死亡率相关的因素*：在所有第1期和第3期患者中，研究人员评估了性别、年龄、MEWS、SOFA评分、外科 vs 内科疾病、第一个小时给予液体≥2升、感染源、1小时集束化治疗依从性以及1小时集束化治疗各组成部分依从性与医院死亡率的关系。在单因素分析中，MEWS>5、SOFA>5、外科疾病、≥2升给药和非呼吸道感染源均与医院死亡率相关，p < 0.25。此外，总体集束化治疗依从性和集束化治疗各要素依从性与较低死亡率相关，p < 0.25。集束化治疗要素依从性与死亡率之间似乎存在剂量-反应关系：从执行1个到全部5个集束化治疗组成部分与死亡率逐步降低相关。研究人员将单因素分析中与死亡率关联p < 0.25的变量用于多变量逻辑回归分析。由于变量重叠，纳入总体依从性而非集束化治疗各组成部分依从性。纳入治疗地点因其对结局影响的表面可能性，尽管其单因素分析P值不显著。在多变量分析中使用MEWS>5而非SOFA>5作为疾病严重程度评分，因为所有参与者MEWS计算数据完整。MEWS>5和第一个小时给予IV液体≥2升与医院死亡率独立相关，调整比值比（AOR）分别为7.55（95% CI 2.40-23.73，p = 0.001）和19.38（95% CI 5.63-66.75，p < 0.001）。总体依从4个或以上集束化治疗组成部分和呼吸道来源脓毒症与降低的医院死亡率独立相关（AOR 0.18，95% CI 0.05-0.57，p = 0.004；AOR 0.03，95% CI 0.00-0.15，p < 0.001）。研究人员计算了双重稳健回归模型的IPW，出现了一些差异。多变量分析提示ICU地点与死亡率无显著关联，而双重稳健回归识别ICU护理为院内死亡的显著危险因素（AOR = 4.58，p = 0.007）。同样，液体给药（AOR = 77.33 vs 19.38）和集束化治疗依从性（AOR = 0.13 vs 0.18）的效应量在双重稳健分析中更为显著，提示主要分析可能因混杂而低估了这些关系。然而，液体给药估计值周围非常宽的置信区间（95% CI 16.49-362.62）反映了显著的统计不精确性和可能的模型不稳定性；该估计值的幅度不应被解释为精确的，该发现应理解为关联，其中指征性残余混杂仍可能存在。Hosmer和Lemeshow检验确认模型观察值与预测值之间无显著差异，卡方值4.87（8个自由度）p值为0.675，大于0.05，提示模型拟合良好。在限制于N = 68名所有模型协变量数据完整（即无插补SOFA组成部分）患者的敏感性分析中，发现与主要分析 broadly 一致。第一个小时给予≥2升液体仍与更高的院内死亡率强相关（AOR 14.23，95% CI 2.13-95.12，p = 0.006），总体依从至少4个集束化治疗要素仍与较低的院内死亡率相关（AOR 0.08，95% CI 0.01-0.54，p = 0.010）。ICU地点（AOR 3.01，95% CI 0.50-18.26，p = 0.230）和内科（vs 外科）状况（AOR 1.29，95% CI 0.30-5.58，p = 0.730）仍不显著，与主要分析一致。
**讨论部分总结**：每年有近4900万例脓毒症病例和1100万例脓毒症相关死亡，占全球所有年死亡的19.7%以上。脓毒症发病率和脓毒症相关死亡率在LIC尤其是撒哈拉以南非洲国家仍然极高。SCCM国际指南最近在拯救脓毒症运动下更新，已在资源丰富环境中证明可有效降低死亡率。本研究证明，1小时脓毒症集束化治疗培训是可行的，并与至少4/5集束化治疗要素依从性的显著增加相关。调整分析还提示集束化治疗依从性增加与死亡率降低相关。虽然干预前后期间观察到的大幅死亡率降低可能受第二期疾病严重程度较低和 secular 趋势影响，但在控制疾病严重程度后，研究人员发现较小但仍显著的较低死亡率；当将两个期间所有参与者作为一个队列评估时，也发现集束化治疗依从性与较低死亡率之间的关联。值得注意的是，乳酸测量组成部分变量在两个期间无统计学改善；这可能是由于床旁动脉血气乳酸分析可用性不一致。此外，符合集束化治疗的30 ml/kg静脉液体复苏在单因素分析中与较低死亡率相关，而2升或以上静脉液体复苏在单因素和多因素分析中均与较高死亡率相关。鉴于许多患者体重较低，30 ml/kg通常远小于2升。研究人员检查了30 ml/kg复苏依从性和≥2升复苏发生率，因为既往试验证明在资源受限环境中成人和儿童脓毒症宽松液体复苏与较高死亡率相关。研究人员的发现提示≥2升液体复苏死亡率较高，即使在控制疾病严重程度后，但指征性残余混杂不能完全排除，特别是病情更重的患者更可能接受更多液体。本研究还证明，符合集束化治疗的30 ml/kg复苏在LIC环境中可能与较低死亡率相关。研究人员的发现强调了在LIC环境中体重指数和生理学指导复苏的潜在益处，并强调需要纳入来自各种背景和人群试验证据的国际指南，包括资源受限环境。此外，未来具有更丰富过程评估和复苏后数据的研究可以加强因果推断并指导情境特异性护理。据研究人员所知，这是首个评估资源受限环境中1小时集束化治疗依从性对脓毒症入院患者结局影响的研究。这是一项反映现实世界情况的实用性研究；其结果，无论是在提高集束化治疗 uptake 的可行性方面，还是在改善集束化治疗依从性后改善结局的提示方面，对类似资源受限环境中的其他临床医生都很重要。本研究有几个局限性。第一，医院死亡率是主要结局，研究人员没有关于危重患者其他重要结局的数据，包括长期死亡率和功能状态。第二，可能存在一些霍桑效应，特别是在干预后临床医生知道正在观察哪些要素时；这可能夸大了干预后依从性估计。为限制这一偏倚，研究助理被培训为不引人注意地观察，并且在观察期间不提供实时反馈、指导或纠正，两个研究期间应用相同的观察方案。值得注意的是，使用床旁观察使研究人员获得了第一个小时集束化治疗依从性的非常准确数据，没有床旁存在则无法获得。第三，研究人员只能在白天时段入组患者；夜间入组患者可能会看到不同结果。夜间就诊可能在病例组合、人员配置比例和护理流程方面与白天就诊不同，这是一个重要的选择偏倚，可能限制研究发现对夜间脓毒症护理的普遍性。持续入组应是未来研究的优先事项，以确保发现代表全天所有时段脓毒症表现的全谱。第四，研究人员使用了前后设计，存在未测量混杂因素和 secular 趋势影响的风险。然而，研究人员使用多变量逻辑回归控制了与死亡率最明显相关的因素，包括疾病严重程度评分，并合并了两个研究期间的参与者，以便在广泛的疾病严重程度范围内评估集束化治疗依从性与死亡率之间的关联。以这种方式使用两个研究期间在一定程度上减轻了与研究期间相关的混杂，但并未消除所有因病例组合、 secular 趋势或其他可能在不同期间不同的时间因素导致的混杂，但两个期间之间的时间差仅一个月，并且没有基础设施和资源方面的变化造成实质性差异。回归到均值和残余混杂是额外的潜在误差来源。未来研究应采用整群随机对照试验和中断时间序列研究，以进一步减轻未测量混杂因素和 secular 趋势的影响。第五，研究人员的一些调整比值比，特别是液体给药，非常大且置信区间相应宽，这可能反映某些协变量分层中事件数量有限导致的不稳定性。为评估这一发现的稳健性，研究人员进行了两项额外的敏感性分析：一项使用逆概率加权与双重稳健回归模型，另一项限制样本于所有模型协变量数据完整的患者（即无插补SOFA组成部分；N = 68）。两项分析均产生与主要分析一致的结果，支持观察到的关联方向。最后，研究人员在干预后四周评估了集束化治疗依从性；无法在更晚时间评估依从性以了解学习的长期保持情况。
**研究结论翻译**：在资源有限环境中，对2021年拯救脓毒症运动1小时集束化治疗的依从性较低。然而，通过简短的员工培训干预，依从性得到了大幅改善。集束化治疗依从性与院内死亡率呈负相关。值得注意的是，液体复苏的影响对具体给药量敏感，符合集束化治疗的复苏与改善的结局相关，但超过2升的更宽松液体复苏与更差的结局相关。这暗示需要经过各种背景验证的指南和集束化治疗。本研究证明，用相对较少的资源提高集束化治疗依从性是可能的，并且在这种环境中依从性增加与改善的患者结局相关；然而，鉴于非随机前后设计，这种关联也不应被解释为因果效应的证据。
