《Cerebral Circulation - Cognition and Behavior》：Vascular risk in dementia; underappreciated but tractable
编辑推荐：
血管对痴呆的贡献重大，但认识不足，且相对于阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）而言，资金投入严重不足。本文评述近期发表的世界卒中组织（World Stroke Organisation, WSO）关于血管对痴呆贡献的科学声明，该声明由
血管对痴呆的贡献重大，但认识不足，且相对于阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）而言，资金投入严重不足。本文评述近期发表的世界卒中组织（World Stroke Organisation, WSO）关于血管对痴呆贡献的科学声明，该声明由全球多学科专家组撰写，系统回顾了血管风险促成痴呆的多种途径，并指出了预防与治疗的机会。血管性认知障碍（vascular cognitive impairment, VCI）涵盖卒中后认知障碍以及慢性脑小血管病（cerebral small vessel disease, SVD），后者是痴呆最常见的基础血管病理。脑血管病，尤其是脑小血管病，还与AD病理相互作用，增加AD病理导致临床痴呆的可能性。随机对照试验（randomised controlled trials, RCT）证据表明，强化血压控制可降低全因痴呆，支持将血管风险干预作为可行的预防策略，不仅减少血管性痴呆，也减少全因痴呆。近期对脑小血管病发病机制的认识正在产生新的潜在治疗靶点，包括脑自动调节功能受损、内皮功能障碍、细胞外基质破坏与血脑屏障通透性改变、类淋巴功能障碍以及神经炎症。正在进行的试验评估血管扩张剂、磷酸二酯酶5（phosphodiesterase-5, PDE5）抑制剂、神经保护剂、胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）激动剂以及远程缺血适应。需要加大研究投入，将这些机制性进展转化为有效的未来疗法。尽管血管性痴呆十分重要，其资金投入却显著低于AD。例如，2025年美国国立卫生研究院（National Institutes of Health, NIH）在AD研究上投入36.2亿美元，而血管性痴呆仅为4.9亿美元。尽管脑血管病约占全部痴呆的30%，世界许多其他国家也存在类似的不均衡。需要各国政府、学术机构、研究人员尤其是资助方协同努力，以增加研究并开发针对这一重要疾病的新疗法。
研究背景与问题 全球疾病负担研究显示，2019年全球痴呆患者约5700万，预计2050年将超过1.5亿。人口老龄化加剧了这一趋势，但研究资源长期集中于AD，痴呆的血管成分相对被忽视。英国阿尔茨海默病协会指出，痴呆研究资金存在历史性失衡：全球AD在研药物试验达192项，而路易体痴呆、血管性痴呆与额颞叶痴呆合计仅约30项。纯血管性痴呆（vascular dementia, VaD）估计约850万人，但仅占血管对痴呆总贡献的不到一半；另有约910万人为混合性痴呆，脑血管病理参与其中，血管因素还可能参与AD本身的发病。WSO科学声明由全球多学科专家组撰写，在分子与机制层面深化了对血管性痴呆贡献的理解，并提示有前景的治疗机会，因此本评述旨在解读该声明并呼吁重视血管性痴呆的研究投入。
研究内容与结论 本文为评述性文章，围绕WSO科学声明展开，梳理血管风险导致痴呆的机制谱系、脑小血管病的核心地位、血管病理与AD的交互作用、血压控制降低全因痴呆的随机对照试验证据，以及新兴治疗靶点与在研试验，并对比NIH对AD与血管性痴呆的资助差距。结论强调：血管性痴呆贡献被低估、资金严重不足；强化血压控制可降低全因痴呆；脑小血管病机制研究正催生新疗法；需全球协同增加研究投入。其重要意义在于将血管风险干预确立为可操作的痴呆预防策略，并为未来治疗指明方向。
关键技术方法 本文为评述，不涉及原始实验。所依据的关键证据来源包括：WSO科学声明这一多学科专家共识文件；SPRINT-MIND研究及其MRI亚组（9361例收缩压≥130 mmHg且心血管风险升高、无糖尿病者，随机分为收缩压目标<120 mmHg与<140 mmHg）；中国农村整群随机试验（163个村干预、163个村常规照护，33995例≥40岁未控制高血压者）；基于4万社区人群的间接MRI脑脊液动力学研究（随访中位5.3年）；以及LACI-1、LACI-2、OxHARP、ETLAS-2、SILENCE系列等药物试验与动物模型研究。
研究结果 血管性痴呆的负担：纯VaD约850万人，另有约910万混合性痴呆；AD在研药物试验192项，而路易体痴呆、血管性痴呆与额颞叶痴呆合计约30项，资金与试验数量严重失衡。
血管风险如何导致痴呆：VCI为涵盖轻度认知障碍至痴呆的脑血管病理谱系，可分为卒中后VCI（post-stroke cognitive impairment, PSCI）与慢性脑血管病（尤其SVD）。约38%与18%的卒中后分别出现卒中后VCI与VaD；是否出现认知障碍取决于卒中病灶特征（大病灶或“战略”部位）与个体脑储备（既往卒中、SVD、其他神经退行性病理及认知储备）。卒中病理异质，包括缺血性卒中与脑出血，其下又有大血管动脉粥样硬化、心源性栓塞、SVD等不同机制，可能需不同治疗策略。
脑小血管病：SVD约占全部卒中的四分之一，是VCI与VaD最常见的基础病理。MRI标志包括近期皮质下小梗死、腔隙、白质高信号（white matter hyperintensities, WMH）、扩大的血管周围间隙（perivascular spaces, PVS）与脑微出血（cerebral microbleeds, CMBs）。老年人SVD最常见病理为小动脉纤维化（动脉硬化）与血管淀粉样沉积（脑淀粉样血管病，cerebral amyloid angiopathy, CAA）；前者与高血压和衰老相关，是弥漫性白质损伤、腔隙性梗死、微出血与微梗死的主因；两者常在衰老脑中并存。SVD最突出的认知域为信息处理速度与执行功能障碍，可在无临床卒中时出现，传统以“皮质性”AD病理为主的筛查工具难以捕捉，已有更敏感工具。
血管对AD的贡献：Nun研究显示，尸检有明确AD病理者中仅50%–60%生前有临床痴呆，合并任何卒中时升至70%–80%，合并SVD时超过90%。在任一AD病理水平，大体梗死、微梗死、动脉粥样硬化、动脉硬化及/或CAA均增加临床痴呆的可能性。社区尸检研究显示多数痴呆病例存在两种及以上病理，血管病理为常见成分。机制上，类淋巴系统（glymphatic system）沿PVS运输、由星形胶质细胞足突水通道蛋白-4（aquaporin-4, AQP4）介导、主要驱动于血管搏动性，SVD所致小血管结构改变可直接破坏类淋巴流，损害β-淀粉样蛋白与tau清除；有研究提出SVD为“类淋巴病”。基于4万社区人群的影像研究显示，沿血管周围间隙的弥散张量成像（diffusion tensor imaging along perivascular space, DTI-ALPS）、血氧水平依赖脑脊液（BOLD-CSF）耦合与脉络丛体积均预测血管性痴呆及全因痴呆。此外，AD病理者中已描述灌注下降、血脑屏障通透性增加及神经血管单元（含周细胞）功能障碍。
风险因素干预降低全因痴呆：SPRINT-MIND中，中位随访5.11年，强化降压使轻度认知障碍风险显著降低19%（每1000人年14.6对18.3例）；轻度认知障碍或可能痴呆的复合率及单纯痴呆率有相似百分比下降，但仅前者显著，可能因痴呆病例数较少。MRI亚组显示强化降压与WMH进展减慢相关。中国农村整群试验中，干预组收缩压与舒张压净降低22.0与9.3 mmHg，全因痴呆主要结局显著降低15%。两项研究终点均为全因痴呆，提示获益超出减少VaD本身。
未来新治疗靶点：除低灌注外，内皮激活与功能障碍、脑自动调节改变、血脑屏障通透性增加、类淋巴功能障碍与神经炎症均参与SVD及SVD相关VCI。动物模型与人类遗传学研究提示细胞外基质及相关蛋白（matrisome）为重要靶点。LACI-1与LACI-2中血管扩张剂西洛他唑与单硝酸异山梨酯改善血管舒张功能、可能改善认知，LACI-3正在1300例中评估临床结局；OxHARP中PDE5抑制剂西地那非改善脑血管反应性与脑血流，ETLAS-2中他达拉非3个月改善脑灌注，SILENCE系列正在中国与英国开展3期试验；米诺环素在动物模型减少微胶质激活、稳定血脑屏障并减轻组织损伤，但人体2期试验（PET测微胶质激活、MRI测血脑屏障通透性）未见疗效。改善类淋巴功能的方向包括控制心血管风险、改善睡眠（含食欲素受体拮抗剂）、药物调节去甲肾上腺素能系统与神经调控；依达拉奉为自由基清除剂与神经保护剂，具抗炎与免疫调节特性，在CSVD动物模型中减少氧化应激、抑制炎症、调节N-甲基-D-天冬氨酸受体信号并改善学习能力，正在临床试验评估；GLP-1激动剂在110例MRI显示WMH者中开展2期随机对照试验（随访78周），虽在AD的3期EVOKE试验中无效，但有数据提示其可能对SVD特别有保护作用；远程缺血适应通过短暂肢体缺血再灌注循环可能提供神经保护、减少缺血损伤，多项研究正在SVD中评估。
讨论与结论 WSO科学声明系统总结了该领域现状，涵盖血管风险导致认知障碍与痴呆的多种途径，提出改进VCI诊断与检测的建议，强调血压控制在降低全因痴呆风险中的重要性，并就利用生物学进展改进治疗提供指导。该领域正变得引人关注，但相较AD仍严重缺乏资金：2025年NIH在AD研究上约投入36.2亿美元，而在血管性认知障碍与痴呆（vascular cognitive impairment and dementia, VCID）上约4.96亿美元，世界多国存在类似不均衡，尽管血管病占全部痴呆至少30%。近期研究已为未来疗法铺路，但要把握这一机会，需要各国政府、学术机构、研究人员尤其是资助方协同努力。
