神经丝轻链（NfL）作为抑郁症状与认知老化纵向关联的潜在中介因子

《Brain, Behavior, & Immunity - Health》：Neurofilament Light Chain as a Potential Mediator of the Longitudinal Association Between Depressive Symptoms and Cognitive Aging

　　

背景：抑郁症状在晚年生活中高度流行，并且是加速认知衰退（CD）和阿尔茨海默病（AD）的最一致的心理社会风险因素之一。尽管大量纵向研究已证实 elevated 抑郁症状先于认知功能恶化，但将晚年抑郁与认知脆弱性联系起来的神经生物学机制仍不明确。一个重要的未解决问题是，神经损伤的循环生物标志物是否有助于表征抑郁症状与后续认知结局之间的纵向关系。神经丝轻链（NfL）是一种在轴突损伤过程中释放的细胞骨架蛋白，已成为神经轴突损伤的稳健外周生物标志物，对神经退行性过程敏感。本研究利用芝加哥健康与老龄化项目（CHAP）中921名社区居住的黑人和白人老年人的数据，评估基线抑郁症状是否预测后续波次中更高的NfL水平，以及这些升高的NfL水平是否中介后续认知结局，包括认知表现、年度认知衰退和 incident AD。利用时间有序的评估（T1抑郁症状→T2 NfL→T3认知/AD诊断），研究人员评估了抑郁症状是否与后续NfL水平升高相关，以及这些升高是否解释了与后续认知结局的观察关联的一部分。本研究发现提示神经轴突损伤在认知老化中可能发挥作用。

## 研究背景与问题

抑郁症状是晚年期高度流行的心理社会问题，也是加速认知衰退（CD）和阿尔茨海默病（AD）的最一致风险因素之一。大量纵向研究已证实，升高的抑郁症状先于认知功能恶化出现，但将晚年抑郁与认知脆弱性联系起来的神经生物学机制仍不明确。抑郁症状与神经退行性过程可能通过多种潜在重叠通路相关联，包括共享的神经、血管、炎症及其他健康相关过程，但这些关系背后的生物学过程仍不完全清楚。神经丝轻链（NfL）是一种在轴突损伤过程中释放的细胞骨架蛋白，已成为神经轴突损伤的稳健外周生物标志物，对神经退行性过程敏感。升高的循环NfL前瞻性关联于认知衰退、白质微结构异常和AD风险。在精神病学人群中，重度抑郁障碍患者尤其伴有执行功能障碍或白质异常者，血清和脑脊液NfL升高已有报道。尽管新兴研究已考察抑郁症状、NfL和认知结局之间的关联，但评估NfL作为连接抑郁症状与后续认知结局的潜在通路的纵向证据仍然有限，尤其是在具有时间有序评估的大型、种族多样化社区队列中。此前工作局限于横断面分析或缺乏时间排序的小样本。本研究利用CHAP队列数据，评估基线抑郁症状是否预测后续波次中更高的NfL水平，以及这些升高的NfL水平是否中介后续认知结局，包括认知表现、年度认知衰退和 incident AD，量化观察关联中可归因于涉及NfL的间接通路的统计比例。研究结果将NfL确定为抑郁症状与后续认知结局之间纵向关联的潜在中介因子，突显了神经轴突损伤在认知老化中的可能作用。

## 关键技术方法

本研究依托芝加哥健康与老龄化项目（CHAP）队列，样本为921名社区居住的黑人和白人老年人，来自1993年起对四个芝加哥社区进行的人口普查。纳入标准确保变量时间排序：基线（T1）完整抑郁症状数据、后续波次（T2）完整血清NfL量化数据、T2及下一周期（T3）完整全局认知测试评分及完整协变量。抑郁症状采用10项流行病学研究中心抑郁量表（CES-D）评估，总分作为连续解释变量。血清NfL于2019年使用单分子阵列（Simoa）技术在Quanterix HD平台上量化，双份检测平均变异系数为3.0%。认知评估采用四种标准化测试构建复合全局认知评分，认知衰退定义为T2至T3复合评分差值除以年数。incident AD由神经科医生依据NINCDS–ADRDA标准临床诊断，445名参与者在T3有AD判定。协变量包括APOE4状态、社会隔离指数、自评健康、慢性疾病等。统计分析采用线性混合效应模型评估抑郁症状与认知衰退的前瞻性关联，采用结构方程模型进行纵向中介分析，通过准贝叶斯蒙特卡洛模拟（1，000次迭代）估计间接效应、直接效应、总效应及中介比例。敏感性分析排除基线AD参与者以降低反向因果可能。

## 研究结果

**基线特征**：分析队列包括921名社区居住老年人，基线平均年龄75.1岁（SD=5.5），63%为女性，61%为黑人参与者，平均受教育12.7年（SD=3.5）。基线抑郁症状总体较低（CES-D均值=1，SD=2），基线全局认知z评分均值0.49（SD=0.54）。445名参与者具有incident AD临床评估。

**双变量关联**：T1较高抑郁症状评分总体关联于较低的同时期和后续认知表现，T2较高NfL浓度关联于T2和T3较差认知。T1抑郁症状与T2 NfL之间观察到适度正关联。

**纵向混合效应模型（前瞻性主效应）** ：在调整混合效应模型中，较高基线抑郁症状关联于更快认知衰退（模型1：β=?0.0043，SE=0.0021，p=0.0382；模型2：β=?0.0041，SE=0.0021，p=0.0474）。进一步调整健康和社会因素后，关联幅度相似但未达统计学显著性（模型3：β=?0.0041，SE=0.0022，p=0.0581）。额外调整NfL后估计关联保持相似（模型4：β=?0.0040，SE=0.0022，p=0.0647）。

**纵向中介分析—T3认知**：中介模型显示，NfL显著中介基线抑郁症状与后续认知表现之间的关联，间接效应（NfL通路）：β=?0.0046（95% CI：?0.0089至?0.0014；p=0.004），中介比例18.05%，表明观察统计关联中约18%可归因于通过NfL的间接通路。计入间接通路后，抑郁症状对认知的直接效应不显著（β=?0.0187；95% CI：?0.0440至0.0066；p=0.150），符合部分中介。

**年度认知衰退率（T2→T3）** ：NfL中介抑郁症状与加速衰退之间的关联，间接效应β=?0.0010（95% CI：?0.0021至?0.0002；p=0.008），中介比例10.49%，表明归因于抑郁症状的长期衰退中约1/10由轴突损伤解释。计入NfL后，抑郁症状与认知衰退的直接关联不显著（β=0.0006；p=0.882）。

**敏感性分析（排除基线AD）** ：在排除基线AD的样本（n=832）中重复所有模型，NfL涉及后续全局认知和年化认知变化的间接关联总体一致。

**初步分析—incident AD（子样本N=445，AD事件=79）** ：在临床AD子样本中，中介分析在模型1和模型2中识别出涉及NfL的统计学显著间接关联。模型2中间接效应为0.0033（95% CI：0.0000至0.0073；p=0.046），估计中介比例16.15%。直接效应不显著（β=0.0162；p=0.058），总效应显著（β=0.0195；p=0.026）。进一步调整健康和社会因素后（模型3），间接关联不再统计学显著（β=0.0022；95% CI：?0.0005至0.0058；p=0.112）。这些发现为探索性，需谨慎解读。

## 讨论与结论

本研究在CHAP黑人和白人老年人社区队列中发现，较高基线抑郁症状前瞻性关联于较差后续认知表现和更快认知衰退。纵向中介分析识别出涉及血清NfL的统计间接关联，NfL是神经轴突损伤的非特异性标志物。在incident AD探索性分析中观察到相似模式，但这些估计基于显著较小的临床子样本且事件数较少，完全调整协变量后减弱。总体而言，研究提示NfL可能支撑抑郁症状与认知老化之间的纵向关系。

关于抑郁症状与认知衰退关联的方向性长期存在争论，部分研究提示抑郁症状可能是神经退行性过程的早期表现。然而，大量流行病学证据包括专家共识表明，抑郁症状通常先于认知衰退而非跟随其后。本研究特征进一步支持这一解读：抑郁症状在NfL和认知结局之前数年测量；所有核心模型控制基线认知表现；排除基线AD参与者的敏感性分析产生总体一致发现。尽管如此，抑郁症状可能在神经退行性疾病漫长临床前期出现，反向因果不能完全排除。

NfL是敏感但非特异性的神经轴突损伤标志物，循环浓度可能反映多种神经和系统过程。因此，观察到的抑郁症状与后续NfL浓度之间的关联不能识别神经轴突损伤的起源或机制。抑郁症状和NfL升高可能反映重叠的潜在疾病过程、共享决定因素或本研究未测量的其他通路。中介分析识别出NfL涉及后续全局认知和年化认知变化的统计学显著间接关联。尽管在部分调整AD模型中也观察到间接关联，但完全调整后未达统计学显著。这些发现提示循环NfL可能捕获与抑郁症状和认知老化纵向关系相关的神经生物学过程。然而，观察数据中的统计中介不能确立抑郁症状导致神经轴突损伤或NfL索引的损伤因果性促进认知衰退。NfL在单一时间点测量且非AD特异性。incident AD发现应视为探索性。观察到的间接关联应解读为潜在信息性生物标志物关系而非已确立因果通路的证据。尽管效应量适中，认知老化是多因素过程，即使适度关联也可能具有临床意义。

研究优势包括大型种族多样化社区居住老年人样本；时间分离和有序评估支持纵向中介；多种认知结局包括临床 adjudicated AD；广泛调整人口学、健康和 psychosocial 因素。局限性包括：抑郁症状测量依赖症状量表而非结构化临床诊断；约47%参与者CES-D评分为零，较少报告高症状计数，可能限制高症状水平的精确度；AD诊断由神经科医生临床裁定而非生物标志物确认；其他因素残留混杂可能；未包括淀粉样蛋白或tau生物标志物，无法确定抑郁症状、升高的NfL和认知衰退是否反映独立过程或潜在AD病理的共享表现；NfL单一时间点测量，无法考察纵向变化；临床AD子样本较小导致估计精确度较低。未来研究结合重复应激生理测量、多模态神经退行性生物标志物和生物标志物定义的AD诊断将有助于进一步阐明生物标志物如何支撑抑郁症状与认知老化之间的关联。

总之，本研究在社区黑人白人老年人队列中提供纵向证据，表明抑郁症状前瞻性关联于后续较差认知结局，通过NfL的间接通路解释了观察关联的一部分。将NfL识别为连接抑郁症状和认知结局的潜在通路，突显了NfL作为识别可能处于认知衰退风险增加的老年人的生物学基础标志物，并强调将情感困扰作为晚年保持认知健康组成部分的重要性。