用于经颅磁、电及超声刺激不良反应监测的简明多语言问卷——非侵入性脑刺激副作用量表（NIBS-SES）的研制

《Brain Stimulation》：The Non-Invasive Brain Stimulation Side Effect Scale (NIBS-SES): development of a brief, multilingual questionnaire for monitoring adverse effects in transcranial magnetic, electrical and ultrasound stimulation

　　

非侵入性脑刺激副作用量表（NIBS-SES）：用于监测经颅磁刺激、经颅电刺激及经颅超声刺激不良反应的简明多语言问卷的研制 背景：多种非侵入性脑刺激（NIBS）方法已常规应用于临床实践，并在多种疾病中显示出治疗获益。重复经颅磁刺激（TMS）已在多种障碍中显示疗效；经颅电刺激（tES），包括直流电刺激与交流电刺激（tDCS/tACS），亦在特定障碍中显示疗效；低强度经颅超声刺激（tUS）等新方法正被积极研究。这些神经调控技术在作用机制上存在差异：TMS直接诱发动作电位并调节神经兴奋性，而tUS的机制可能涉及热效应与机械效应的组合，目前仍在研究中。尽管机制不同，各模态均通过重复刺激会话调节假定的疾病相关环路内的神经可塑性，这支持建立跨模态评估耐受性的共同框架。临床应用的扩展不仅取决于疗效证据的积累，也取决于安全性、耐受性与患者可接受性的表征。就TMS而言，现有证据提示不良反应多为轻度且短暂，头痛、头皮不适、头晕、恶心与疲乏是最常报告的症状，而在现行安全指南下诱发癫痫罕见。tES具有相似的有利耐受性特征，包括头痛、轻度刺痛以及电极部位反应如红斑、瘙痒，偶有烧灼或针刺感。对于tUS，较为有限的证据提示其耐受性良好，部分受试者报告短暂头晕、头痛、颈部不适与温热感。跨模态来看，现有不良反应数据多来自健康志愿者的单次会话研究，临床疗程中不良反应的纵向轨迹仍未得到充分描述。这一点在加速方案中可能更为明显，此类方案中耗时的不良反应测量较不实用，不良反应更常在整个治疗日或整个疗程层面报告。系统性的耐受性数据是临床指南、从业者信心、患者决策与循证监管评估的基础，也是未来临床推广应用的前提。然而，许多研究依赖非标准化的、快速施测的研究特定不良反应筛查工具，而经过验证的不良反应评估问卷仍然稀缺，现有工具可能被认为对常规临床使用而言过于详尽。这或可部分解释不良反应报告不足的现象：一篇关于tDCS的综述记录仅56%的研究报告了不良反应，而仅7%的研究对其进行了系统量化。儿科研究中也发现了类似的报告缺口。报告也仍多停留在受试者层面，即记录个体在整个治疗过程中是否出现不良反应，许多研究仍仅注明某项操作耐受性良好而未详述不良反应的评估方式，致使个体在重复会话中不良反应的发生频率刻画不足。因此，跨研究、跨刺激模态与跨方案的可比性受限。为填补这一空白，研究人员研制了非侵入性脑刺激副作用量表（NIBS-SES），并呈现其初始版本在两个独立TMS样本中的初步验证数据。问卷依据这些实证数据以及跨TMS、tES与tUS不良反应患病率的文献综述进行迭代修订。该综述还识别出与评估样本之外模态相关的条目。最终版本经国际专家小组完善，并被翻译为15种语言。由于三种NIBS技术应用于广泛的方案、人群与场景，最终工具的验证将需要多中心数据，为此研究人员在此公开提供问卷及其实施文件。

研究背景方面，非侵入性脑刺激（NIBS）中的重复经颅磁刺激（TMS）、经颅电刺激（tES，含tDCS/tACS）与低强度经颅超声刺激（tUS）已广泛用于临床与科研，但不良反应数据多来自健康志愿者的单次会话研究，临床疗程中不良反应的纵向轨迹描述不足；同时，不良反应评估工具缺乏标准化，现有验证问卷稀缺或过于详尽，导致报告率低、量化不足，跨研究、跨模态与跨方案的可比性受限。为此，研究人员研制了NIBS-SES，旨在提供一种可在每次刺激会话后重复施测的简明、多语言、跨模态不良反应监测工具。

研究人员开展的工作包括：以两项独立TMS临床试验中重性抑郁障碍（MDD）患者的纵向数据为基础，结合结构化文献综述与国际专家小组的结构化反馈进行迭代研制，最终形成含16种语言版本的开放获取问卷。主要结论为：该问卷在TMS中具备重复施测的可行性；会话层面数据可揭示汇总报告无法发现的动态规律，包括不良反应随疗程下降而刺激强度在滴定中上升、会话间间隔越短复发概率越高、会话内与会话间不良反应的持续性不同；同一套条目可适用于TMS、tES与tUS并支持跨模态耐受性比较。其重要意义在于为临床常规的不良反应监测提供了实用工具，并为跨脑刺激技术获得可比的耐受性数据提供了框架。

关键技术方法（不超过250字）：研究采用两项在德国波恩大学医院开展的重性抑郁障碍（MDD）患者TMS临床试验队列（一项为治疗抵抗性抑郁，注册号NCT03944213，伦理批号100/18；另一项为未用药患者，注册号NCT04000022，伦理批号354/18），受试者年龄18至60岁，均接受间歇性θ爆发刺激（iTBS）每日一次、共20次会话，刺激靶点基于个体结构MRI导航定位于左侧背外侧前额叶皮层，强度按个体静息运动阈值滴定向120%目标调整。每次会话后以Qualtrics数字施测初始版NIBS-SES，采集二分类发生情况与五级不愉快程度评分及开放文本。统计分析采用混合效应模型（二分类结局用lme4，序数结局用累积连接混合模型），以非参数自助法估计标准误与95%置信区间；另以会话层面Spearman秩相关评估总体疼痛评分与结构化条目的关联；文献综述检索MEDLINE、PsycINFO、Cochrane CENTRAL与PubMed，纳入报告至少五种不同不良反应频率的综述与荟萃分析，并按受试者加权均值汇总患病率；专家审阅采用标准化评估表进行单轮结构化反馈。

研究结果方面，3.1 初始版NIBS-SES在临床样本中的特征：共44名受试者、851次会话的数据可供分析。3.1.1 会话内与会话间不良反应特征：会话内最常报告肌肉抽动（532/851）、不愉快感觉（277/851）与头痛（191/851）；会话间最常见为头痛（117/808）。在会话患病率至少1%的不良反应中，平均88.7%的不愉快程度评分处于“不愉快至中度不愉快”范围；不愉快程度最高者为会话内恶心，66.7%的恶心报告被评为不愉快或非常不愉快，但恶心总体罕见（3/851）。开放文本字段在会话内被11/44名受试者（25.0%）使用（56次会话中64条报告），会话间被9名受试者（20.5%）使用（24次会话中25条报告），会话内与会话间分别新增命名11种与12种不良反应。3.1.2 不良反应的持续性、下降与强度依赖性：前次会话的不良反应发生是当前发生的最强预测因子（β=4.73，95%CI [3.28, 6.38]，p<.001），持续性强度在个体间差异较大（SD=3.51）；该复发随会话间隔增加而减弱（β=?0.14，95%CI [?0.19, ?0.07]，p<.001）。个体内成分可预测当前发生（β=1.14，95%CI [0.59, 1.61]，p<.001），且随间隔延长呈相似下降（β=?0.25，95%CI [?0.35, ?0.16]，p<.001）。序数不愉快程度评分显示跨会话相似的持续性，前次会话不愉快程度是当前评分的主导预测因子（β=0.72，95%CI [0.29, 0.98]，p<.001），该效应随间隔增加而减弱（β=?0.04，95%CI [?0.06, ?0.01]，p=.001）。头痛是唯一在会话内与会话间均有足够报告可供分析的不良反应：会话间头痛常继发于无头痛的会话（68/116），而会话内头痛多数未延续至下一间隔（135/183）；会话间头痛的跨会话持续性低于会话内头痛（β=?2.10，95%CI [?3.31, ?1.21]，p<.001）。会话层面模型中，不良反应发生随疗程下降（β=?0.25，p<.001），而刺激强度在滴定中上升；未校正刺激强度时下降幅度较小（β=?0.17）。该下降在不同不良反应间存在差异（χ²(3)=9.35，p=.025），会话内头痛下降（β=?0.28，p=.003）而肌肉抽动报告相对稳定（β=?0.07，p=.38）。个体内刺激强度较高的会话不良反应更多（β=2.17，p=.03），但群体平均模型未支持该结果（p=.21）。刺激强度不预测不愉快程度（p=.73），个体靶点强度既不预测发生（p=.38）也不预测不愉快程度（p=.31）。纳入基线人口学与临床协变量的敏感性分析未改变核心发现，疗程进展、前次会话持续性与会话间隔的效应均稳定（所有协变量p>.05）；持续性随间隔延长的下降在四个不良反应域间无差异；排除两名脱落受试者后下降趋势相似。3.1.3 与总体疼痛评分的关联：以单项疼痛评分与同一会话内结构化不良反应负担相关联，各会话跨受试者相关显示疼痛与所报告不良反应平均不愉快程度之间呈持续的中至强正相关（20次会话中位数ρ=.73），疼痛与所报告不良反应数量的相关为正但较弱（中位数ρ=.45）；多水平模型显示个体内存在相同关联（平均不愉快程度β=1.34，不良反应数量β=0.86，均p<.001），个体间亦如此，包括将未发生条目按零不愉快程度纳入时。3.2 跨NIBS模态不良反应患病率的文献综述：共9项研究符合纳入标准，涵盖TMS（k=6）、tES（k=5）与tUS（k=2），合计样本6,415名受试者。头痛是跨模态报告最一致的不良反应之一（TMS：11.1%；tES：10.5%；tUS：3.7%）。在全部18种不良反应中，两种模态间患病率的平均绝对差为3.5%（SD=3.3）。患病率谱呈现一定模态特异性，如tES以瘙痒与烧灼感为主（20.0%与12.7%），但每个达到纳入阈值的条目均在至少两种模态中被报告。3.3 专家小组审阅与问卷完善：基于实证会话层面数据与文献来源患病率估计，修订版NIBS-SES提交专家小组，采用标准化反馈表获得11份回复。定量评分显示总体可接受性高：条目清晰性与可理解性方面，63.6%（7/11）专家认为条目清晰可理解，27.3%（3/11）认为仍有进一步澄清空间，1名专家认为清晰性不足；评估不良反应不愉快程度的5点Likert量表被90.9%（10/11）评为合适，1名专家认为不合适，开放文本字段获相同比例认可；问卷布局被80.0%（8/10）评为直观，20.0%（2/10）认为需改进，无专家评为不直观；跨TMS、tES与tUS的适用性获80.0%（8/10）确认，2名专家建议少量模态特异性调整，无专家评为不适用；总体临床价值被70.0%（7/10）评为很高，30.0%（3/10）评为中等，无专家认为价值有限。在提交小组的版本中，原未定义的“不愉快感觉”条目已被源自文献综述与初始版开放文本报告的四个具体条目替代：刺痛、烧灼或发热、瘙痒、局部疼痛或不适。专家反馈进一步促成条目措辞、结构与布局的修订，例如依据专家建议将发红新增为结构化条目，因其在假刺激对照试验中作为潜在揭盲线索具有相关性；其他调整包括为肌肉抽动与局部疼痛或不适增设部位特异性选项，以及结构化的用药与睡眠条目；原疼痛评分被改进为评估总体耐受性。3.4 最终结构、翻译与开放获取：最终NIBS-SES条目集在会话内评估扩展至10个列出的条目，会话间评估为9个。对每个条目，受试者分别就本次会话及自上次会话以来的间隔报告发生情况与不愉快程度；对于会话间不良反应，还报告持续小时数或标记为持续存在。在加速方案中，会话间部分同样指自上次会话以来的间隔，不论其长短。一个二分类条目询问受试者是否认为该不良反应与治疗相关。两部分中的开放文本字段记录所列条目未涵盖的不良反应。同一套条目适用于TMS、tES与tUS，反映各模态间流行不良反应的重叠，并允许比较不同技术的耐受性。最终版的结构化条目分别覆盖文献综述中TMS全部不良反应合计患病率的95.9%、tES的96.5%与tUS的88.7%。NIBS-SES目前提供16种语言版本（阿拉伯语、巴斯克语、加泰罗尼亚语、荷兰语、英语、法语、加利西亚语、德语、印地语、意大利语、日语、韩语、普通话、波斯语、葡萄牙语与西班牙语），所有问卷版本及可直接用于Qualtrics与SoSci Survey数字施测的文件均通过https://nibs-ses.com与Open Science Framework（https://doi.org/10.17605/OSF.IO/XZ3NB）免费获取。

讨论部分总结：不良反应监测对于评估脑刺激耐受性至关重要，而跨技术获得可比证据需要在会话层面进行标准化评估。NIBS-SES被研制为一种简明、易用的工具，结合流行不良反应的结构化条目与开放应答字段，设计用于每次会话后常规施测；其研制整合了两个独立临床TMS样本的纵向实证数据、跨TMS、tES与tUS的结构化文献综述以及系统专家审阅，形成了以16种语言开放获取的问卷。这些来源确定了最终条目集的内容以及在TMS中重复施测的可行性，最终版本的心理测量学特性尚需跨技术、方案与人群的前瞻性评估。初始版在44名受试者的851次TMS会话中施测，显示重复使用总体可行；单项总体疼痛评分在整个疗程中与具体不良反应的平均不愉快程度持续相关；然而相当数量的不良反应仅在开放应答字段中报告，提示初始结构化条目集未完全涵盖所经历的不良感觉范围，开放文本报告因此被纳入条目集的首次修订。会话层面数据揭示了汇总报告无法显现的不良反应动态规律：两次会话间隔越短，不良反应复发可能性越高，且不能仅由稳定的报告倾向解释；这种会话间持续性在个体间差异显著，部分受试者整个治疗期间持续存在不良反应，另一些则复发减少；持续性在会话内与会话间评估之间亦不同，会话中与会话后的头痛多不同时发生，支持对二者分别评估。不良反应发生随疗程下降而刺激强度在滴定中上升，校正刺激强度后下降更强，这反对剂量效应而与习惯化一致；反应疲劳等替代解释不太可能单独解释该下降，因为肌肉抽动报告率相对稳定，且总体疼痛评分与结构化条目之间的关联在各会话中保持中至强。其他模态的不良反应时程证据有限：tES方面，Paneri等观察到健康受试者接受最多30次会话时刺痛在前几次会话呈下降趋势，其探索性分析亦提示会话间报告的不良反应倾向于在下一次会话复发，与本研究所观察的持续性模式相似；但在活性tDCS下，不良反应在五个每日会话中既未下降也未随累积暴露增加；据研究人员所知，会话间持续性尚未在tES或tUS中被系统考察。初始条目依据实证数据与已发表患病率数据综述修订，后者亦用于评估工具可否跨模态应用：每个达到纳入阈值的不良反应均在至少两种NIBS模态中被报告，这与既往研究报告NIBS技术症状谱存在相当相似性的结果一致。结构化条目依据文献综述识别的流行不良反应扩展；鉴于三种技术机制不同，感觉上的某些差异在预期之中，共享条目集允许直接比较此类差异。最终版包含会话内10项与会话间9项，覆盖文献综述中所报告不良反应患病率的94.4%。与现有单一模态问卷不同，NIBS-SES在各模态间应用相同条目，可比较耐受性谱。问卷采用两层设计，对流行不良反应设结构化条目，并在两部分设开放文本字段以记录较少见与意外感觉；受试者报告其可自行判断的特征，包括发生、不愉快程度、持续时间、相对会话的时间以及归因；需要临床判断的特征如严重程度分级或治疗中断由研究者记录。研究局限性包括：初始版在TMS治疗MDD患者中观察到的比率与会话层面模式可能不适用于其他人群、刺激方案或模态，最终工具需独立验证；未评估延迟性不良反应难以归因于单次会话的加速方案；数据收集开始时不存在会话层面的不良反应参照工具，故结构化条目仅与总体疼痛评分相关联，需针对详尽的不良事件评估进行验证；重测信度、因子结构及跨模态与跨语言测量不变性超出本研究范围，需专门验证数据；所报告不良反应的下降与习惯化一致，但不能与反应疲劳、对熟悉感觉注意减少、归因或预期转变、选择性继续或脱落完全区分；文献综述方面，多数已发表研究仅在受试者层面报告不良反应，且仅纳入报告至少五种不良反应的研究，故条目池限于这些研究所评估的不良反应，即常见报告效应而非单个可能具临床意义的事件；使用结构化条目相较开放式报告可能高估患病率，所用阈值尽管基于数据仍具主观性；翻译未进行回译或与目标人群成员的认知访谈；最后，NIBS-SES监测常见的受试者报告不良反应，既不替代安全监测，也不涵盖严重不良事件，后者仍须按适用研究方案与法规记录和报告。研究结论翻译：总之，NIBS-SES是一种为每次刺激会话后跨模态重复不良反应监测而研制的工具，目前以16种语言开放获取。它由会话层面实证数据、文献综述与结构化专家审阅迭代研制而成；会话内与会话间的分离设计区分出不同模式；逐会话方法揭示了与整个疗程中习惯化一致的模式，而汇总报告无法察觉这一点，从而既提供了实用监测工具，也为跨脑刺激技术获得可比耐受性数据提供了框架。