《PLOS Digital Health》：More common than we thought: Hypermobile Ehlers-Danlos Syndrome, comorbidity burden, and long COVID risk in a national cohort
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超 Mobility Ehlers-Danlos 综合征（hEDS）是一种复杂的、诊断不足的结缔组织疾病，以累及多器官系统的广泛症状为特征。近期临床观察提示，hEDS 个体在 COVID-19 感染后可能面临持续性症状（通常称为 Long COVID）风险增加
超 Mobility Ehlers-Danlos 综合征（hEDS）是一种复杂的、诊断不足的结缔组织疾病，以累及多器官系统的广泛症状为特征。近期临床观察提示，hEDS 个体在 COVID-19 感染后可能面临持续性症状（通常称为 Long COVID）风险增加。研究人员利用覆盖美国逾1900万患者的数据，检验了 hEDS、COVID-19 感染、Long COVID 及相关慢性疾病之间的关联。研究人员识别出略多于25,000例 hEDS 个体，估计患病率约为1/800，高于既往认知。尽管 hEDS 患者与匹配对照之间的 COVID-19 感染率相似，但 hEDS 患者发生 Long COVID 的可能性接近三倍。该风险集中于同时伴有病毒感染后综合征常见重叠疾病的 hEDS 患者，包括自主神经功能障碍（POTS）、免疫失调（MCAS）和慢性疲劳（ME/CFS）。hEDS 患者还具有更高比例的严重或迁延性疾病额外危险因素，包括慢性肺部疾病和自身免疫性疾病、抑郁及脑血管疾病。一个亚组患者仅在 COVID-19 或 Long COVID 诊断后才获得 hEDS 诊断，该亚组高度富集多病共存，尤其是 POTS 和 MCAS。这些发现确立 hEDS 较既往认知更为常见，并识别出该人群中显著升高、由合并症驱动的 Long COVID 风险。迫切需要改进筛查、早期诊断和整合照护路径，以支持这一复杂且服务不足的患者群体。
**研究背景与问题**
超 Mobility Ehlers-Danlos 综合征（hypermobile Ehlers-Danlos Syndrome，hEDS）是 Ehlers-Danlos 综合征（EDS）中最常见的亚型，属于遗传性结缔组织疾病，累及细胞外基质成分与胶原。与其他13种 EDS 亚型不同，hEDS 是唯一缺乏已知分子标志物的亚型，需依据皮肤过度伸展、全身关节过度活动、系统性特征、家族史及排除其他疾病进行临床诊断。hEDS 高度异质，可涉及肌肉骨骼疼痛、胃肠动力障碍、自主神经功能障碍及神经认知症状，常与纤维肌痛、肠易激综合征、精神或躯体症状障碍等更被识别的疾病重叠，导致频繁误诊或诊断延迟。约80%患者为女性，症状常在青春期、妊娠或创伤后出现或加重，关节过度活动可随年龄或损伤而减轻，使识别更为困难。既往患病率可能被低估。近年临床观察提示 hEDS 患者可能面临 SARS-CoV-2 感染后急性后遗症（post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection，Long COVID）风险增加，其共享病理生理特征可能包括免疫失调（如 MCAS、自身免疫）、慢性炎症及自主神经功能障碍（如 POTS），结构性组织脆弱也可能增加呼吸与血管并发症易感性。然而，尚缺乏大规模、人群水平研究评估 hEDS 与 Long COVID 的关系。为此，研究人员利用 National Clinical Cohort Collaborative（N3C）COVID-19 Enclave 的电子健康记录（electronic health record，EHR）数据，旨在刻画 hEDS 的患病率、合并症负担与 Long COVID 风险，并描述 hEDS 诊断相对于 COVID-19 与 Long COVID 的时间关系。
**研究内容与结论**
研究人员基于 N3C COVID-19 Enclave 逾1980万独特患者记录开展回顾性队列分析，构建 hEDS 队列并与倾向性评分匹配对照比较。最终 hEDS 队列包含25,152例患者，匹配对照亦为25,152例无 EDS 诊断个体。研究估计 hEDS 点患病率为0.127%，即约1/788（95% CI，1/778至1/798），明显高于既往约1/3,100的估计；仅特定 hEDS 诊断的患病率为1/2,549（95% CI，1/2,494至1/2,607），仍高于既往报告。队列以女性（84.21%）、白人（88.33%）、非西班牙裔（90.53%）为主，近半数（48.97%）年龄26–45岁。尽管 hEDS 患者与对照的 COVID-19 感染率相似（38.4% vs 41.2%），hEDS 患者 Long COVID 比例为4.0%，对照为1.4%，约为2.8倍；条件 logistic 回归显示 hEDS 患者获得 Long COVID 诊断的比值比（odds ratio，OR）为2.88（95% CI 2.55–3.26），就诊 Long COVID 专科门诊的 OR 为2.98（95% CI 2.18–4.08）。hEDS 患者接受 Paxlovid 的 OR 为2.05（95% CI 1.89–2.21），而 Remdesivir 使用（OR=0.63）、PCR 阳性（OR=0.69）、抗体阳性（OR=0.69）、COVID-19 后肺炎（OR=0.66）及死亡（OR=0.43）的 odds 较低。诊断时间方面，在9,445例同时有 hEDS 与 COVID-19 感染者中，63%在感染前已诊断 hEDS，27%在感染后首次诊断，其中10%在感染后6个月内诊断。按月首次 hEDS 诊断计数显示，感染前诊断者随时间下降、感染后诊断者上升，但按就诊频次标准化后，每1,000次就诊的 hEDS 诊断率随时间保持稳定，未因 COVID-19 或 Long COVID 状态而出现有意义差异。累积发病率分析显示，在感染 COVID-19 或 Long COVID 的 hEDS 患者中，伴 POTS 或 MCAS 者后续 hEDS 诊断的累积发病率显著更高，ME/CFS 相关增幅较温和；log-rank 检验显示 ME/CFS 与其他组差异显著（p≤0.001），POTS 与 MCAS 间无统计学差异（p>0.1）。Cox 比例风险敏感性分析显示，记录在案的 POTS 与 MCAS 与后续 hEDS 诊断风险显著升高相关（HR 2.95，95% CI 2.65–3.28；HR 2.06，95% CI 1.82–2.33），ME/CFS 无独立关联（HR 1.08，95% CI 0.97–1.19），无记录合并症者风险较低（HR 0.43，95% CI 0.39–0.48）。在发生 Long COVID 的 hEDS 患者中，POTS 最常见（42.7%），其次 ME/CFS（42.0%）与 MCAS（25.3%）；MCAS 与 POTS 共存占19.3%，MCAS 与 ME/CFS 占14.1%，POTS 与 ME/CFS 占21.8%，三者共存占11.9%，均高于整体 hEDS 队列。hEDS 患者多种 Long COVID 危险因素 odds 升高：感染后遗症类别 OR=2.41（95% CI 1.90–3.05），风湿性疾病 OR=2.09（95% CI 1.97–2.21），自身免疫性疾病 OR=2.05（95% CI 1.94–2.15），慢性肺病 OR=1.96（95% CI 1.88–2.04），脑血管病 OR=1.11（95% CI 1.03–1.20），抑郁 OR=2.23（95% CI 2.15–2.32），全身性糖皮质激素使用 OR=2.10（95% CI 2.02–2.19），消化性溃疡 OR=1.54（95% CI 1.39–1.70）；糖尿病、高血压、肝病、HIV 及癌症未见显著富集。上述发现表明 hEDS 较既往认知更为常见，且该人群 Long COVID 风险显著升高并由合并症驱动，提示改进筛查、早期诊断与整合照护路径的必要性。
**关键技术方法**
研究数据来源于 N3C COVID-19 Enclave 的 Level 2 去标识化 EHR 数据，覆盖逾80家美国临床机构，数据统一映射至 Observational Medical Outcomes Partnership（OMOP）Common Data Model；采用 OMOP 概念 ID 与 N3C Logic Liaison Table 定义 hEDS、COVID-19、Long COVID 及合并症表型；通过特定 hEDS 诊断与未指定 EDS 诊断合并构建 hEDS 队列，并排除 cEDS/vEDS 编码个体；采用倾向性评分1:1最近邻无放回匹配（基于年龄、性别、种族、就诊次数及数据伙伴）构建对照；使用条件 logistic 回归估计 OR 并以 Benjamini-Hochberg 假发现率校正；采用 Kaplan-Meier 累积发病率分析与 Cox 比例风险模型评估诊断时间关系；并以按月诊断计数按就诊频次标准化进行时间序列分析。
**研究结果**
1. hEDS 患病率高于既往记录：通过 N3C 队列计算点患病率，合并 hEDS 与未指定 EDS 诊断队列得1/788，特定 hEDS 诊断队列得1/2,549，均高于既往估计。
2. hEDS 队列人口学特征：诊断患者以白人、非西班牙裔、25–45岁女性为主，与既往 hEDS 流行病学报告一致。
3. hEDS 患者 Long COVID 率更高而 SARS-CoV-2 感染率相似：通过比较倾向匹配队列，hEDS 患者 COVID-19 感染率与对照相近，但 Long COVID 诊断比例及专科就诊 odds 显著升高。
4. hEDS 诊断相对于 COVID-19 感染的时间：通过诊断时间分类，多数 hEDS 患者在感染前已诊断，但27%在感染后诊断，其中10%在6个月内诊断。
5. COVID-19 大流行期间首次 hEDS 诊断的时间趋势：通过按月计数及按就诊频次标准化，原始计数呈组间不同轨迹，但标准化后诊断率稳定，未见按感染或 Long COVID 状态的诊断率上升。
6. 伴合并症时 hEDS 更易在 COVID-19 与 Long COVID 后诊断：通过 Kaplan-Meier 与 Cox 分析，伴 POTS 或 MCAS 者后续 hEDS 诊断风险显著升高，ME/CFS 无独立关联。
7. 伴 MCAS、POTS、ME/CFS 的 hEDS 患者 Long COVID 更常见：通过比较合并症患病率，Long COVID 亚组中 POTS、ME/CFS、MCAS 及多病共存比例显著高于整体 hEDS 队列，而对照中这些合并症罕见。
8. hEDS 与 Long COVID 及严重感染危险因素升高相关：通过条件 logistic 回归，hEDS 患者感染后遗症、风湿性疾病、自身免疫病、慢性肺病、脑血管病、抑郁、全身性糖皮质激素使用及消化性溃疡 odds 升高，部分传统危险因素未见富集。
**讨论与结论**
讨论部分指出，本研究为美国首个基于真实世界 EHR 数据的大规模多中心 hEDS 特征刻画；患病率约1/800高于既往估计，可能反映临床认识提高及 N3C 队列特征，但因无法进行病历复核验证，假阳性或错误分类可能存在，真实患病率可能更高。队列人口学特征与既往研究一致，但也可能反映专科可及性与诊断差异。hEDS 患者 COVID-19 感染率与对照相似，但 Long COVID 诊断及专科就诊 odds 显著升高，且 B94.8“感染性疾病后遗症”编码在 hEDS 中更常见，提示 hEDS 主要提高急性感染后阶段风险而非感染易感性。Paxlovid 使用增加而 Remdesivir、肺炎及死亡 odds 较低，可能与口服抗病毒治疗预防重症、处方实践或治疗可及性差异有关，需进一步研究住院与 ICU 入住率。原始 hEDS 诊断计数在感染后组上升，但按就诊频次标准化后诊断率稳定，提示诊断增加由就诊量驱动而非每次就诊诊断概率改变；但无法区分被动就医与症状驱动就医。MCAS、POTS、ME/CFS 在伴 Long COVID 的 hEDS 患者中显著更常见；累积发病率分析显示伴 MCAS 或 POTS 者在感染后更易获得 hEDS 诊断，可能与结缔组织异常导致免疫失调与自主神经不稳定、进而被病毒感染诱发或加重有关，也不能排除因既有症状频繁就医导致的 ascertainment 路径。hEDS 患者风湿、自身免疫、慢性肺病、脑血管病、抑郁、全身性糖皮质激素使用及外周血管病 odds 升高；消化性溃疡升高需进一步研究；地中海贫血未通过 FDR 校正，不应视为确立关联。局限性包括基于登记数据的错误分类、编码实践差异、COVID-19 与 Long COVID 漏报、无法病历验证、日期偏移对短期时间分析的影响、合并症按随访任意时间定义而非时间顺序暴露、以及匹配队列中死亡、肺炎、PCR 阳性等保护方向关联提示残余差异，因此所有匹配队列发现均按描述性与假设生成性解释。结论部分译为：本研究呈现迄今美国最大规模的 hEDS 真实世界特征刻画，基于统一的多机构电子健康记录数据集。研究人员估计 hEDS 患病率约为1/800，表明该病远较既往认知常见且仍显著诊断不足。尽管 COVID-19 感染率相似，hEDS 患者发生 Long COVID 的可能性接近三倍，且风险集中于伴 MCAS、POTS 和/或 ME/CFS 者。hEDS 患者风湿、自身免疫及脑血管疾病率显著升高，凸显其系统复杂性及与免疫和自主神经通路的潜在交互。累积发病率分析显示部分 hEDS 诊断发生在 COVID-19 与 Long COVID 之后，伴 POTS 与 MCAS 者发生率最高，这些情况源于自主神经与免疫失调；在此类病例中，病毒感染可能标志结缔组织病临床识别的拐点。这些发现强调需为 hEDS 个体建立整合的多学科照护模式，尤其在 Long COVID 等病毒感染后综合征背景下；提高临床认识、改进诊断策略并深入研究 hEDS 与病毒感染之间的病理生理重叠，对于确保这一脆弱患者群体获得及时诊断、管理和支持至关重要。
