《Frontiers in Endocrinology》：Explainable machine learning models for endometriosis diagnosis: a retrospective development and validation study
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背景：本研究旨在基于常见临床特征开发并验证用于诊断子宫内膜异位症（endometriosis）的机器学习（machine learning, ML）模型，旨在为子宫内膜异位症的临床筛查和早期诊断提供指导。方法：研究人员回顾性收集了中国一家三级医院18岁及以上女
背景：本研究旨在基于常见临床特征开发并验证用于诊断子宫内膜异位症（endometriosis）的机器学习（machine learning, ML）模型，旨在为子宫内膜异位症的临床筛查和早期诊断提供指导。方法：研究人员回顾性收集了中国一家三级医院18岁及以上女性患者的数据。数据按7:3比例随机分为训练集和验证集。患者被分为子宫内膜异位症组和非子宫内膜异位症组。在训练集中，进行单因素和多因素logistic回归分析以确定子宫内膜异位症的独立危险因素。构建了（logistic回归[LR，一种具有线性基线的传统统计推断模型]、随机森林[RF，决策树的bagging集成]、支持向量机[SVM，径向基函数核]和XGBoost[梯度提升树]）模型。选择这四种算法是因为它们涵盖了互补的学习范式，包括可解释的线性模型和非线性集成方法。采用最佳约登指数（Youden index）选择截断概率，从而确定各模型的灵敏度和特异度。结果：共纳入233例患者，其中120例患有子宫内膜异位症。分析显示，子宫肌瘤病史、绝经状态、痛经、白细胞计数、CA125和CA199是子宫内膜异位症的独立影响因素。结果显示，在验证集中，LR的AUC、灵敏度和特异度分别为0.878（95%置信区间[CI]：0.793–0.962）、0.944和0.706；RF为0.878（95% CI：0.795–0.960）、0.694和0.912；SVM为0.853（95% CI：0.764–0.941）、0.667和0.853；XGBoost为0.860（95% CI：0.777–0.943）、0.722和0.794。LR模型的检测性能与其他模型相比无显著劣势。结论：基于基本人口学信息、临床特征和实验室指标构建ML模型来检测子宫内膜异位症是一种可行的方法，具有良好的性能。本研究的样本量有限，并使用数据集的随机拆分进行了内部验证。因此，对该模型的验证性能和解释仍需谨慎。
研究背景：子宫内膜异位症是育龄期女性中的一种常见疾病，全球约影响1.9亿女性，约占育龄期女性的5%–10%。该病不仅严重损害全球女性健康，还给医疗资源带来沉重负担。约75.2%的患者报告曾被误诊为其他躯体或心理健康问题，平均诊断延迟达8.6年。延迟诊断与子宫内膜异位症的加重密切相关，常直接影响疾病的治疗和预后。因此，早期有效的检测策略具有重要的临床意义。目前存在的问题：子宫内膜异位症病因复杂且为多因素致病，确切病因尚不明确。传统上，腹腔镜和组织病理学被用于子宫内膜异位症的 definitive 诊断，但腹腔镜存在手术风险和依赖可见盆腔病灶等局限性。最新欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）子宫内膜异位症指南指出，腹腔镜已不再是诊断子宫内膜异位症的金标准，现仅推荐用于影像学结果阴性或经验性治疗失败或不适合的患者。目前术前诊断可结合临床症状、体征、影像学发现和生物标志物，但许多患者临床表现不典型，妇科检查和影像学检查高度受检查者经验和技术水平影响。尽管CA125等生物标志物与子宫内膜异位症相关，但其早期诊断价值有限，这些标志物升高常见于卵巢巧克力囊肿破裂、子宫腺肌病或卵巢癌患者。因此，非侵入性诊断目前仍是一个挑战。随着人工智能的进步，机器学习已成为处理临床数据、识别潜在模式和构建预测模型的强大工具，为无创诊断提供了新方法，有望减少诊断延迟、降低医疗成本并改善患者生活质量。因此，研究人员利用子宫内膜异位症患者的基本信息和生物标志物开发并验证用于诊断子宫内膜异位症的ML模型，旨在为临床早期诊断提供参考。
研究人员开展的研究及结论：研究人员回顾性收集了2022年1月至2025年2月在福建省莆田市第一医院接受医疗服务的18岁及以上女性患者数据，最终纳入233例参与者，其中120例患有子宫内膜异位症。研究人员在训练集中通过单因素和多因素logistic回归分析确定了子宫肌瘤病史、绝经状态、痛经、白细胞（WBC）计数、CA125和CA199为子宫内膜异位症的独立影响因素，并基于这些因素构建了LR、RF、SVM和XGBoost四种ML模型。在验证集中，LR、RF、SVM和XGBoost的AUC分别为0.878（95% CI：0.793–0.962）、0.878（95% CI：0.795–0.960）、0.853（95% CI：0.764–0.941）和0.860（95% CI：0.777–0.943）。Delong检验显示LR与RF、SVM、XGBoost之间的AUC差异均无统计学意义。LR模型在验证集中的灵敏度和特异度分别为0.944和0.706。校准曲线显示各模型校准良好，决策曲线显示净获益的概率阈值范围较广。鉴于LR在验证集中的高准确性，研究人员构建了基于LR的列线图（nomogram）以供临床应用。研究结论表明，基于可解释的临床特征构建ML模型来识别子宫内膜异位症是一种可行的方法，结果具有良好的前景，这些模型为未来临床研究中子宫内膜异位症的早期筛查提供了指导性证据。重要意义：该研究提供了一种基于常见临床特征和实验室指标的非侵入性诊断方法，有望为子宫内膜异位症的临床筛查和早期诊断提供参考工具，减少诊断延迟。
关键技术方法（不超过250字）：研究人员开展了一项回顾性研究，数据来源于福建省莆田市第一医院2022年1月至2025年2月收治的18岁及以上女性患者队列。数据按7:3比例随机分为训练集和验证集。采用MICE包进行多重插补处理缺失值，生成三个独立数据集，选取验证集中位性能的数据集呈现完整分析结果。在训练集中采用单因素及多因素逐步logistic回归筛选独立影响因素。基于筛选出的因素构建LR、RF、SVM和XGBoost四种ML模型，通过网格搜索或随机搜索结合5折交叉验证调优超参数。采用受试者工作特征曲线下面积（AUC）、灵敏度和特异度评估模型性能，以最佳约登指数确定截断概率。使用校准曲线评估校准度，决策曲线评估临床效用，Delong检验比较ROC曲线差异并应用Bonferroni校正（显著性水平调整为0.017）。统计分析使用R v4.5.2完成。
研究结果：
3.1 患者特征：共纳入233例参与者，平均年龄41岁，平均BMI为23.47，平均初潮年龄14岁。训练集163例，验证集70例。120例患有子宫内膜异位症，其中训练集84例，验证集36例。研究人员通过描述性统计和组间比较展示了各预测因子在训练集和验证集中的分布情况。
3.2 独立相关因素：研究人员在训练集中进行单因素分析发现，子宫内膜异位症组与非子宫内膜异位症组在绝经状态、痛经、WBC计数、CA125和CA199方面差异有统计学意义（P<0.05）；子宫肌瘤病史、纤维蛋白原（FIB）、低密度脂蛋白（LDL）和乳酸脱氢酶（LDH）的P<0.1，提示边缘显著。将这些因素纳入多因素逐步回归分析，结果显示子宫肌瘤病史、绝经状态、痛经、WBC计数、CA125和CA199为独立影响因素，方差膨胀因子（VIF）分别为1.086、1.140、1.010、1.0367、1.173和1.122。研究人员通过单因素和多因素逐步logistic回归分析得出上述结论。
3.3 机器学习模型的构建：研究人员基于上述独立影响因素构建了LR、RF、SVM和XGBoost模型，在训练集中的ROC值分别为0.893（95% CI：0.844–0.941）、0.870（95% CI：0.813–0.926）、0.895（95% CI：0.843–0.948）和0.987（95% CI：0.976–0.998）。LR模型最佳截断概率对应的灵敏度和特异度分别为0.893和0.747。校准曲线显示校准优良，决策曲线显示净获益的概率阈值范围广泛。研究人员通过这些评估指标得出各模型在训练集中性能良好的结论。
3.4 模型验证：在验证集中，LR、RF、SVM和XGBoost模型的AUC分别为0.878（95% CI：0.793–0.962）、0.878（95% CI：0.795–0.960）、0.853（95% CI：0.764–0.941）和0.860（95% CI：0.777–0.943）。Delong检验显示LR与RF（P=1.000）、LR与SVM（P=0.391）、LR与XGBoost（P=0.076）之间的AUC差异均无统计学意义。LR模型最佳截断概率对应的灵敏度和特异度分别为0.944和0.706；RF模型为0.694和0.912；XGBoost模型为0.722和0.794。校准曲线显示校准优良，决策曲线显示净获益的概率阈值范围广泛。鉴于LR在验证集中的高准确性，研究人员构建了基于LR的列线图以供临床应用。研究人员通过验证集评估和Delong检验得出LR模型检测性能与其他模型相比无显著劣势的结论。
讨论部分总结：研究人员在讨论中指出，子宫内膜异位症的CT表现非特异性，超声对复杂、深部和小体积病灶的诊断效能有限且依赖操作者，MRI虽为复杂子宫内膜异位症尤其是深部浸润型子宫内膜异位症的重要诊断工具，但受设备成本高、检查时间长及炎症和纤维化影响诊断结果等因素限制。既往研究者探索了子宫内膜异位症模型，Zhao等纳入106例子宫内膜异位症患者和203例非子宫内膜异位症个体，使用RF算法发现血清CA125联合中性粒细胞淋巴细胞比值预测子宫内膜异位症优于单用CA125；Vodolazkaia等分析了232例子宫内膜异位症患者和121例非子宫内膜异位症个体血浆样本中的28种生物标志物，建立4个模型，在训练集中预测超声未检测到的子宫内膜异位症的灵敏度为81%–90%，特异度为68%–81%；Tore等使用XGBoost分析627,566例临床病例，开发了子宫内膜异位症诊断工具，通过SHAP分析识别年龄、不孕、子宫肌瘤、焦虑和过敏性鼻炎为前五位最重要特征，模型AUC为0.725。研究人员指出，上述研究多集中于单模态数据且信息有限，模型高度依赖数据质量，而基于多模态数据（如血液和临床数据）的集成模型对单模态数据质量依赖较小，有利于增强模型稳定性。本研究结果表明绝经状态、子宫肌瘤病史、痛经、WBC计数、CA125和CA199是子宫内膜异位症的独立影响因素。研究人员讨论了子宫内膜异位症与子宫肌瘤的关联、腹痛与慢性盆腔疼痛的关系、免疫系统功能障碍在子宫内膜病变发展中的作用以及外周血WBC计数与子宫内膜异位症风险的复杂关系，并指出Chen等和Rokhjireh等的研究证实子宫内膜异位症患者血清CA125和CA199水平显著升高。研究人员在本研究中构建了更具可解释性的LR模型和可解释性较低的RF、SVM和XGBoost模型，指出尽管SHAP分析可增强这些模型的可解释性，但量化变量不同水平与结局指标之间的关系仍具挑战性。在实际应用中，可解释性较高的模型（如LR、决策树）常被优先选用，因为其可量化变量与结局之间的关联并作为疾病特异性评分工具；可解释性较高的模型通常准确性较差，而可解释性较低的模型通常准确性较好。本研究发现LR在验证集中的诊断性能与其他模型相比无显著劣势，因此开发了LR的预测列线图以促进其在临床实践中的应用。研究人员认为，基于子宫肌瘤病史、绝经状态、痛经、WBC计数、CA125和CA199等独立影响因素构建ML模型来识别子宫内膜异位症是一种可行的方法，验证集中各模型的AUC值证明了模型具有良好的准确性，表明其适用于子宫内膜异位症的早期诊断。
研究局限性：研究人员指出本研究存在以下主要局限性：第一，目前子宫肌瘤大小尚无统一的定量分类标准，本研究采用的5 cm截断值虽已被近期文献广泛采用，但仍具有一定主观性，未来研究可将子宫肌瘤直径作为连续变量纳入模型。第二，尽管诊断模型表现出优异的准确性，但本单中心研究仅证明了ML模型作为辅助诊断工具的可行性，模型的泛化能力需通过多中心研究进行外部验证。第三，尽管收集的病例跨越较长时间段，但样本量仍然有限，可能限制结果的解释。第四，本研究中所有子宫内膜异位症患者均经手术病理确诊，且子宫内膜异位症患者与非子宫内膜异位症患者数量约为1:1，在真实世界中不会观察到如此高的患病率，因此模型偏向于已接受初步门诊检查和实验室检查并需要手术的女性，其向更广泛人群的泛化能力需进一步验证。第五，由于本研究总事件数较少，XGBoost模型似乎表现出一定程度的过拟合，因此XGBoost模型的性能应谨慎解释；鉴于样本量有限，LR作为一种简约且合适的首选模型，在构建的模型中表现出较优的AUC和灵敏度，因此研究人员推荐LR模型。最后，尽管研究人员采用了多重插补并生成了多个数据集，但最终仅呈现了验证集中位性能的单个插补数据集的分析结果，而非按照Rubin规则汇总所有插补数据集的结果，因此这些结果可能无法完全反映插补过程引入的不确定性，相关结论应谨慎解释。
研究结论翻译：基于可解释的临床特征构建ML模型来识别子宫内膜异位症是一种可行的方法，结果具有良好的前景。这些模型为未来临床研究中子宫内膜异位症的早期筛查提供了指导性证据。
