《Cancer Informatics》：Leveraging Artificial Intelligence for Rare Cancer Identification: An Ontology-Guided NLP Framework Using Structured Electronic Health Records
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目的：罕见癌症占全球所有癌症诊断的近四分之一，由于诊断延迟和治疗选择有限而构成重大挑战。然而，关于其检测的系统性数据仍然有限。尽管国际疾病分类第十版（ICD-10）代码提供了有关患者病史的有价值信息，但其缺乏足够细节以识别许多罕见癌症。本研究旨在开发并验证一个
目的：罕见癌症占全球所有癌症诊断的近四分之一，由于诊断延迟和治疗选择有限而构成重大挑战。然而，关于其检测的系统性数据仍然有限。尽管国际疾病分类第十版（ICD-10）代码提供了有关患者病史的有价值信息，但其缺乏足够细节以识别许多罕见癌症。本研究旨在开发并验证一个基于本体的自然语言处理（NLP）流水线，利用沙特真实世界证据网络（SRWEN）数据以提高罕见癌症的检测和分类。方法：本横断面分析检查了SRWEN数据库中2015—2025年的电子健康记录（EHR）诊断描述。NLP流水线使用SciSpaCy、词频-逆文档频率（TF-IDF）和SapBERT将诊断描述映射至四个生物医学参考本体的概念：Orphanet、Orphanet罕见病本体（ORDO）、美国国家癌症研究所词表（NCIt）和统一医学语言系统（UMLS）。两位作者手动审查了三种方法映射的所有概念。阳性预测值（PPV）为主要性能指标。结果：对45,118条独特诊断描述针对832个独特罕见癌症概念进行了映射。ICD-10锚定的TF-IDF方法达到88%的PPV（95% CI：81–93%），而SciSpaCy的PPV为19%（95% CI：17–20%），SapBERT的PPV为47%（95% CI：44–51%）。共识别出4,971例罕见癌症患者（中位年龄=60岁；IQR=34岁；62.0%为男性）。按原发器官系统分组，三种最常见的罕见恶性肿瘤为肝脏和肝内胆管癌（36.6%）、脑相关癌症（13.3%）以及支气管和肺癌（6.9%）。结论：基于本体的NLP利用EHR中仅结构化临床数据大幅提高了罕见癌症的诊断精确度。
研究背景：罕见癌症在欧盟占所有癌症诊断的四分之一，在美国占所有报告癌症的22%。在欧盟，罕见癌症定义为发病率低于每10,000人中5例的恶性肿瘤。这些恶性肿瘤的低发病率导致诊断延迟并限制了治疗选择。在沙特阿拉伯，癌症发病率持续上升，罕见癌症约占所有新发癌症病例的22%，占所有癌症相关死亡的28%。其重大疾病负担凸显了建立可靠方法识别受影响患者以支持流行病学监测和治疗规划的必要性。然而，有限的流行病学数据、不完整的癌症登记和非标准化筛查方案限制了这些努力。电子健康记录（EHR）越来越多地用于临床研究，通过ICD-10等标准化分类系统提供结构化诊断数据。然而，结构化EHR数据通常缺乏捕捉罕见癌症特征的粒度，导致漏诊或误分类。尽管临床笔记和病理报告等非结构化数据源提供更多信息，但术语和记录实践的变异性使其使用复杂化。为克服这些局限性，人工智能（AI）和机器学习（ML）越来越多地用于疾病识别。既往研究表明，基于大型患者群体结构化数据构建的ML模型可以识别某些罕见疾病。基于规则和ML驱动的NLP方法也改善了儿科罕见病的诊断过程特征描述。先进的AI模型如级联学习和基于Transformer的架构（如RareBERT）在改善罕见癌症分类方面显示出有希望的结果。尽管有这些进展，类别不平衡、训练样本有限和异构临床术语仍然是罕见病和罕见癌症识别的重要挑战。因此，研究人员评估了一个基于本体引导的NLP框架，用于从沙特真实世界证据网络（SRWEN）的结构化诊断描述中识别罕见癌症。本研究不引入新的独立NLP算法，而是整合多种罕见病和癌症术语体系与ICD-10锚定的候选映射策略，并比较评估词汇、语义和混合相似度方法。方法学评估之后应用表现最佳的方法构建罕见癌症队列并描述其人口学和疾病特征。研究结论：基于本体的NLP可以支持从结构化EHR诊断描述中识别罕见癌症。在本研究中，ICD-10锚定的TF-IDF方法达到88%的PPV，并用于在SRWEN中构建4,971例罕见癌症患者队列。研究结果支持将结构化编码与生物医学本体相结合以改善流行病学和监测应用中队列识别的可行性。进一步工作应建立完整检索性能，将该方法与Transformer和大语言模型方法进行比较，并对流水线进行外部验证。重要意义：该框架的实际优势在于其基于结构化诊断描述和公开可用的生物医学本体运行，在获取完整临床叙述受限的环境中可能有用。如果经过前瞻性验证，更可靠的罕见癌症队列识别可以支持登记建设、流行病学监测、临床试验资格筛选和基于人群的精准肿瘤学研究。研究背景总结：罕见癌症负担重大但识别困难，结构化EHR数据缺乏粒度，现有AI/NLP方法存在类别不平衡和术语异构等挑战，本研究旨在开发和评估本体引导的NLP框架以改善结构化EHR中罕见癌症的检测。
关键技术方法概括：本研究为横断面方法学与描述性研究，数据来源于SRWEN数据库（由沙特食品药品监督管理局于2018年建立的国家级去标识化EHR数据仓库），纳入四家医疗机构2015年1月至2025年9月的结构化诊断描述。从52,071条ICD-10关联诊断描述中去重获得45,118条独特诊断描述。研究整合Orphanet、ORDO、NCIt和UMLS四个知识资源，采用特异性优先的层级检索策略获取概念，经手动审查确认后保留1,041个概念（对应832个独特概念）作为NLP词典。NLP流水线比较评估了三种映射方法：SciSpaCy（基于预训练生物医学词嵌入的语义方法）、TF-IDF（基于余弦相似度的词汇方法）和SapBERT（基于Transformer的生物医学实体表征语义方法），以及TF-IDF与SciSpaCy的混合方法。所有方法均以ICD-10代码锚定限制候选概念后进行文本相似度评估。两位作者独立盲法手动审查所有映射结果，分歧由第三位作者仲裁。性能主要指标为PPV。另随机选取15种罕见癌症进行基于计数的验证。统计分析使用R 4.5.0和Python 3.13.5完成。
研究结果：
本体协调与NLP流水线性能：将Orphanet疾病列表限定为包含neoplasm、cancer、malignancy、leukemia、lymphoma或相关同义词的实体后获得795个概念。对ORDO应用相同关键词，额外识别396个概念。NCIt罕见病领域贡献368个额外概念，UMLS贡献62个概念。经手动审查确认代表罕见癌症后，保留1,041个概念用于NLP映射，对应832个独特概念。45,118条独特诊断描述经概念映射流水线处理，其中3,531条具有与罕见癌症概念列表中匹配的ICD-10代码。以≥0.70相似度阈值，TF-IDF识别146条诊断描述映射至107个独特概念，SciSpaCy识别1,780条映射至328个独特概念，SapBERT识别777条映射至260个独特概念，混合方法中204条描述达到≥0.70阈值。手动审查全部146条TF-IDF映射得出PPV为88%（95% CI：81–93%），两位独立审查者一致性为93%（Cohen's κ=0.57）。SciSpaCy的PPV为19%（95% CI：17–20%），一致性94%（κ=0.60）。SapBERT的PPV为47%（95% CI：44–51），一致性88%（κ=0.76）。混合方法的PPV为75%（95% CI：69%–81%），一致性89%（κ=0.70）。
罕见癌症患者特征：由于TF-IDF映射展示最高PPV，使用其构建罕见癌症患者队列。共识别4,971例患者，其中333例（6.7%）患多种罕见癌症。诊断时中位年龄为60岁（IQR=34岁）。男性占62.0%（n=3,081），女性占38.0%（n=1,888），2例性别未知。随访期间884例（17.8%）死亡，从初始诊断至死亡的中位时间为101天（范围1–1,228天）。按ICD-10解剖类别汇总，最常见的罕见癌症为肝脏和肝内胆管癌（C22），占所有病例的36.6%。脑罕见癌症（C71）为第二常见组，占13.3%，其次为支气管和肺癌（C34），占6.9%。
罕见癌症计数验证：原始数据源与NLP衍生队列的疾病特异性计数在大多数情况下显示密切一致性。肝细胞癌（HCC；ICD-10：C22.0）原始源包含1,902条记录，本研究NLP衍生数据为1,995条。肝内胆管癌（C22.1）为243 vs 234条，肝母细胞瘤（C22.2）为36 vs 56条。肺癌（小细胞或非小细胞；C34.9）计数为407 vs 370，难治性贫血（D46.4）为19 vs 16。侵袭性NK细胞白血病缓解期（C94.71）原始源0条，NLP衍生队列1条。乳腺Paget病（C50.0）为19 vs 18条，遗传性乳腺癌或化生性癌（C50.9）两源均为89条。原发性脑肿瘤中，间变性星形细胞瘤（C71.9）为26 vs 22条，胶质母细胞瘤（C71.0/C71.7/C71.9）为369 vs 324条，脉络丛癌（C71.5）为4 vs 3条，髓母细胞瘤（C71.6）两源均为172条。食管癌（C15.9）为322 vs 357条，肾上腺皮质癌或神经母细胞瘤（C74.9/C74.0）为58 vs 50条，骨肉瘤（C41.9）为206 vs 195条。
讨论部分总结：本研究证明了通过结合生物医学本体与ICD-10锚定文本匹配从结构化EHR诊断描述中识别罕见癌症的可行性。TF-IDF方法表现最佳，PPV达88%，优于SciSpaCy的19%、SapBERT的47%和混合方法的75%。该框架的主要贡献在于整合多种罕见病和癌症知识资源、使用ICD-10在文本匹配前约束候选概念，并将所得流水线应用于真实世界罕见癌症监测。Orphanet、ORDO、NCIt和UMLS的协调从1,621条来源条目中产生1,407个独特概念，经手动确认后保留832个罕见癌症概念。这些发现说明了生物医学术语体系之间的重叠以及本体引导规范化在结构化诊断标签异质时的实用价值。罕见癌症由于低病例频率和不一致编码特别容易出现诊断延迟。结构化ICD-10字段传统上用于编码医学诊断，但这些字段可能无法捕捉疾病和亚型多样性的全部范围。既往研究已证明NLP应用于非结构化临床数据可改善罕见病识别。本研究通过证明仅结构化数据经生物医学本体-informed的NLP技术处理后可以提供显著的罕见病流行病学洞察，扩展了先前研究。本研究结果支持先前的基于规则、ML和混合流水线在识别罕见或诊断不足疾病方面的价值。然而，本研究通过在结构化诊断字段内评估本体引导映射而非仅依赖自由文本叙述，提供了额外证据。简短的结构化诊断描述和ICD-10锚定候选集可能有利于词汇精确性。TF-IDF获得最高PPV（88%），相比SciSpaCy的19%和SapBERT的47%。SapBERT相对于SciSpaCy的改善表现表明，专门针对生物医学实体规范化优化的语义表征可能比通用生物医学嵌入提供更大的概念区分度。然而TF-IDF仍然优越，可能是因为解剖部位、癌症亚型和其他特定修饰语的精确词汇重叠在结构化诊断标签中具有高度信息性。混合TF-IDF–SciSpaCy方法获得中间PPV（75%），进一步表明语义信息在组合而非单独使用时可以补充词汇证据。该框架的实际优势在于其基于结构化诊断描述和公开可用的生物医学本体运行，在获取完整临床叙述受限的环境中可能有用。如果经过前瞻性验证，更可靠的罕见癌症队列识别可以支持登记建设、流行病学监测、临床试验资格筛选和基于人群的精准肿瘤学研究。15种选定罕见癌症的基于计数比较显示多种疾病密切一致，但差异在癌症类型间的幅度和方向各异，表明在将衍生队列用于临床或监管决策前，疾病特异性验证仍然重要。本研究存在若干局限性：第一，ICD-10和UMLS映射并非统一适用于所有本体概念，可能限制了候选概念识别。第二，分析仅依赖结构化诊断描述，未纳入完整临床叙述、病理报告或影像摘要，因此仅记录于非结构化文本中的相关信息无法贡献于病例识别。第三，泛化性需要明确评估：由于编码实践、诊断标签惯例、本地术语和语言的差异，性能可能因医疗系统而异，因此在更广泛实施前需要在独立数据集中进行外部验证。为进一步发展该方法学，验证性研究应将NLP流水线扩展至混合数据环境（如整合结构化和非结构化数据，包括病理叙述和影像摘要）。此外，将NLP衍生的罕见癌症队列与大规模生存、基因组学和药物警戒数据集链接将有助于评估人群水平的治疗效果和安全性特征。与BioBERT、ClinicalBERT和PubMedBERT等生物医学Transformer模型以及受良好治理的生物医学大语言模型进行比较评估将有助于建立该框架的相对性能。
