由母体分离引起的女儿鼠出现的类似焦虑的行为，与海马体中犬尿氨酸-犬尿酸代谢途径的活性增强有关

《Behavioural Brain Research》：The anxiety-like behaviors in offspring female rats induced by maternal separation are associated with a bias towards kynurenine-kynurenic acid branch of hippocampus

　　

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  MSL在雌性大鼠的青春期和成年期引发了类似焦虑的行为。
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  代谢组学研究表明，MSL明显影响了雌性大鼠的海马体代谢。
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  MSL导致了雌性大鼠海马体中能量和单胺神经递质的紊乱。
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  MSL使雌性大鼠海马体中的TRP-KYN功能障碍转变为KYN-KA功能障碍。

引言

焦虑症是全球最常见的精神疾病，其特征是无法形容的恐慌、恐惧、紧张和焦虑。根据2019年全球疾病负担研究，全球约有3.01亿人患有焦虑症，年龄标准化患病率为3.8%[1]。在中国，一项全国性流行病学调查报告显示，成人的任何焦虑症的终生患病率为7.6%，12个月的患病率为4.98%[2]。焦虑症由多种因素引起，主要包括遗传、心理、神经生物学和社会环境因素。从心理因素来看，个体的早期生活经历中的不良事件，如虐待、母子分离和欺凌，会导致长期且深远的焦虑状态[3]、[4]、[5]。

母子分离（MS）是一种公认的早期生活压力范式，会严重影响中枢神经系统的发育和可塑性[5]。在大脑中，海马体作为与情绪调节、学习和压力整合密切相关的核心边缘结构，对早期不良经历尤为敏感。大量证据一致表明，海马体的结构和功能异常与焦虑和情绪障碍的病理生理学有关[6]、[7]。早期母亲的照顾质量会对海马体的发育产生持久影响。例如，关键研究表明，获得较高水平母亲照顾（如更多的舔舐和梳理）的后代在成年后表现出更高的海马体神经元存活率、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体亚单位的表达增加，以及脑源性神经营养因子（BDNF）水平的升高[8]。相反，暴露于早期MS的大鼠表现出显著的海马体功能障碍[7]。总体而言，海马体在MS模型中起到了将早期压力与成人情绪障碍病理联系起来的核心作用，同时也是干预的关键目标。

代谢组学是系统生物学的一个重要分支，分为非靶向代谢组学和靶向代谢组学。非靶向代谢组学是对整个组织的代谢组进行系统和全面的定性分析，以从大规模代谢组数据集中识别差异代谢物。目前，它已被广泛用于研究各种刺激下内源性代谢物的变化以及疾病的潜在发病机制[9]、[10]。靶向代谢组学主要关注几种类型的代谢物，如胆汁酸、氨基酸、神经递质和短链脂肪酸[11]。靶向代谢组学具有很强的特异性、高灵敏度和准确的量化能力，可用于验证基于非靶向代谢组学结果提出的假设。两者结合使用可以准确地发现和确定差异异质代谢物的含量，为进一步研究和分析代谢分子标记物奠定基础[12]。迄今为止，数百项代谢组学研究已经在焦虑和抑郁的动物模型中探索了代谢物的变化，从而扩展了对其病理生理学的理解[13]、[14]、[15]。

在本研究中，SD品系雌性大鼠在哺乳期接受了为期三周的MS处理，并分别使用开放场测试（OFT）、高架加迷宫测试（EPM）和新奇抑制喂养测试（NSFT）来评估其在青春期（出生后第35天，PND35）和成年期（PND70）的焦虑行为。UPLC-Q-TOF/MS和UFLC-QTRAP-5500/MS被用于对成年大鼠海马体中的代谢物进行非靶向代谢组学定性研究和神经递质及色氨酸（TRP）代谢物的靶向定量分析。最后，利用分子生物学技术验证了相关的代谢途径。本研究为早期生活压力引起的神经和精神疾病（如焦虑）的治疗提供了证据。

章节摘要

动物

共从Vital River实验室获得了6只怀孕（妊娠期为15-18天）的SPF SD大鼠，动物资质证书编号为SCXK（北京）2023-0049。这些大鼠被饲养在室温21-24℃、湿度45-55%的环境中，昼夜周期为12小时（9:20-21:20），环境安静且无干扰。所有实验程序均严格遵循中国宇航中心的操作指南，并符合伦理标准

MS对雌性大鼠后代体重的影响

从断奶后（PND21）开始进行体重监测。如图1所示，MS组的大鼠从第四周到第五周（PND22-PND35）体重增长缓慢，体重显著低于CON组，之后两组之间没有显著差异，表明MS对雌性后代的体重增长有显著影响。MS + DIA组的后代大鼠体重没有显著变化

MS在雌性大鼠后代中引发了类似焦虑的行为，而早期使用地西泮进行干预可以有效地改善这些行为

在我们之前的研究[16]中，暴露于一周MS的雌性后代大鼠的焦虑相关行为和海马体代谢异常比雄性更为明显。为了进一步研究早期生活压力的长期行为影响，本研究将MS持续时间延长到了整个哺乳期（PND2–21）。正如预期的那样，MS在雌性后代的青春期和成年期都引发了明显的类似焦虑的行为。基于这一行为表型，我们接下来进行了进一步的研究

结论

MS在雌性大鼠的青春期和成年期引发了类似焦虑的行为，这种行为可以通过青春期的地西泮治疗得到有效逆转，其效果可持续到成年期。成年雌性后代海马体代谢物和代谢途径的改变与MS的持续时间无关。MS引起的ATP减少是一种非氧化应激依赖性的线粒体和KP功能障碍，这与暴露于其他压力下的大鼠所观察到的情况不同

CRediT作者贡献声明

刘新民：监督、资金筹措。 常琦：监督。 姜宁：方法学、数据管理。 孙鑫然：方法学、数据管理。 董梦辰：写作——审稿与编辑、正式分析。 陈玉欣：写作——初稿撰写、可视化、验证、调查。 潘瑞乐：写作——审稿与编辑、监督、资金筹措。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本论文工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢

本工作得到了中国医学科学院医学科学创新基金（CIFMS）的资助，项目编号为2021-I2M-1-034。

利益冲突

作者声明他们没有已知的可能会影响本论文工作的竞争性财务利益或个人关系。

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