BDNF Val66Met 多态性与多发性硬化症残疾累积及 MRI 标志物的纵向研究

《Brain Communications》：Brain derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism modifies progression independent of relapse activity and structural damage trajectories in multiple sclerosis

　　

摘要

脑源性神经营养因子（BDNF）支持神经保护和神经可塑性，其Val66Met多态性与多发性硬化症（MS）中异质性的临床和MRI表型相关。我们研究了Val66Met与Val66Val状态（野生型）相比对残疾累积机制以及组织损伤和慢性炎症的多模态MRI标志物的中期影响。

在这项纵向队列研究中，97名复发型MS患者接受了BDNF基因分型，并进行了连续的3T MRI检查，同时进行了神经系统评估。确认的残疾加重（CDW）事件被分为与复发相关的加重（RAW）、与复发无关的进展（PIRA）或与复发和MRI活动无关的进展（PIRMA）。使用Andersen–Gill复发事件Cox模型，考虑了疾病修饰治疗暴露的时间变化，来检测Val66Met携带状态与Val66Val状态之间的关联。通过线性混合效应模型分析了纵向MRI结果（病灶和大脑体积、颈椎横截面积，以及正常白质和T2高信号脑病灶中的髓鞘敏感标准化（s）T1/T2指数），以比较Val66Met携带者和Val66Val携带者的轨迹。使用基于雅可比的框架识别了缓慢扩大的病灶（SELs），并在基因型组间进行了比较。

28名参与者（28.9%）为Val66Met携带者，其平均随访时间与Val66Val携带者相似（8.2 ± 2.8年 vs 8.3 ± 3.7年；p = 0.801）。共观察到68次CDW事件。Val66Met携带与较低的CDW风险相关 [风险比（HR）0.51，95%置信区间 [0.26, 0.98]；p = 0.042]，这主要是由于PIRA减少（HR 0.44，95%置信区间 [0.20, 0.94]；p = 0.033）和PIRMA风险降低（HR 0.38，95%置信区间 [0.17, 0.86]；p = 0.020），而与RAW无关（HR 0.64，95%置信区间 [0.22, 1.91]；p = 0.426）。年复发率没有差异，但Val66Met携带者的新T2病灶发生率较高（发病率比1.18，95%置信区间 [1.08, 1.28]；p = 0.026），T2病灶体积累积更多（β 0.23，95%置信区间 [0.12, 0.35]；p < 0.001），同时全脑体积损失更快（β -1.57，95%置信区间 [-2.86, -0.28]；p = 0.017），以及颈椎萎缩更严重（β -0.23，95%置信区间 [-0.41, -0.04]；p = 0.017）。在病灶或正常白质内的纵向sT1/T2指数方面未检测到基因型相关差异，两组之间的SEL负担相似。

随访期间，尽管炎症性病灶累积更多且大脑和脊髓体积损失加速，Val66Met携带者仍与较低的PIRA和PIRMA风险相关。这种分离表明，除了结构性损伤外，其他因素也可能影响MS患者的残疾轨迹。

图形摘要

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