重度创伤性脑损伤管理方案化对神经创伤救治的改善作用：从证据缺口到结构化实施

《Frontiers in Neurology》：Benefits of protocolization in improving neurotrauma care: from evidence gaps to structured implementation

　　

神经创伤管理的实践涉及将大量个体化治疗决策整合为整体治疗方案。当个体化决策的证据支持不强且几乎没有经过验证的数据说明这些决策应如何组合时，这一过程变得极为困难。脑创伤基金会《成人重度创伤性脑损伤管理指南》已成为重度创伤性脑损伤（sTBI）管理的来源证据报告，尽管证据质量未见显著递进改善，但其方法学在四个版本中不断提升。然而，聚焦于个体化治疗问题的证据报告并不能提供床旁所需的整合管理方案。关于指南实施对结局和过程变量可能影响的研究经常显示相关获益，但难以将指南的影响与方案化（protocolization）照护的平行独立影响区分开来。近期BEST TRIP试验对管理方案与结局关系的前瞻性研究强烈提示，方案化本身具有显著获益，至少部分独立于所采用的实际算法。本文讨论呈现了该结论的基础，并强烈支持由复合神经创伤团队在各级照护中实施方案化照护可能对sTBI管理产生获益。强烈推荐采用现有基于共识的算法或基于当地情境变量进行调整，同时建立质量保证（QA）流程以追踪有效性和方案变更的影响。结论认为，该方法创建了一种管理结构，可减轻当前证据不足的影响，同时适应未来研究严谨性的提升。

引言部分指出，神经创伤患者的管理通常并非临床实践的主要关注点。神经重症监护病房（NICU）收治多种神经系统疾病，重症监护病房（ICU）照护的疾病谱广泛，多数涉及非神经性问题。当面对非本专业核心领域的疾病且照护路径不明确时（因证据薄弱或存在矛盾），临床医生的管理舒适度和准确性有赖于指导。然而，提供此类指导的科学相对年轻，支持数据的严谨性很少显著。因此，考虑方案化本身在改善神经创伤管理中的价值是有意义的，即使在缺乏I类证据支持个体要素的情况下。本文将方案（protocol）定义为结构化、本地采用或调整的多学科照护路径，具有预定义的升级步骤、角色明确性、监测目标、文档记录期望和闭合的质量保证环路。该概念可用"方案、算法、集束化措施和照护路径"等术语指代。

证据报告在床旁神经创伤管理中的局限性部分指出，理想情况下应采用严谨的循证治疗方法进行神经创伤照护，但现实远未达到。证据报告通常聚焦于个体干预的效力，当存在一项或多项与问题密切对应的确定性I类研究时，证据报告可提供很强的治疗指导，但仅限于研究设计所定义的精确范围。临床实践的复杂性很少与研究设计的局限性相对应，即使在最严谨的指南周围也会形成灰色地带。在绝大多数情况下，缺乏与特定问题直接相关的I类证据，使严格的循证总结降级为治疗推荐或选项。制定"完美"的PICOT问题并找到直接相关的证据存在困难，加之严谨研究的普遍缺乏，限制了纯证据报告甚至对最简单主题的临床相关性。基于此类分析制定务实推荐需要共识解读，涉及治疗利弊效应平衡、可用证据质量、证据报告团队价值观和偏好的变异性或不确定性以及干预所需资源分配。即使遵循最细致的证据到决策算法，结果也往往是单维度的。析因研究设计允许在一个问题内研究多个维度，但检验个体治疗如何与替代干预整合为治疗方案则复杂得多且不常见。因此，即使最好的证据报告通常也仅提供关于照护各个方面的循证推荐集合，而由于缺乏证据，它们应如何整合的问题未得到解答。类比而言，这些努力如同群岛，岛屿大小代表个体PICOT分析的科学严谨性，而岛屿间缺乏证据链接阻碍了航行。

脑创伤基金会指南作为神经创伤金标准部分指出，受美国主要创伤中心sTBI照护存在显著变异性这一发现的启发，一组神经创伤专家发起了由脑创伤基金会资助的循证医学工作，于1996年发表了第一版《成人重度创伤性脑损伤管理指南》。该版涵盖九个主题，根据相关证据的严谨性（即I类、II类或III类）将治疗推荐分类为标准、指南和选项。尽管仅产生三项治疗标准（针对慢性延长性过度通气、类固醇使用和预防性抗癫痫药物预防迟发性创伤后癫痫），且均为阴性结论，但这些指南激发了对循证神经创伤实践的显著兴趣，目前已修订至第四版。

短暂存在的BTF算法部分指出，第一版BTF指南是在神经外科应用循证医学的早期编写的，随后在后续修订中解决了已认识的不足。第一版中一个显著的异常是纳入了治疗算法。该算法由作者在流程结束时设计，作为将个体化循证推荐纳入有组织管理方法的辅助工具。该算法在提供时未被正确认识到其本身并非基于证据，后续版本中未再出现类似内容。该算法可能是第一版中最受期待的部分，这从读者对后续修订中缺失该内容的强烈反应中可见一斑。这引发了如何提供不属于证据报告的算法的挑战。对此，脑创伤基金会资助了一项基于德尔菲法的共识制定工作，最终于2009年在纽约召开会议，由一组国际神经创伤专家参加，制定了基于共识的管理算法。该方法基于GRADE系统，用于评级证据质量和推荐强度。不幸的是，该算法未能获得美国神经外科医师协会/神经外科医师大会的认可，原因在于其"非循证性"，且从未得到传播。

关于证明BTF指南产生影响的调查部分指出，《成人重度创伤性脑损伤管理指南》的发表和传播推动了评估其实施对成人sTBI管理相关结局和照护过程变量有效性的研究。总体而言，这些研究支持死亡率和GOS(E)评分改善（少数例外），且较不一致地提示对辅助照护过程变量（如住院时间、机械通气天数和总照护成本）的获益。然而，这些研究通常受到以下问题的制约：采用回顾性"对照"队列的观察性研究设计（对照队列可能或未采用方案化照护）、算法管理的定义不一、缺乏对指南采用之外同期实践变化的控制以及缺乏依从性测量，这些问题妨碍了荟萃分析的可行性并使其对BTF指南获益的总体支持力度较弱。与此类研究解读特别相关的是BTF指南纳入如何被索引的问题。由于指南是关于个体主题的循证推荐集合（算法仅为第一版的共识性附录），没有特定的"指南单元"可作为自变量进行监测。几乎所有研究都聚焦于颅内压（ICP）监测作为依从性指标，这使其更接近于对ICP管理方案（或集束化措施）的研究而非对BTF指南的研究。从以ICP监测为指标的发现推广到整个BTF指南证据报告是一个不确定的步骤，且在这些研究中通常被指南之外的许多同期辅助变化所混杂。Bulger的研究可能最好地处理了这一问题，使用"积极中心"一词描述被认定为BTF指南依从的机构组，主要以ICP监测为指标。他们特别指出了与指南无关的关联，包括"积极中心"中神经外科会诊、入院时插管、渗透性药物使用、过度通气、脑室造瘘以及每患者更多CT扫描的发生率增加。这更符合方案化的效果而非特定方案的效果。也有研究将描述性方案而非ICP监测研究作为自变量。这些研究支持死亡率和恢复以及ICU和住院时间的获益，尽管对总成本的影响不一。这些研究更具体地涉及方案化问题。这些报告中一个重要且未解决的问题是它们支持的是特定管理算法的整合还是方案化照护的获益。它们被设计为解决前者，但后者混杂了其发现。BEST TRIP试验后的方案化研究结果对此问题提供了澄清。

BEST TRIP试验部分指出，BEST TRIP试验（ClinicalTrials.gov：NCT00974259）于2012年发表。该试验是一项随机对照试验，比较基于ICP监测的管理与基于影像和临床检查（ICE）而无监测的治疗在成人sTBI中的结局。因此，该试验比较了两种治疗方案。虽然ICP监测组有可用的管理方案（基于BTF指南算法），但非监测患者无可用方案。因此，BEST TRIP试验研究者组制定了一个临时方案，基本基于其实践重叠且可共享的方法。当BEST TRIP试验结果显示两种方案之间无结局差异时，出现了关于ICP方案对非监测组结局影响的问题，作为霍桑效应（Hawthorne Effect）的一种变体。

霍桑效应部分指出，霍桑效应最初描述研究参与者因被观察而产生行为改变，独立于自变量的操纵。在临床研究中，类霍桑实施效应是常见关注点，因为它混杂了确定自变量的自主影响以及确定发现的泛化性。由于BEST TRIP试验的目标是比较两种方案，且研究在先前未方案化的中心进行，存在关于简单方案化（制定和实施ICE方案）如何影响结局的担忧，即作为实施驱动的霍桑效应同类物。如果它改善了非监测组的治疗效力，可能缩小了效应量，从而影响研究功效。同时，它可能混杂了将非监测管理结局推广到一般中低收入国家（LMIC）sTBI人群的过程。

拉丁美洲方案研究部分指出，美国国立卫生研究院（NIH）资助了一项前瞻性两阶段研究以解决该问题（ClinicalTrials.gov：NCT05566431）。第一阶段利用BEST TRIP试验研究者对ICE方案的经验，将由其治疗的成人sTBI患者结局与未遵循任何治疗方案的中心（"常规实践"）管理的患者进行前瞻性比较。该研究显示使用ICE方案治疗的患者在扩展格拉斯哥结局评分（GOS-E）和复合结局评分恢复值方面优于对照。鉴于ICE方案因其为BEST TRIP试验临时制定而细节有限且共识制定有限，该研究第二阶段的第一步是使用更正式的基于德尔菲法的共识过程制定更详细和全面的算法，涉及更多在无创ICP监测条件下管理sTBI经验丰富的神经外科医生和重症监护医生。该共识修订的ICE（CREVICE）方案随后由第一阶段的無方案中心和ICE方案中心前瞻性采用。结果支持使用CREVICE治疗的成人sTBI患者在先前无方案中心中结局更优，在ICE转为CREVICE的中心中获益较小但仍显著更好。两个CREVICE组的交叉比较显示，ICE转为CREVICE的中心在结局方面优于无方案转为CREVICE的组。

方案化作为独立干预部分指出，尽管这些研究验证了CREVICE方案在无创ICP监测条件下改善sTBI患者治疗结局的有效性，但它们更强有力地支持了方案化本身具有显著获益的总体概念。这直接由从无方案到CREVICE的结局改善所支持。从简单方案到更详细全面版本的类似改善进一步间接支持了这一点。当发现先前有方案经验的中心（ICE转为CREVICE组）使用CREVICE的结局更优时，提示机构方案化可能存在较长的学习曲线。

讨论部分重新审视了先前讨论的特定推荐或方案影响研究的结果，指出拉丁美洲方案研究表明方案化本身的影响应被考虑并最好作为此类分析中的混杂变量处理，因为它可能具有非常强大甚至主导性的影响。研究管理算法特定影响的最佳方法需要比较组（最好为同期）使用单独方案。通过在前瞻性检验照护路径修改效果时消除方案化的混杂效应，有助于更具体地确定改变干预对结局和照护过程变量的影响。在缺乏此类对照的情况下，方案化的积极影响可能在实际测试方案为中性或有害时仍产生有利结果。鉴于已发表指南中大多数个体管理步骤缺乏严谨支持，不太可能在短期内获得强力的算法层面比较证据来支持照护路径选择。然而，这不应妨碍利用方案化本身的获益。基于共识的算法如SIBICC I和II，建立在脑创伤基金会最新证据报告基础上，为方案化实践提供了有价值的工具，尽管其并非明确循证。它们应被视为对安全和现代sTBI照护方式的集体建议，旨在帮助非专家。尽管它们反映了各要素的已发表证据基础，但其串联未经检验。它们不应被视为照护标准、具有法律约束力、普遍适用于所有患者情景、任何单一专家提供照护的方法或深思熟虑临床判断的替代品。因此，在考虑将此类管理推荐纳入照护时，应在采纳之外考虑调整的选项。当地现实如资源可用性、既定实践模式、可变患者人群等应被视为最终照护路径的潜在修饰因素。B-ICONIC共识项目代表了讨论方案制定的有趣平台。它涉及将无创ICP（nICP）估算技术纳入CREVICE管理算法以改善缺乏有创监测环境中颅内高压治疗的可能性。认识到任何单一无创技术在定量ICP估算方面缺乏严谨验证，B-ICONIC建议根据至少两种nICP工具的一致性来估算ICP，以指导CREVICE框架下ICP治疗的启动、升级和撤除。理论优势显而易见，但这些推荐的证据基础薄弱。除五项重申先前指南的推荐外，其余34项推荐缺乏支持证据（"无可用证据"）。这一注意事项支持考虑基于证据充实度和验证的管理方案临床适用性谱系，与GRADE系统概念一致。源自证据报告的算法（如BTF指南）具有高适用性，类似于经过正式临床验证的算法（如ICE或CREVICE）。其次是结合证据报告推荐与共识/专家意见的方案，其中证据比率高的（如SIBICC I和II）具有合理但需谨慎的临床适用性，而研究支持有限的（如B-ICONIC）更类似于验证性研究的结构。这种严谨性分层至关重要，因为研究者越来越多地允许共识衍生的推荐进入实践，实质上将基于经验的医学（即专家意见）修正为基于证据的医学。至关重要的是采纳/调整决策过程的多维机制以及方案修改的接受。该多学科努力中的所有利益相关者（如ICU、创伤服务、急诊科、个体或联合医院系统等）都应参与方案制定和本地调整。应定期进行预定义的依从性、过程和结局指标评估和分析（闭合QA环路），以推动数据驱动的本地和系统性修改。对所有相关人员的全面教育也至关重要。将相关循证信息纳入的过程也必须成为该过程的一部分。鉴于缺乏支持将治疗组合为算法的严谨证据，其结构应允许在适当情况下由医生酌情决定。应允许选择支持基于多模态监测针对个体TBI相关病理生理的治疗，以及采用或推迟个体干预甚至层级以避免治疗不足或过度。这允许认识到TBI人群的异质性，避免过度简化为通用的"降ICP"问题。在SIBICC方案的制定中，通过基于层级的干预选择和治疗升级结构实现了这一点。具有相似风险:获益比的个体治疗归入三个层级之一。层级内干预选择不按等级排序，无需在升级前穷尽一个层级，临床适当时可跳过层级。这种系统提供了结构同时允许个体化。这支持将临床智慧（基于经验的医学）整合到管理中，并将分层治疗针对特定生理异常，直到为TBI亚类开发出更精准医学导向的照护路径。认识到方案化的独立获益直接否定了基于缺乏严谨循证标准的临床虚无主义。尽管必须承认其共识性起源，但其采纳（或调整）应得到支持。大多数TBI病例由承担多种亚专业职责且主要兴趣非神经创伤的医务人员管理。这在sTBI合并多发伤涉及多位会诊医生的常见情况下更为复杂。管理一致性进一步受到班次更换或主治医师轮转带来的管理监督变化的挑战。共享照护路径的可用性应能缓解由此产生的不确定性和不必要的治疗变异。最近拉丁美洲脑损伤联盟对18个国家596名管理sTBI成员的调查显示，CREVICE方案已整合到80%受访者的照护中，体现了对此类指导需求的迫切性。总之，作为应对sTBI缺乏严谨证据支持的管理算法的一种非常合理和务实的方法，基于可用证据制定共识方案似乎具有很高的改善照护可能性。神经创伤管理团队对此类照护路径的采纳或调整将利用方案化的获益，并允许基于闭合QA环路和进一步发表研究的可用性进行循证修改。当然，必须以科学审慎的态度看待共识方法，并基于优化的方法学如GRADE证据到决策框架。然而，它们应被视为在sTBI文献证据群岛之间提供必要的务实桥梁，以期迈向严谨知识基础的"泛大陆"。