《Biomaterials Advances》：3D-printed poly(ε-caprolactone)/Sr
2MgSi
2O
7 multifunctional scaffolds: Synergistic release of triple bioactive ions mediates osteogenesis–immune regulation for critical cranial bone defect regeneration
编辑推荐：
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3D打印的PCL/SMS复合材料支架用于修复关键的颅面骨缺损。
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该支架能够持续释放Sr
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3D打印的PCL/SMS复合材料支架用于修复关键的颅面骨缺损。
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该支架能够持续释放Sr2+/Mg2+/SiO?2-，以促进骨骼再生。
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优化的PS8支架可增强间充质干细胞（rBMSCs）的成骨分化，并促使巨噬细胞向抗炎M2表型极化。
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CAPNS1/PI3K/AKT信号通路可能参与PS8支架相关的成骨反应。
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这种多功能支架促进了颅骨再生，且没有明显的主器官组织损伤。
引言
颅面区域和肢体的重大骨缺损，由于创伤、肿瘤切除、感染和先天畸形等原因，长期以来一直是骨科手术、口腔颌面外科和骨再生医学领域面临的持续且未解决的临床挑战[1]、[2]。对于这些缺损，其体积较大且自修复能力严重受损，使得传统的治疗方法效果有限。目前主流的临床修复策略包括自体骨移植、异体骨移植和人工骨替代物植入。其中，自体骨移植被视为骨修复的金标准，但其应用受到供体骨量有限、不可避免的供体部位并发症以及手术时间长的限制。另一方面，异体骨移植容易引发免疫排斥和潜在的病原体传播。相比之下，市售的人工骨材料通常生物活性不足、骨整合缓慢，以及术后局部炎症反应调节不足，导致临床失败率较高[3]、[4]、[5]。越来越多的研究表明，植入生物材料所调节的局部免疫微环境是决定骨再生结果的关键因素。植入物周围的不良炎症微环境会持续抑制干细胞的成骨分化，加速支架的降解和失效，并阻碍新血管形成和骨重塑[6]、[7]、[8]。相反，有利的免疫微环境则有利于成骨细胞的增殖、矿化和组织重塑[9]、[10]。因此，理想的骨修复支架不仅要具有坚固的三维（3D）支撑结构，还应在植入部位主动调节细胞行为并重新建立局部免疫稳态，从而实现成骨和免疫调节的协同骨修复。这一多功能设计原则已成为下一代骨组织工程支架的核心发展方向[11]、[12]、[13]。
3D打印技术因其独特的优点（如精确可控的结构、可定制的孔隙形态以及针对缺损几何形状的个性化匹配）而成为制造高精度和功能性骨修复支架的主流技术[14]。它可以准确复制天然骨的多孔结构和机械性能，有效满足骨缺损修复的结构和功能要求[15]、[16]。在各种3D打印基质材料中，聚己内酯（PCL）因其优异的可打印性、机械稳定性和良好的生物相容性而广泛用于骨修复支架的制造[15]。先前的研究证实，改良的PCL支架可以促进干细胞的黏附、增殖和成骨分化，显示出在骨修复和临床转化方面的良好前景[17]、[18]。例如，Shen等人[17]开发了一种3D打印的仿生矿化PCL支架，显著增强了人骨髓间充质干细胞（hBMSCs）的黏附、扩散和增殖能力。体外生物实验进一步证明，该支架显著上调了碱性磷酸酶（ALP）活性和与成骨相关的基因表达，包括runt相关转录因子2（Runx2）和骨钙素（OCN）。然而，纯PCL支架存在显著的功能局限性：材料表面高度疏水，缺乏内在的成骨诱导能力，并且在植入后容易引发持续的慢性炎症反应，使其无法有效调节免疫微环境。单独使用时，难以满足重大骨缺损修复的需求[19]。因此，对PCL基质进行靶向功能修饰以弥补其成骨活性和免疫调节能力的不足，是克服其临床应用局限性的关键。
近年来，生物活性离子掺杂已成为骨修复生物材料领域的研究热点。多种功能性金属离子可以精确调节细胞增殖、分化和炎症反应，由于其多靶点的生物学效应，成为骨支架功能优化的通用策略[20]、[21]。其中，锶离子（Sr2+[22]可以激活经典的成骨信号通路（如PI3K/Akt和Wnt/β-连环蛋白），促进干细胞的成骨分化并抑制破骨细胞活性；镁离子（Mg2+[23]可提高材料的亲水性，加速支架降解，并促进血管生成和细胞黏附；硅酸盐离子（SiO?2?[24]可诱导仿生羟基磷灰石矿化并重塑细胞外基质微环境，从而加速骨整合。这三种类型的活性离子可以产生协同效应，促进成骨并减少炎症，其修复效果明显优于传统的单一离子修饰材料[25]。然而，大多数当前的研究仅关注单一离子修饰，只能实现有限的单一生物学调节，无法同时满足成骨促进和抗炎免疫调节的双重要求，导致修复效果有限且功能缺陷明显[25]。作为一种新型的基于硅酸盐的生物活性陶瓷，锶镁硅酸盐（Sr?MgSi?O?，SMS）能够在生理条件下持续且同步释放Sr2+、Mg2+和SiO?2?，有望通过多离子协同作用突破单一离子生物材料的功能局限，成为改良3D打印PCL支架的理想功能填料。然而，关于SMS与3D打印PCL支架复合体的研究较少，SMS持续释放多种离子所介导的成骨-免疫协同修复机制仍不明确。这一研究领域存在显著空白，难以为高性能复合骨修复支架的设计、开发和临床转化提供系统的理论基础和实验支持。
基于上述研究进展和现有的科学挑战，本研究提出了以下假设：将锶镁硅酸盐（SMS）作为功能相引入聚己内酯（PCL）基质中，制造3D打印的复合材料支架，一方面可以利用三种生物活性离子的持续协同释放，激活骨髓间充质干细胞（BMSCs）的成骨分化并促进骨组织矿化和再生；另一方面调节巨噬细胞表型，建立抗炎免疫微环境，从而构建一个时间协调的骨-免疫微环境，最终实现重大骨缺损的有效修复。为了验证这一假设，制备了一系列具有不同SMS含量的3D打印PCL/SMS复合支架，并对其物理化学性质进行了全面表征，包括微观结构、化学组成、表面润湿性、降解行为和离子释放特性。体外实验评估了这些复合支架的细胞相容性、成骨能力和巨噬细胞免疫调节效果。此外，通过大鼠颅骨重大缺损模型验证了其骨修复效果和生物安全性。本研究旨在阐明多离子生物活性微环境驱动的成骨诱导和免疫调节机制，为开发先进的3D打印功能性支架用于颅面和肢体重大骨缺损修复提供创新的设计策略和实验证据。
章节摘录
PCL/SMS复合支架的制备和表征
本研究使用的原材料包括锶镁硅酸盐（SMS）粉末（江苏光学材料有限公司，中国）、聚己内酯（PCL；分子量=80,000；上海Aladdin试剂有限公司）和二氯甲烷（DCM；上海Aladdin试剂有限公司）。准确称取16克PCL颗粒，并与SMS粉末按预设的质量比混合在200毫升烧杯中。随后，在通风橱中加入25毫升二氯甲烷作为溶剂，混合物
结果与讨论
如图1所示，我们通过3D打印技术制备了PCL/SMS复合支架。通过三种生物活性离子（Sr2+、Mg2+和SiO?2?的同步释放，该支架同时激活了rBMSCs的成骨分化和巨噬细胞的M2表型极化，从而实现了成骨-免疫调节。
结论
本研究开发了用于骨缺损修复的3D打印聚己内酯/锶镁硅酸盐（PCL/SMS）复合支架。SMS的加入提高了支架的润湿性，促进了体外磷灰石的形成，并实现了Sr2+、Mg2+和SiO?2?的持续释放。在研究的配方中，PS8（8 wt% SMS）表现出良好的物理化学和生物学性质。体外实验表明，PS8支持rBMSCs的存活并增强了成骨能力
CRediT作者贡献声明
Ze Lalai·A Di Li：写作——初稿撰写、可视化、方法学研究。 Ma Chunquan：正式分析、数据管理。 Ayijiamila Mohetaer：实验设计、概念构思。 Wang Yuxin：软件开发、实验实施。 Zhang Jing：可视化、结果验证。 He Qian：可视化、正式分析。 Zhang Hongxia：方法学研究、正式分析。 Shan Rong：结果验证、资金申请。 Liu Wenjuan：资源协调、资金申请。 Liu Bin：项目监督、资金申请。 Fuxiang Song：写作——审稿
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利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。
致谢
本研究得到了以下机构的财政支持： 国家自然科学基金（项目编号：8237031270），甘肃省青年科学和技术基金项目（项目编号：24JRRA455），甘肃省联合基金重大项目（项目编号：24JRRA941），兰州大学口腔医学院研究支持基金（项目编号：071100144），兰州大学口腔医院青年研究项目（项目编号：lzukqky-2026-q05）。
Ze Lalai·A Di Li | Ma Chunquan | Ayijiamila Mohetaer | Wang Yuxin | Zhang Jing | He Qian | Zhang Hongxia | Shan Rong | Liu Wenjuan | Liu Bin | Fuxiang Song
