肠易激综合征患者胆囊切除术发生率的系统评价与Meta分析

《Frontiers in Gastroenterology》：Cholecystectomy among patients with irritable bowel syndrome: a systematic review and meta-analysis

　　

背景：肠易激综合征（IBS）与胆囊疾病存在症状重叠，可能导致诊断不确定性及不必要的胆囊切除术。本系统评价与Meta分析评估IBS患者是否较非IBS个体更易接受胆囊切除术。方法：系统检索PubMed、Embase、Web of Science及Google Scholar数据库，检索截止至2026年6月3日。纳入比较成人IBS患者与非IBS个体胆囊切除术的观察性研究。采用随机效应模型计算合并比值比（OR）及95%置信区间（CI）。进行亚组分析、敏感性分析、影响诊断、Meta回归、发表偏倚评估及偏倚风险评价。结果：10项研究符合系统评价纳入标准，9项研究（共181,848名参与者，6,249例胆囊切除术事件）纳入Meta分析。IBS患者接受胆囊切除术的几率显著高于对照人群（OR=2.57，95%CI 1.36–4.85；p=0.009）。研究间异质性显著（I²=98.1%），但留一法敏感性分析显示该关联稳健。亚组分析及Meta回归表明研究设计、地理区域、IBS诊断标准、研究质量及样本量对合并效应估计无显著影响。未检测到发表偏倚证据，纳入研究总体方法学质量良好。结论：IBS患者接受胆囊切除术的几率显著高于非IBS个体。这些发现支持对IBS患者胆道症状进行审慎评估，以提高诊断准确性、优化手术患者选择并减少不必要的胆囊切除术。系统评价注册号：CRD420261412571。

引言部分阐述了胆囊切除术是全球最常见的腹部手术之一，主要用于有症状的胆石症、急慢性胆囊炎、胆道运动障碍、胆石性胰腺炎及胆总管结石等胆道疾病。尽管该手术对适当选择的患者高度有效，但相当比例的患者术后仍持续存在腹部症状，提示并非所有术前症状均源于胆道。肠易激综合征（IBS）是一种常见的肠-脑互动障碍，以反复腹痛伴排便习惯改变为特征，无结构性病变。由于IBS常表现为上腹痛、腹胀、恶心及餐后症状加重，其临床表现与胆绞痛存在显著重叠，尤其当影像学偶然发现胆结石时，鉴别功能性胃肠症状与胆囊疾病尤为困难。然而，诊断混淆可能并非观察到的关联的唯一解释。IBS患者医疗服务利用率增加，接受更多诊断性检查，增加了无症状胆结石的检出概率并可能随后接受手术治疗。此外，新近证据提示IBS与胆囊疾病可能共享病理生理机制，包括胃肠动力异常、内脏敏感性改变、脑-肠信号传导失调、自主神经功能障碍、胆汁酸紊乱及低度炎症。这些共享机制可能使部分患者同时易患两种疾病，形成真正的生物学关联而非单纯误诊。尽管对该关系的关注日益增加，IBS与胆囊切除术之间关联的总体强度尚未得到全面量化。明确IBS患者是否更易接受胆囊切除术具有重要临床意义，可提高诊断准确性、减少不必要手术并指导慢性腹痛患者的更适当管理。本系统评价与Meta分析旨在评估IBS与胆囊切除术之间的关联，明确胆囊切除术在IBS患者中是否较非IBS个体更为常见。

材料与方法部分说明本研究遵循PRISMA 2020指南，方案前瞻性注册于PROSPERO（CRD420261412571）。研究问题采用PECO框架构建：人群为成人，暴露为IBS诊断，对照为非IBS个体，结局为胆囊切除术的发生或病史。检索策略结合受控词汇与自由文本词，使用布尔运算符组合检索概念。文献导入Zotero去除重复后，由两名评价者独立筛选标题和摘要，随后独立评估全文是否符合预设纳入标准，分歧通过讨论解决，必要时咨询第三名评价者。纳入标准为：原始观察性研究（横断面、病例对照或队列研究）；纳入人类参与者；评估IBS与胆囊切除术的关联；以英文发表；数据库建库至2026年6月3日可获取。排除综述、病例报告、病例系列、会议论文、社论、通讯及缺乏足够数据的研究。数据提取由两名评价者独立使用标准化表格完成，收集第一作者、发表年份、国家、研究设计、样本量、IBS诊断标准、IBS亚型、调整的混杂变量、随访时间及胆囊切除术人数。统计分析使用RStudio 4.5.0及metafor包，采用随机效应模型合并OR及95%CI，使用限制性最大似然法（REML）估计研究间方差，Cochran Q检验和I²统计量评估异质性。敏感性分析采用影响诊断指标包括外标准化残差、DFFITS、Cook距离、协方差比、杠杆值及留一法异质性估计，并生成Baujat图。发表偏倚通过漏斗图视觉检查及Egger回归检验和Begg秩相关检验评估。偏倚风险采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）独立评估。证据确定性采用GRADE方法评价。生成式人工智能仅用于辅助图形元素的创建和增强。

结果部分首先报告文献检索与筛选：共识别748条记录，去除180条重复后，568篇独特研究进入标题和摘要筛选，排除539篇后，29篇进行全文资格评估，最终10项研究纳入系统评价，其中9项提供足够数据进行Meta分析。纳入研究发表于2000至2024年间，包括六项横断面研究、四项前瞻性队列研究和两项回顾性队列研究，地理区域涵盖英国、美国、意大利、荷兰、直布罗陀、阿根廷及一项多国研究。样本量从401至89,008不等，合计研究人群186,710人。IBS诊断标准包括Manning标准（n=3）、Rome II（n=2）、Rome IV（n=3），四项研究未明确诊断标准。IBS亚型报告不一致，便秘型（IBS-C）、腹泻型（IBS-D）及混合型（IBS-M）在部分研究中描述，六项研究未报告亚型特异性数据。多数研究调整了重要混杂变量，最常见为年龄和性别。队列研究随访时间从3个月至7.8年不等。Pereyra等（2024）的研究仅纳入系统评价，因未提供足够数据进行定量合成。

叙述性综合显示，来自不同医疗环境的证据一致表明IBS个体接受胆囊切除术的比率显著高于非IBS者。一项多变量分析发现医生诊断的IBS与手术可能性增加相关，受试者报告胆囊切除术史的几率是非IBS者的三倍（调整OR 2.09）。在意大利人群数据中该关联更为显著，IBS样症状女性的调整OR为10.8，男性为8.3。尽管密西西比州一项社区研究提示种族和性别比IBS状态更具预测意义，但更广泛文献表明该手术率升高并非由胆结石实际发病率或患病率增加驱动，因为IBS受试者发生胆结石疾病的几率较对照组无增加。相反，证据提示误诊和不适当手术指征是主要驱动因素，IBS相关腹痛常被误判为胆绞痛。术后结局进一步支持这一观点：术前存在功能性胃肠疾病的患者术后六个月无痛的可能性显著较低（40.7% vs. 64.4%），且胆囊切除术后持续非胆源性腹痛的几率更高。

Meta分析部分报告九项研究共181,848名参与者及6,249例胆囊切除术事件。采用随机效应模型（REML估计及Hartung-Knapp调整），IBS与胆囊切除术几率显著升高相关（OR=2.57，95%CI 1.36–4.85；p=0.009）。然而研究间异质性显著（I²=98.1%；τ²=0.65；Q=428.74，p<0.0001）。95%预测区间较宽且跨越无效线（OR 0.36–18.40），提示未来可比研究的真实效应可能从无关联到显著风险增加不等。单项研究估计从de Jong等（5）的OR 0.93至Corazziari等（25）的OR 14.89不等。按IBS诊断标准的亚组分析显示亚组间无统计学显著差异（Q=4.10，df=3，p=0.251）。Manning标准研究的合并OR为2.14（95%CI 0.02–291.36；I²=86.5%），其他或未明确标准研究的合并OR为4.04（95%CI 0.94–17.41；I²=99.0%），Rome II单项研究OR为1.22（95%CI 0.47–3.17），Rome IV研究的合并OR为1.35（95%CI 0.003–555.75；I²=57.5%）。尽管点估计普遍提示IBS患者胆囊切除术几率增加，但各亚组特异性合并效应均未达统计学显著性，极宽的置信区间反映研究数量少及不确定性大。按研究设计的亚组分析显示横断面与队列研究间无显著差异（Q=0.16，df=1，p=0.686）。横断面研究（n=5）显示显著关联（OR=2.29，95%CI 1.30–4.03；I²=92.6%），队列研究（n=4）合并OR为2.95（95%CI 0.45–19.52；I²=98.3%），因置信区间宽和精确性不足未达统计学显著性。按研究区域的亚组分析显示欧洲与美国研究间无显著差异（Q=0.03，df=1，p=0.868）。欧洲研究（n=6）合并OR为2.65（95%CI 0.94–7.45；I²=98.7%），美国研究（n=3）显示显著关联（OR=2.85，95%CI 1.21–6.75；I²=62.1%）。按偏倚风险的亚组分析显示低与中等偏倚风险研究间无显著差异（Q=0.06，df=1，p=0.814）。低偏倚风险研究（n=8）显示显著关联（OR=2.53，95%CI 1.21–5.31；I²=98.4%），仅一项研究为中等偏倚风险（OR=2.75，95%CI 1.95–3.88）。敏感性分析显示逐一剔除每项研究后总体关联仍具统计学显著性，重新计算的合并OR范围从剔除Corazziari等（2008）时的2.06至剔除de Jong等（2022）时的2.92，所有95%CI均高于1.00。异质性在各迭代中保持显著（I²范围90.1%–98.4%）。剔除Corazziari等（2008）后异质性降低最显著（I²从98.1%降至90.1%，τ²从0.6487降至0.1664），但剔除后合并关联仍显著（OR 2.06，95%CI 1.47–2.89）。影响诊断识别Corazziari等（2008）为唯一有影响力的研究，具有最大的外标准化残差（4.40）、DFFITS（1.50）及Cook距离（0.59）。Baujat图同样显示该研究是总体异质性和合并效应影响的主要贡献者。Meta回归分析未发现任何预设研究水平特征显著解释研究间异质性：研究区域（p=0.850）、研究设计（p=0.729）、样本量（p=0.194）、IBS诊断标准（p=0.473）及偏倚风险（p=0.929）均无显著关联。残差异质性在所有模型中保持显著（I²范围96.4%–97.9%）。样本量解释的异质性比例最大（R²=9.9%），但无统计学显著性。发表偏倚评估显示Egger线性回归检验无不对称证据（t=?0.67，df=7，p=0.521），Begg秩相关检验亦不显著（z=0.63，p=0.532）。Trim-and-fill分析估计右侧可能缺失两项研究，填补后调整合并效应从OR 2.57增至OR 3.21（95%CI 1.86–5.54），异质性仍显著（I²=97.4%；τ²=0.76）。偏倚风险评估显示四项队列研究中三项为低偏倚风险（NOS评分8–9），一项为中等风险（6–7）；六项横断面研究中五项为低偏倚风险（7–9），一项为中等风险（6）。无研究被评为高偏倚风险。GRADE证据确定性评级为极低，观察性证据起始为低确定性，因显著异质性（I²=98.1%）降一级，其余领域未降级。

讨论部分指出IBS患者接受胆囊切除术的几率显著高于非IBS个体，合并OR为2.57。尽管存在显著研究间异质性，该关联在留一法敏感性分析中保持稳健，且未被研究设计、地理区域、IBS诊断标准、研究质量或样本量所解释。未检测到发表偏倚证据，纳入研究总体方法学质量良好。观察到的关联可能由诊断重叠、医疗服务利用率增加及共享病理生理机制共同解释，而非简单因果关系。IBS常表现为腹痛、腹胀、恶心及餐后症状加重，与有症状胆囊疾病症状频繁重叠。由于胆结石在一般人群中常见且常在因慢性腹痛进行影像学检查时偶然发现，区分胆绞痛与功能性胃肠症状具有挑战性。因此部分IBS患者可能尽管症状主要并非源于胆囊病理仍接受胆囊切除术。这一解释得到纳入研究的支持，这些研究一致显示IBS患者胆囊切除术率较高，尽管无令人信服的证据表明其胆结石患病率更高。这些发现提示诊断不确定性而非胆道病理增加可能对观察到的该人群手术率升高有实质性贡献。另一个解释可能涉及IBS与功能性胆道疾病共享的肠-脑轴改变和胃肠动力异常。IBS患者常表现内脏高敏感、中枢疼痛处理改变及自主神经功能失调，这些均可放大上腹痛和餐后不适的感知。此外，部分功能性胃肠疾病患者报告胆囊排空和Oddi括约肌功能异常，可能在无结构性病变情况下产生胆道型症状。这些功能紊乱可能通过模拟有症状胆囊疾病使临床评估复杂化，尤其当胆结石偶然发现时。重要的是，胆囊切除术不太可能解决功能性腹痛的潜在机制，这或可解释为何许多患者术后仍持续或反复出现胃肠症状。共享病理生理机制也可能促成IBS与胆囊疾病的关联。胃肠及胆囊动力改变、自主神经功能障碍、内脏高敏感及胆汁酸紊乱可能在IBS患者中产生胆道型症状。IBS中报告胆囊排空异常，排空受损理论上可能促进胆汁淤积和胆结石形成。然而，胆结石形成实际增加的证据有限。在基于人群的MICOL研究中，Corazziari等发现IBS个体胆结石发病率未增加，尽管胆囊切除术发病率显著升高。因此，胆囊生理改变可能促成症状重叠，但当前证据未确立IBS为胆结石形成的危险因素。另一重要考虑是就医行为和诊断路径的影响。IBS患者因症状慢性和复发性通常较无功能性胃肠疾病个体接受更频繁的医疗咨询、影像学检查、内镜评估和专科转诊。医疗服务利用率增加提高了偶然性胆结石的检出概率，成人中约10%–26%存在无症状胆结石。一旦在腹痛患者中发现胆结石，临床医生和患者可能更倾向于将症状归因于胆道疾病，即使关系不确定。既往研究表明胆囊切除术对非典型腹痛或合并功能性胃肠疾病患者症状改善有限，许多患者术后仍持续存在疼痛、腹胀或排便习惯改变。这些发现强调在推荐胆囊切除术前行仔细患者选择和综合评估的重要性，尤其在确诊或疑似IBS个体中，症状归因可能复杂且手术预期获益较难预测。术后结局进一步支持这一区分的重要性。胆囊切除术可缓解真正胆绞痛但未必解决合并的功能性胃肠症状。在PERFECT研究中，术前存在FD/IBS的患者术后六个月仅40.7%无痛，而无FD/IBS者为64.4%。早期研究同样报告既存功能性胃肠症状患者症状改善较少；一项前瞻性队列发现FD/IBS患者改善率为64%，而无FD/IBS者为88%。这些发现提示持续的IBS相关或非胆源性症状可能解释相当比例的胆囊切除术后主诉，并强调术前识别功能性胃肠疾病及向患者说明预期症状结局的重要性。这些发现强调在将IBS患者腹痛归因于胆囊疾病前仔细评估的重要性。由于偶然性胆结石常见且IBS症状与胆道疾病频繁重叠，遵循既定诊断标准和多学科评估可能有助于减少不必要胆囊切除术并改善患者选择。重要的是，该关系可能是双向的。虽然IBS患者似乎更可能接受胆囊切除术，新近证据也提示胆囊切除术可能增加随后发生IBS的可能性。总之，这些发现突显IBS与胆囊切除术之间复杂的双向关系，值得在临床实践和未来前瞻性研究中仔细考虑。本研究发现还应结合胆囊切除术后结局的新近证据加以考虑。尽管IBS患者似乎更可能接受胆囊切除术，手术可能不会解决合并的功能性胃肠症状，尤其当腹痛主要非胆源性时。这强调术前区分有症状胆囊疾病与IBS相关疼痛以及向患者说明持续症状可能性的重要性。保胆干预是否在精心选择患者中优于胆囊切除术仍不确定，且未在本综述纳入研究中评估。显著异质性可能反映研究间临床和方法学差异，包括研究人群、医疗环境、研究设计、IBS诊断标准及胆囊切除术确认方式的变化。然而亚组和Meta回归分析未识别区域、研究设计、IBS标准、偏倚风险或样本量为显著调节因素，提示无单一测量特征足以解释异质性。Corazziari等（2008）是最有影响力的研究，报告的关联显著大于多数其他研究。其大型人群样本和独特方法学方法可能促成其 divergent 效应估计。尽管如此，剔除该研究后I²从98.1%降至90.1%，τ²从0.65降至0.17，合并关联仍显著（OR 2.06，95%CI 1.47–2.89），表明总体发现不依赖于该研究。本研究具有若干优势，包括全面文献检索、遵循前瞻性注册方案和PRISMA指南、总体良好的方法学质量及多项亚组、敏感性和影响分析。然而应考虑若干局限性。首先，所有纳入研究均为观察性，无法进行因果推断，且存在年龄、性别、肥胖、合并症及医疗服务利用率等残余混杂可能。其次，尽管进行了亚组和Meta回归分析，显著的研究间异质性仍存在，可能反映研究人群、医疗体系、研究设计及IBS和胆囊切除术确认方法的差异。纳入研究还跨越不同时期，期间诊断实践和胆囊切除术指征可能已发生变化。重要的是，IBS定义在各研究间不同，包括不同症状学标准和医生诊断或其他定义的IBS。诊断标准随时间变化可能导致病例分类差异并降低研究间可比性。此外，多数研究未提供胆囊切除术指征、胆结石疾病存在或严重程度、或术后症状代表持续IBS、胆道症状或其他功能性胃肠疾病的详细信息。最后，多数研究在欧洲和北美进行，可能限制向其他医疗环境和人群的推广性。未来需采用标准化当代IBS标准和明确定义胆囊切除术指征的多中心前瞻性研究来确认这些发现、评估术后症状轨迹并阐明IBS、胆囊疾病与胆囊切除术之间的时间性和潜在双向关系。此外，未来前瞻性研究应比较手术和保胆策略的长期结局，包括复发性胆道事件、IBS症状、生活质量及后续医疗服务利用率。结论部分重申IBS患者接受胆囊切除术的几率显著高于非IBS个体，该关联可能由诊断重叠、医疗服务利用率增加及共享病理生理机制驱动而非直接因果关系。提高对这些因素的认识可能有助于改善诊断准确性、优化手术患者选择并减少IBS患者不必要的胆囊切除术。