《Frontiers in Endocrinology》：Effects of a high-quality protein diet on glycemic control in patients with prediabetes: a systematic review and network meta-analysis
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目的：糖尿病前期显著增加糖尿病及心血管并发症的风险。高质量蛋白饮食有益于糖脂代谢，但不同蛋白来源尚未被系统比较。本网状Meta分析（NMA）在糖尿病前期成人中比较了不同蛋白来源对核心代谢结局的影响，以期为个体化营养提供依据。方法：检索Cochrane Libr
目的：糖尿病前期显著增加糖尿病及心血管并发症的风险。高质量蛋白饮食有益于糖脂代谢，但不同蛋白来源尚未被系统比较。本网状Meta分析（NMA）在糖尿病前期成人中比较了不同蛋白来源对核心代谢结局的影响，以期为个体化营养提供依据。方法：检索Cochrane Library、Embase、PubMed和Web of Science，检索截止至2026年2月10日。以空腹血糖（FPG，mmol/L）和糖化血红蛋白（HbA1c，%）为主要结局，空腹胰岛素（μIU/mL）、HOMA-IR、BMI（kg/m2）、总胆固醇（mg/dL）、LDL-C（mg/dL）和甘油三酯（mg/dL）为次要结局。采用R 4.4.1进行贝叶斯NMA，效应量以MD及95%可信区间（CrI）表示。结果：共纳入18项研究（956例患者）。混合动物蛋白（MAP）降低FPG最有效（MD -0.30，95% CrI -0.57至-0.029）。豆类蛋白（LP）对HOMA-IR最有效（MD -0.49，95% CrI -0.55至-0.43），羊肉+鸡肉蛋白（LCP）对总胆固醇最有效（MD -7.6，95% CrI -14至-1.4），鱼肉蛋白（FP）对LDL-C最有效（MD -7.7，95% CrI -15至-0.64）。无饮食显著影响HbA1c、空腹胰岛素、BMI或甘油三酯。结论：LP在改善HOMA-IR方面显著优于低蛋白饮食；LCP显著降低总胆固醇，FP显著降低LDL-C。其他干预均未达统计学显著性。这些差异可能反映各蛋白来源伴随的营养素而非仅蛋白含量本身。鉴于原始研究较少、部分干预间存在异质性及干预周期较短，仍需进一步开展报告规范的试验及实施研究以弥合证据与实践之间的差距。系统评价注册号：CRD420261325032。
引言部分阐述了糖尿病前期的定义、诊断标准（ADA标准：FPG 100–125 mg/dL、HbA1c 5.7%–6.4%或IGT）、全球患病率（2024年IDF估计约11.2亿人）及其向糖尿病进展率（高达13.9/1000人年）和心血管风险。指出现有干预策略的局限性：结构化生活方式干预受支付机制、项目可及性和依从性差等因素制约；药物干预（如司美格鲁肽、二甲双胍）受证据质量或预防效力有限及安全性、成本效益等问题限制。 growing evidence表明高质量蛋白饮食的代谢效应不仅取决于蛋白摄入量，还取决于蛋白来源——以植物蛋白替代动物蛋白可减少膳食晚期糖基化终产物（AGEs）、减轻氧化应激和糖基化相关损伤、富集产短链脂肪酸（SCFA）的肠道菌群。但并非所有植物蛋白均具有同等益处，蛋白来源及整体膳食模式比简单的植物vs动物二分法更为重要。现有研究结果不一致：大豆及豆类蛋白在部分试验中改善血糖控制而在另一些试验中未见效果；鱼蛋白补充对血糖呈中性效应但在其他研究中改善血脂谱；等热量瘦牛肉替代精制碳水化合物未对胰岛素敏感性产生不良影响。既往配对Meta分析多将高蛋白饮食作为一个整体与对照饮食比较，或汇总比较动物vs植物蛋白，未对特定来源的相对疗效进行排序。因此，本研究采用贝叶斯网状Meta分析评估并排序多种蛋白饮食模式对糖尿病前期成人血糖控制（FPG、HbA1c）、胰岛素抵抗（空腹胰岛素、HOMA-IR）、肥胖（BMI）和血脂谱（总胆固醇、LDL-C、甘油三酯）的影响，旨在为糖尿病预防提供蛋白来源特异性营养建议。
材料与方法部分：本NMA按照PRISMA-NMA声明实施，方案已在PROSPERO注册（CRD420261325032）。纳入标准：（1）人群为18岁及以上糖尿病前期个体；（2）干预为高蛋白饮食；（3）报告可提取的结局数据如FPG或HbA1c；（4）研究设计为随机对照试验（RCT）。排除标准包括动物研究、人群不明确或非目标疾病人群、干预不明确或基于药物、全文不可获得或数据无法提取、非RCT或队列研究。高质量蛋白饮食定义为大部分蛋白质来源于提供高生物利用度且氨基酸谱符合人体需求的食物的膳食模式，对照为低蛋白饮食（即参与者常规饮食）。检索Cochrane Library、Embase、PubMed和Web of Science，主要检索词为"Prediabetic State"和"high protein diet""egg""fish"等，检索截止至2026年2月10日。由两名评价者（Zeng XY、Chen SY）独立筛选文献并提取数据，第三名评价者（Bin Wang）汇总结果。提取内容包括第一作者、发表年份、国家、样本量、年龄、干预措施、对照、研究设计及NCT注册号。连续变量效应以MD及95% CrI合并，缺失标准差通过报告的标准误、95%置信区间（CI）、极差或四分位数计算。采用Cochrane偏倚风险2（RoB 2）工具评估RCT偏倚风险，涵盖随机化过程、偏离预期干预、缺失结局数据、结局测量及报告结果选择五个领域，判断为低风险、有些 concerns或高风险。采用R 4.4.1的gemtc和rjags包进行贝叶斯NMA，对每个结局拟合固定效应和随机效应模型，模型选择考虑偏差信息准则（DIC）和间研究异质性（I
2）；当模型间DIC差异小于5且I
2小于50%时优先选择DIC较低的模型。采用马尔可夫链蒙特卡罗（MCMC）模拟估计模型参数和效应量的后验分布，每个模型运行5000次预热迭代后接20000次采样迭代， thinning interval为1。通过检查轨迹图、密度图及Brooks–Gelman–Rubin诊断评估收敛性。通过比较一致性模型和不一致性模型评估一致性；对存在闭环的网络，采用节点拆分分析评估直接与间接证据间的局部不一致性。网络图描绘证据结构，森林图呈现效应估计，以95% CrI排除零定义统计学显著性。 rankograms显示各干预占据各可能秩次的概率，采用累积排序曲线下面积（SUCRA）汇总，SUCRA值范围0%–100%，越高表示相对排名越有利。解释以合并效应估计及其95% CrI为中心，SUCRA排名提供补充信息。
结果部分：文献检索共识别1377条记录，去除546条重复及不相关记录，经标题和摘要筛选排除681项研究后剩余150条记录，其中4条无法获取全文。全文评估中，6项因人群不合格、32项因干预不合格、82项因数据不可用、4项因设计非RCT或队列研究、4项因重复数据而被排除。最终纳入18项截至2026年2月10日发表的研究。纳入的18项研究共956例糖尿病前期参与者，第一作者国家以美国（6项）、澳大利亚（2项）、西班牙（3项）最为常见。单项研究纳入12至127例参与者，总体年龄范围35.1至71.20岁，多数研究聚焦50–60岁人群。18项RCT中，10项仅纳入糖尿病前期参与者，其余8项纳入混合人群：5项纳入糖尿病前期或新诊断/早期2型糖尿病（T2DM）且HbA1c低于7%–8%并接受稳定降糖治疗或无治疗者；2项纳入糖尿病前期和/或代谢综合征者；1项纳入包括正常血糖和糖尿病前期个体的混合血糖状态人群。值得注意的是，无一项纳入试验仅纳入已确诊T2DM患者。由于各发表试验对人群定义不同，纳入研究的血糖状态存在异质性：18项RCT中10项严格限定纳入符合糖尿病前期诊断标准者，其余8项纳入混合血糖状态人群。合并证据因此涵盖单纯糖尿病前期个体及糖代谢异常高危人群，结论适用于糖尿病前期及相关高危人群的膳食营养指导。偏倚风险方面，全部18项RCT纳入偏倚风险分析。因进一步评估提示盲法限制主要反映研究设置且不太可能影响结局或干预，故判定为低风险。缺失结局数据领域判定为低风险：7项研究随访期间有参与者脱落，但脱落比例小，不太可能引入结局测量偏倚。结局测量方面，所有研究均采用标准化方法且组间无差异，判定为低风险。因一项研究未报告预设分析方案，选择性结局报告偏倚无法评估，报告结果选择领域为有些 concerns。
统计学分析结果：FPG分析汇总8项试验（417例糖尿病前期参与者），评估6种干预：NP、MAP、PP、CNDP、EP和LP。MAP降低FPG幅度最大（MD：-0.30，95% CrI：-0.57至-0.029，SUCRA=81.66%），其次为LP，亦达统计学显著性（MD：-0.15，95% CrI：-0.24至-0.061，SUCRA=62.55%）。NP（MD：-0.029，95% CrI：-0.18至0.12，SUCRA=33.23%）、PP（MD：-0.20，95% CrI：-0.75至0.35，SUCRA=66.22%）、CNDP（MD：-0.0061，95% CrI：-0.61至0.60，SUCRA=32.86%）和EP（MD：-0.10，95% CrI：-0.82至0.62，SUCRA=48.73%）未显著降低FPG。因证据网络无闭环，未进行不一致性或异质性检验。HbA1c数据来自5项试验（341例参与者），评估4种干预：EP、LP、LCP和FP。无饮食干预显著降低HbA1c：EP（MD：-0.13，95% CrI：-1.6至1.4，SUCRA=42.08%）、LP（MD：-0.22，95% CrI：-1.3至0.81，SUCRA=50.68%）、LCP（MD：-1.4，95% CrI：-5至2.3，SUCRA=73.51%）和FP（MD：-0.34，95% CrI：-1.8至1.2，SUCRA=56.56%）。空腹胰岛素方面，4项研究（201例参与者）评估3种干预：MAP、EP和LP，均未显著降低空腹胰岛素，估计MD分别为MAP 0.25（95% CrI：-1.2至1.7；SUCRA=24.43%）、EP -0.80（95% CrI：-3.8至2.2；SUCRA=64.86%）和LP -2.4（95% CrI：-8.1至2.4；SUCRA=77.76%）。HOMA-IR方面，6项研究（237例参与者）评估5种干预：AA/PS、MAP、EP、LP和FP。LP降低HOMA-IR最有利且达统计学显著性（MD：-0.49，95% CrI：-0.55至-0.43，SUCRA=49.32%）。其他干预均未显著降低HOMA-IR：AA/PS（MD：-5.2，95% CrI：-14至3.6，SUCRA=84.19%）、MAP（MD：-0.38，95% CrI：-0.96至0.19，SUCRA=39.20%）、EP（MD：-0.40，95% CrI：-1.2至0.40，SUCRA=49.96%）或FP（MD：-1.8，95% CrI：-3.7至0.067，SUCRA=79.02%）。BMI方面，6项研究（399例参与者）评估5种干预：NP、MAP、LP、LCP和FP，均未显著降低BMI：NP（MD：-0.20，95% CrI：-0.76至0.36，SUCRA=50.28%）、MAP（MD：-0.16，95% CrI：-1.5至1.2，SUCRA=45.91%）、LP（MD：-0.30，95% CrI：-1.3至0.72，SUCRA=55.46%）、LCP（MD：-1.2，95% CrI：-3.8至1.3，SUCRA=76.43%）和FP（MD：0.35，95% CrI：-4.4至5.1，SUCRA=39.16%）。总胆固醇方面，7项研究（286例参与者）评估6种干预：NP、MAP、BP、EP、LCP和FP。LCP降低总胆固醇幅度最大（MD：-7.6，95% CrI：-14至-1.4，SUCRA=81.30%），而NP（MD：-2.3，95% CrI：-16至12，SUCRA=53.43%）、MAP（MD：6.4，95% CrI：-3.8至17，SUCRA=15.33%）、BP（MD：2.4，95% CrI：-57至61，SUCRA=44.57%）、EP（MD：-0.059，95% CrI：-0.37至0.25，SUCRA=44.29%）和FP（MD：-7.3，95% CrI：-24至8.9，SUCRA=72.13%）未显著降低总胆固醇。LDL-C方面，5项研究（242例参与者）评估4种干预：NP、EP、LCP和FP。FP降低LDL-C最有利（MD：-7.7，95% CrI：-15至-0.64，SUCRA=84.36%），而NP（MD：-4.2，95% CrI：-15至6.9，SUCRA=58.93%）、EP（MD：0.87，95% CrI：-8.8至11，SUCRA=25.34%）和LCP（MD：-3.5，95% CrI：-12至5.2，SUCRA=55.64%）未显著降低LDL-C。甘油三酯方面，7项研究（321例参与者）评估5种干预：PP、EP、LP、LCP和FP，均未显著降低甘油三酯：PP（MD：2.3，95% CrI：-43至48，SUCRA=37.06%）、EP（MD：-8.9，95% CrI：-27至9.7，SUCRA=64.53%）、LP（MD：-2.5，95% CrI：-10至5.5，SUCRA=42.29%）、LCP（MD：-4，95% CrI：-22至14，SUCRA=48.04%）和FP（MD：-13，95% CrI：-28至0.96，SUCRA=81.16%）。SUCRA汇总所有可能秩次的概率以描述干预的相对疗效排名，间接比较证据的比例及效应估计的变异性可显著影响该排名，如HOMA-IR节点中氨基酸/肽补充剂的示例所示。
讨论部分：对于FPG，MAP和LP均较低于低蛋白饮食显著降低循环血糖，而无高质量蛋白饮食达到HbA1c的统计学显著降低。机制上，MAP可能通过食物热效应和增加肌肉葡萄糖摄取增强血糖调节，而LP依赖膳食纤维介导的肠道菌群调节和SCFA富集改善血糖稳态。其余干预包括NP、PP、CNDP和EP显示FPG降低趋势但未达统计学显著性。NP的无效可能反映其优先作用于餐后而非空腹血糖，而奶类和蛋类饮食缺乏显著效应可能与胰岛素敏感性改善需要更长干预周期才能显现有关。HbA1c的阴性结果除样本量和异质性限制外，也可能归因于该指标相对较高的个体间变异。综上，MAP和LP在降低FPG方面显示优势，与既往证据一致；植物蛋白还具有更有利的长期心血管安全性特征，临床实践中可根据患者偏好个体化选择蛋白来源。与低蛋白饮食相比，LP在糖尿病前期个体中实现HOMA-IR的显著降低，潜在机制可能涉及AMPK/PI3K/Akt通路的激活、肠道菌群及其代谢物的调节以及NF-κB介导的慢性炎症的抑制，与既往证据一致。其余干预中，MAP显示空腹胰岛素轻度升高趋势，可能与饱和脂肪酸诱导的炎症和脂质沉积有关。AA/PS显示HOMA-IR降低趋势最大但结果不稳定，可能归因于支链氨基酸（BCAAs）的情境依赖性代谢效应。MAP、EP或FP对HOMA-IR无统计学显著效应，LP和EP对空腹胰岛素亦无显著效应，可能因饱和脂肪含量混杂、研究间异质性及样本量有限所致。本分析中HOMA-IR改善最大者似为LP；偏好动物蛋白的患者可考虑FP或EP联合热量限制和体力活动。随机效应分析未检测到糖化血红蛋白或空腹胰岛素的统计学显著获益，提示高质量蛋白饮食对糖尿病前期个体糖代谢的改善可能有限，其效应在短期代谢指标上可能比长期代谢稳态指标更明显。血脂结局方面，LCP显著降低总胆固醇，可能解释为低饱和脂肪饮食中瘦羊肉的脂质益处，辅以家禽替代红肉时心血管风险降低。FP的显著LDL-C降低效应可能归因于深海油性鱼中高含量的omega-3多不饱和脂肪酸（omega-3 PUFAs）。除LCP和FP外，无其他高质量蛋白饮食干预对血脂参数达统计学显著效应。尽管NP、FP和EP总胆固醇呈下降趋势，FP的降低未达统计学显著性，可能因鱼种间变异及鱼蛋白本身对总胆固醇的 modest效应；EP方面膳食饱和脂肪可能掩盖了任何效应。MAP蛋白和BP显示总胆固醇升高趋势，可能与饱和脂肪酸促进胆固醇合成及牛肉中BCAAs的升胆固醇效应有关。甘油三酯方面，无高质量蛋白饮食干预产生显著改善，可能因甘油三酯代谢主要受能量平衡和碳水化合物比例而非蛋白来源调控。BMI方面，无高质量蛋白饮食干预显示显著效应，纳入RCT的干预周期相对较短（仅数周至数月），可能不足以改变能量稳态或产生长期体重变化。此外，FP可能引入额外热量摄入抵消其脂肪氧化效应，而LP的健康益处似乎更多体现在代谢指标而非体重控制上。总体而言，糖尿病前期个体血脂管理方面，降低总胆固醇可优选LPD，降低LDL-C可考虑FP；甘油三酯升高可能需要联合碳水化合物限制和体力活动。所有高质量蛋白饮食干预均未显著降低BMI，提示体重管理需要热量限制和持续体力活动而非仅膳食结构调整。此外，PREVIEW试验的二次分析显示，中等蛋白饮食联合中等血糖指数（GI）对长期糖尿病前期缓解比高蛋白低GI饮食更有效。这一关于总蛋白摄入与碳水化合物质量联合作用的长期证据补充了本NMA（描述不同蛋白来源的短期代谢效应）。两条证据线提示糖尿病前期蛋白干预的分阶段策略：短期优化蛋白来源，长期解决总蛋白摄入和碳水化合物质量。
局限性部分：第一，纳入人群的血糖状态存在差异，不同程度糖代谢异常者对蛋白干预的反应可能不同，但各结局研究数过少无法支持充分把握度的亚组分析。第二，多数干预仅持续数周至数月，不足以充分捕捉HbA1c、空腹胰岛素和体重等长期标志物的变化或评估对疾病进展的长期影响。第三，证据基础较小且临床异质性大，多数试验在等热量条件下以一种蛋白来源替代另一种，观察到的效应主要反映蛋白质量和食物基质的差异而非总蛋白剂量的差异，分级蛋白剂量试验稀少；试验在对照饮食及是否伴随能量限制和运动方面亦存在差异，可能影响合并估计的稳健性。结论因此主要适用于优化膳食蛋白来源。第四，本研究范围限于蛋白来源比较，未纳入同时考察总蛋白摄入和碳水化合物质量的大型研究（如PREVIEW试验二次分析），此类联合策略的长期效应仍不清楚。未来应开展大型高质量长期随访研究，严格定义人群，采用标准化干预定义，并将膳食模式研究拓展至蛋白来源之外，以加强糖尿病前期个体精准营养干预的证据。
结论部分：根据本NMA，豆类蛋白降低HOMA-IR显著优于低蛋白饮食，混合动物蛋白降低FPG幅度最大；羊肉+鸡肉蛋白降低总胆固醇，鱼肉蛋白降低LDL-C，其他干预未检测到显著效应。无高质量蛋白饮食干预对BMI或甘油三酯产生显著改善。这些发现有助于为糖尿病前期个体定制营养干预。豆类蛋白可作为以胰岛素抵抗为主者的首选；羊肉+鸡肉蛋白可考虑用于总胆固醇升高者；鱼肉蛋白可考虑用于LDL-C升高者；所有膳食策略均应整合热量限制和体力活动。未来研究应超越高质量蛋白饮食是否有益的二元问题，聚焦于何种蛋白来源适合何人以及如何整合入更广泛的干预框架。分层研究应区分糖尿病前期亚型，包括以胰岛素抵抗为主要特征的表型。未来工作还应评估长期安全性结局（包括肾功能和心血管硬终点），整合体力活动与药物治疗的多维干预，并加强真实世界证据以支持个体化膳食处方。
