《Biochemical and Biophysical Research Communications》：Combined Genomic and Plasma Exosomal miRNA Signatures Associated with Neoadjuvant Therapy Response in Breast Cancer
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•不同的基因突变特征与新辅助治疗的反应相关。•同时存在的DNA修复基因突变是高反应性肿瘤的特征。•外泌体中的hsa-miR-30a-3p在低反应性患者中表达量更高。•结合基因组与miRNA的分析揭示了新辅助治疗反应的生物标志物。引言乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，也是女性癌症相
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不同的基因突变特征与新辅助治疗的反应相关。
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同时存在的DNA修复基因突变是高反应性肿瘤的特征。
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外泌体中的hsa-miR-30a-3p在低反应性患者中表达量更高。
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结合基因组与miRNA的分析揭示了新辅助治疗反应的生物标志物。
引言
乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，也是女性癌症相关死亡的主要原因[1]。新辅助治疗（NAT），包括化疗和靶向治疗，已成为局部晚期及部分早期乳腺癌患者的标准治疗策略，因为它可以降低肿瘤分期，提高保乳手术的比例，并提供治疗敏感性的体内评估[2]。新辅助治疗的病理反应与长期预后相关，尤其是在侵袭性乳腺癌亚型（如三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌）中[3, 4, 5]。然而，尽管临床病理特征相似的患者对新辅助治疗的反应存在很大差异，这突显出了需要可靠的生物标志物来预测治疗效果。传统的预测因子，如激素受体状态、HER2表达、Ki-67指数和分子亚型，不足以完全反映肿瘤异质性和治疗反应性[6, 7]。因此，识别与新辅助治疗反应相关的分子决定因素仍然是一个重要的临床挑战[8]。
基因组不稳定性和DNA损伤修复途径的缺陷，特别是在同源重组修复（HRR）方面的缺陷，在乳腺癌的发展和PARP抑制剂的治疗反应中起着关键作用[9]。除了PARP抑制剂外，同源重组缺陷（HRD）与对DNA损伤剂（包括基于铂和卡铂的新辅助化疗）的敏感性增加有关[10, 11, 12, 13]。虽然HRD评分和BRCA基因变异的临床相关性已经得到证实，但更广泛的HRR基因变异（如PALB2、BRIP1、MSH3、PMS1和RAD家族基因）以及其他乳腺癌相关基因对新辅助治疗反应的影响尚不完全清楚。除了单一基因变异外，多个DNA修复基因中的突变同时存在在临床上也可能具有相关性，因为这可能反映了DNA损伤反应途径的累积或协同损伤[14]。应考虑将DNA损伤反应途径中的共突变模式作为跨癌症治疗的预测性生物标志物。
与此同时，循环生物标志物因其非侵入性和能够反映实时肿瘤生物学的潜力而受到越来越多的关注。外泌体是携带核酸、蛋白质和脂质的小型细胞外囊泡，介导细胞间通讯[15]。在外泌体负载物中，微小RNA（miRNAs）在循环中特别稳定，已成为癌症诊断、预后和治疗反应的有希望的生物标志物。多项研究报道了循环或外泌体miRNAs与乳腺癌新辅助治疗反应之间的关联[16, 17]。然而，研究结果存在异质性，循环miRNAs与肿瘤基因组变异之间的生物学关联仍需进一步探索。值得注意的是，miRNAs可以调节参与DNA损伤反应[18]、细胞周期控制[19]和细胞凋亡[20]的多个目标基因，这表明miRNA表达模式与基因组不稳定之间可能存在关联。因此，将循环外泌体miRNA谱型与肿瘤基因组变异结合起来，可能会提供对新辅助治疗不同敏感性的机制的更全面理解。
在这项研究中，我们使用接受新辅助治疗的乳腺癌患者的治疗前肿瘤组织或外周血样，对76个与乳腺癌相关的基因进行了靶向测序，其中包括40个HRR相关基因（补充表1）。同时，也对治疗前的血液样本进行了血浆外泌体miRNA测序。通过将肿瘤基因组变异与循环外泌体miRNA谱型相结合，我们旨在识别与新辅助治疗病理反应相关的分子特征，并探讨HRR基因变异与miRNA介导的调控之间的潜在联系。
章节摘录
研究参与者
本研究招募了2022年12月至2025年2月期间在西安交通大学卫生科学中心附属3201医院接受新辅助治疗的54名乳腺癌患者。纳入标准包括：（1）首次诊断时病理学确诊为浸润性乳腺癌的女性，如浸润性导管癌和浸润性小叶癌；（2）接受新辅助治疗；（3）在新辅助治疗前采集了肿瘤组织或外周血样本；
参与者的临床特征
共有54名接受新辅助治疗的乳腺癌患者参与了这项研究。根据MP分级系统，24名患者被归类为低反应组（MP-L，等级1-3），30名患者被归类为高反应组（MP-H，等级4-5）。两组在年龄、体重指数、绝经状态、肿瘤分期、淋巴结分期和组织学分级等方面具有可比性。
讨论
在这项研究中，我们结合了肿瘤基因组变异和血浆外泌体miRNA谱型，研究了与乳腺癌新辅助治疗反应相关的分子特征。通过结合对乳腺癌相关基因（包括同源重组修复（HRR）基因的靶向测序和循环外泌体miRNA谱型的分析，我们发现了低反应和高反应患者之间的基因组和转录组特征差异。
结论
这项探索性研究初步整合了新辅助治疗反应背景下的基因组变异和循环外泌体miRNAs的情况。我们的初步发现表明，HRR相关基因的协调变异以及特定循环miRNAs的差异化表达可能导致治疗敏感性的异质性。然而，这些结果需要在更大规模、多中心的前瞻性队列中独立验证，才能用于临床应用
陶汉：撰写 - 审稿与编辑、研究、数据管理。翟超：撰写 - 审稿与编辑、研究、数据管理。赵江曼：撰写 - 审稿与编辑、初稿撰写、方法学设计、正式分析。肖东：撰写 - 审稿与编辑、初稿撰写、项目管理、资金筹集、概念构思。蒋慧慧：撰写 - 审稿与编辑、正式分析。陈亮：撰写 - 审稿与编辑、研究、数据管理。
出版同意
所有作者均已阅读并批准最终稿件，并同意将其提交发表。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的财务利益或个人关系。
资金声明
本研究获得了Genertec医学科学研究基金（TYYLKYJJ-2022-001）和上海科技创新行动计划（24JS2840100）的支持。
利益冲突声明
? 作者声明以下财务利益/个人关系可能被视为潜在的利益冲突：肖东报告称获得了Genertec医学科学研究基金的财务支持。如果还有其他作者，他们声明没有已知的可能会影响本文报告工作的财务利益或个人关系。
肖东|翟超|赵江曼|纪书申|宋莉|蒋慧慧|陈亮|陶汉
