《PLOS Digital Health》：Modeling menstrual cycle phases from urinary hormone trajectories using an autoregressive hidden Markov model
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利用居家月经周期追踪技术的最新进展为个性化生殖健康评估创造了机会，同时也改善了对患有多内分泌代谢性卵巢综合征（polyendocrine metabolic ovarian syndrome，PMOS）等生殖障碍的女性及无此类障碍女性激素模式的表征，PMOS影
利用居家月经周期追踪技术的最新进展为个性化生殖健康评估创造了机会，同时也改善了对患有多内分泌代谢性卵巢综合征（polyendocrine metabolic ovarian syndrome，PMOS）等生殖障碍的女性及无此类障碍女性激素模式的表征，PMOS影响约10%的育龄女性。本研究利用自我追踪的尿液激素数据开发了一种自回归隐马尔可夫模型（autoregressive Hidden Markov model，arHMM），该模型基于激素轨迹将周期天数映射到具有生理意义的阶段。通过建模逐日激素动态而非绝对激素水平，并允许可变的阶段持续时间，该方法适应了月经周期的巨大变异性，从而实现了个体内和个体间的有意义的比较。在来自1100多名个体的3800多个周期中，研究人员发现arHMM衍生的阶段再现了卵泡期、围排卵期和黄体期内预期的激素模式，且基于阶段的激素检测时机在捕捉促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）峰值和排卵后黄体酮（progesterone）升高方面优于传统的基于周期天数的检测，突显了固定天数临床方案的局限性。研究人员识别了健康对照与自我报告PMOS个体之间的阶段特异性差异，包括PMOS中围排卵期LH较低以及黄体期黄体酮水平降低。此外，源自arHMM阶段分配的特征显示出利用机器学习分类进行无创PMOS筛查的潜力。
**研究背景**
月经周期中的激素模式反映了女性的生殖健康和整体健康状况。近年来，定量测量尿液生殖激素的居家监测设备拓展了无创追踪月经激素轨迹的能力。尿液激素检测是一种便捷且相对低成本的方法，尿液中排泄的激素代谢物能够准确反映月经周期生理学背后的激素模式。然而，健康女性个体内和个体间在月经周期中的激素水平、排卵时机和周期阶段时序方面存在相当大的变异。一个有意义的月经周期模型必须考虑这种变异性，同时学习控制激素动态的一致模式。
目前存在的主要问题包括：传统的基于周期天数的方法倾向于过度简化潜在的激素动态，无法捕捉排卵时序的个体差异，可能导致重要生理事件的错误识别。此外，目前尚无普遍接受的方法将月经周期作为连续过程进行测量。隐马尔可夫模型（Hidden Markov Models，HMMs）是广泛用于建模生物序列数据的统计框架，由于其能够描述可观测变量与隐藏生物状态（即月经周期阶段）之间的复杂关系，适合用于标记自我追踪的时间序列数据。此前已有研究利用HMM估计排卵时序和月经周期阶段，但尚未有研究使用HMM框架基于自我追踪的尿液生殖激素测量来预测月经周期阶段。传统HMM假设观测值在给定当前状态时条件独立于先前观测值，而自回归HMM（arHMM）则纳入了连续激素测量之间的时间依赖性，使模型能够表征定义卵巢-月经周期生理学进展的激素浓度轨迹和变化率。
因此，本研究旨在评估arHMM在此应用中的适用性。通过强调激素轨迹而非固定阈值，arHMM可能提供更具生理意义的月经周期阶段识别框架，并有望改善不同人群中正常和异常生殖生理学的表征。为证明这一潜力，研究人员利用arHMM衍生的特征探索了自我报告PMOS女性和健康女性之间的激素差异，并实现了一个概念验证分类器来预测PMOS状态。
**关键技术方法**
本研究为二次数据分析，使用Mira监测仪（Quanovate Tech，Pleasanton，CA）前瞻性收集的尿液激素数据。数据集包含2000名Mira用户（1000名自我报告PMOS用户和1000名无PMOS用户）的E13G、LH和PDG时间戳尿液激素检测结果。研究人员构建了arHMM，将月经周期分为六个阶段（早期卵泡期、晚期卵泡期、围排卵期、早期黄体期、中期黄体期和晚期黄体期），使用Viterbi算法为周期天数分配阶段。发射模型将第i天激素k的发射建模为潜在状态和第i-1天激素水平的随机线性函数。缺失数据采用线性插值方法填补。模型比较使用朴素贝叶斯分类器作为基线。PMOS分类使用随机森林分类器（500棵树，最大深度10），采用25/75分层训练/测试拆分，结果取100次随机拆分的平均值。排卵判定基于阶段5中PDG水平相对于阶段1-2基线的阈值增加。
**研究结果**
**描述性分析**：本二次分析纳入277名健康对照的1269个周期和自我报告PMOS女性的841名参与者的2563个周期。PMOS女性平均周期更长且更不规则（平均28.55天 vs 32.05天；p < 0.001）。激素检测行为在月经周期中不均匀，周期中部检测频率较高，周期开始和结束处存在大量缺失数据。插值后的值与可用数据跟踪良好。arHMM衍生的阶段再现了预期的月经周期激素轨迹：E13G在阶段2和阶段3上升，LH在阶段3激增，PDG在阶段4和阶段5上升。
**模型比较**：朴素贝叶斯分类器的ROC曲线下面积为0.748。arHMM分类器在ROC空间中表现为单一操作点，假阳性率为0.057（特异性0.943），真阳性率（敏感性）为0.884，分类性能显著优于朴素贝叶斯分类器。
**arHMM衍生阶段的临床应用**：在健康对照和PMOS个体中，基于阶段的LH水平（阶段3）和PDG水平（阶段5）均显著高于基于周期天数的水平（天数13-16和19-22）（所有四项比较p < 0.001）。PMOS周期中阶段3的LH较低，阶段5和阶段6的PDG较低，阶段3、4和5的E13G较高。PMOS周期在阶段2停留的时间显著长于健康对照周期（p < 0.001）。基于周期长度分组的亚组分析仍识别出arHMM衍生周期阶段内不同的激素模式。随机森林分类器使用arHMM衍生特征达到67%的总体准确率（68%敏感性，66%特异性），加入周期长度特征后准确率提高至70%（71%敏感性，68%特异性）。PMOS周期基于阈值参数被标记为排卵性的比例较低。
**讨论与结论**
本研究证明arHMM提供了一种新颖的、有生物学依据的方法，利用定量自我追踪的尿液生殖激素数据建模月经周期。与朴素贝叶斯分类器相比，arHMM框架展示了更优的分类性能，说明了捕捉激素动态的价值。arHMM衍生特征揭示了健康对照与自我报告PMOS女性之间激素轨迹的显著差异，特别是PMOS女性在围排卵期LH较低以及中黄体期和晚黄体期PDG较低。E13G在PMOS女性各阶段平均较高，但模式不太清晰，可能反映了该人群中PMOS表型的异质性。PMOS分类器性能受限于模型开发的相对较小样本量和自我报告PMOS状态的使用。未来需要在更大规模、经临床确诊和标准化表型分析的数据集中进一步开发和验证基于arHMM衍生特征的分类器。
arHMM衍生特征具有改善激素检测时机的潜力，可基于潜在激素轨迹更精确地确定激素水平，使临床医生能够对 underlying 激素健康进行更个性化的评估，特别是对于非典型或长周期个体。arHMM还可基于LH激增后的PDG水平估计周期的排卵状态，有望提供一种无创手段来确定个体是否经历无排卵周期。arHMM在月经周期研究中也有重要应用，允许基于定量模式识别潜在的亚阶段，并可更广泛地应用于将激素数据映射到相关的月经生理状态。
研究结论：概率建模与居家定量激素追踪的整合代表了向可扩展、数据驱动的月经健康评估迈出的重要一步。能够定量检测尿液E13G、LH和PDG代谢物的居家设备使得频繁、高分辨率的采样成为可能，捕捉周期内和周期间的变异性。与arHMM框架结合后，这些数据提供了对激素动态的个性化洞察，为了解生殖生理学提供了一个既可及又具有生理意义的窗口。此类方法可能促进激素健康的纵向追踪，帮助女性和临床医生识别排卵功能变化或内分泌功能障碍的迹象。尽管需要在更大和更多样化的队列中进行额外验证，但研究结果突显了将居家激素检测与先进时间序列建模相结合在减少诊断延迟、改善PMOS筛查可及性和支持个性化生殖健康监测方面的潜力。
