《Frontiers in Oncology》：Frailty and associated factors in patients with non-Hodgkin lymphoma during chemotherapy: a longitudinal study
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目的：探讨非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）患者化疗期间衰弱（frailty）的动态变化及其相关因素。方法：采用便利抽样法，于2025年1月至8月招募中国五家三级甲等医院血液科住院的266例NHL患者。在化疗前（T0）、第三周期
目的：探讨非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）患者化疗期间衰弱（frailty）的动态变化及其相关因素。方法：采用便利抽样法，于2025年1月至8月招募中国五家三级甲等医院血液科住院的266例NHL患者。在化疗前（T0）、第三周期结束时（T1）及化疗结束时（T2）调查患者的一般资料、衰弱、认知、躯体功能、营养及焦虑状况。采用广义估计方程（generalized estimating equations，GEE）分析衰弱的相关因素。结果：最终252例患者完成纵向随访。衰弱平均得分分别为4.31 ± 2.46（T0）、5.22 ± 2.59（T1）和4.50 ± 2.65（T2）。GEE结果显示，与衰弱显著相关的因素包括社会人口学因素（受教育程度）、治疗相关变量（剂量减少、治疗延迟）、营养与炎症因素（食欲丧失、淋巴细胞计数、血红蛋白、C反应蛋白、CONUT评分）、躯体功能因素（握力、SPPB评分）、认知功能（MoCA-B评分）及心理状态（GAD-7评分）（P < 0.05）。结论：相当比例的非霍奇金淋巴瘤患者在化疗期间符合衰弱标准，第三周期结束时患病率达59.3%的峰值，鉴于观察性设计，所观察到的先升后降轨迹需谨慎解读。建议进行动态监测和个体化支持性照护，但仍需干预性研究以确认衰弱能否被真正改善。
研究背景：非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）是全球范围内常见的血液系统恶性肿瘤，2022年全球新发病例约55.3万例。化疗作为NHL治疗的核心手段，虽显著提高了治愈率和生存率，但全身慢性炎症、反复发热、化疗相关不良反应及疾病高复发率等因素可导致患者身心功能恶化，使其易发生衰弱（frailty）。衰弱指个体生理储备能力和抵抗力下降，导致跌倒、感染、骨髓抑制、住院时间延长及死亡风险增加。既往研究表明，NHL患者衰弱患病率为31.8%，显著高于其他血液系统恶性肿瘤患者（18.4%）。然而，既往研究多为横断面设计，无法观察衰弱的动态变化；已有纵向研究仅评估化疗前后两个时间点，无法捕捉治疗活跃期治疗相关毒性累积时的变化；且癌症领域纵向衰弱研究仍然匮乏且多为描述性。Gobbens等将衰弱定义为多因素相互作用和相互影响的动态过程，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）建议医护人员应在初次就诊、常规抗癌治疗及治疗后随访中及时识别、评估、监测和记录各年龄段和各疾病阶段癌症患者的衰弱状况。因此，研究人员开展了这项多中心纵向研究，在化疗前、第三周期结束时和化疗结束时三个时间点进行评估，以描述NHL患者化疗全程衰弱的动态轨迹并识别相关因素，为风险适应性监测和支持性照护提供依据。研究结论：该纵向研究识别了NHL患者化疗期间衰弱先升后降的轨迹，并探讨了衰弱得分的相关因素，为制定个体化支持性照护和动态衰弱监测方案提供了依据；但鉴于观察性设计，化疗结束时衰弱的下降应谨慎解读，可能受到较脆弱患者脱落、治疗调整、疾病缓解及支持性照护的影响；未来需开展包括结构化运动方案、营养支持和心理干预在内的干预性研究，以确定衰弱能否通过针对性策略被真正改善。重要意义：研究结果提示应对NHL化疗患者进行动态衰弱监测，尤其在第三周期前后，并关注受教育程度、治疗调整、营养炎症状态、躯体功能、认知及焦虑等多维因素，为个体化支持性照护提供参考。
主要关键技术方法：该研究采用纵向设计，于2025年1月至8月通过便利抽样在河南省五家三级甲等医院血液科招募266例拟接受CHOP/R-CHOP方案的NHL患者，最终252例完成随访。研究使用一般资料问卷、Tilburg衰弱指标（TFI）、蒙特利尔认知评估基础版（MoCA-B）、简易体能状况量表（SPPB）、控制营养状况（CONUT）评分及广泛性焦虑障碍量表（GAD-7）在化疗前（T0）、第三周期结束时（T1）和化疗结束时（T2）进行重复评估，并采集握力、淋巴细胞计数、血红蛋白、C反应蛋白等指标。统计分析采用SPSS 26.0，包括卡方检验、Kruskal-Wallis H检验、重复测量方差分析、McNemar检验及广义估计方程（GEE）多因素分析，并进行了全可用病例GEE、逆概率删失加权（IPCW）GEE和多重插补三种敏感性分析。
研究结果：（1）NHL患者一般资料：共266例患者基线入组，T1失访11例（2例死亡、9例拒绝），T2失访3例（1例死亡、2例拒绝），最终252例（94.74%）完成随访；失访患者年龄显著大于完成者（χ2 = 16.625，P < 0.001），失访者中57.1%年龄超过75岁，而完成者中仅为15.9%，其余基线资料无显著差异，但鉴于失访人数较少（n = 14），组间比较需谨慎解读。（2）不同时间点衰弱、MoCA-B、SPPB、CONUT及GAD-7得分：252例患者三个时间点衰弱平均得分分别为T0（4.31 ± 2.46）、T1（5.22 ± 2.59）、T2（4.50 ± 2.65）；衰弱（TFI ≥ 5）患病率分别为T0 37.3%（94/252）、T1 59.3%（149/252）、T2 46.1%（116/252），T0至T1显著升高、T1至T2显著下降（McNemar检验，均P < 0.001）；Bonferroni两两比较显示T0和T2得分均与T1显著不同（T1 vs T0平均差0.91，P < 0.001；T1 vs T2平均差0.72，P < 0.001），而T2与T0差异无统计学意义（平均差0.19，P > 0.05）。（3）衰弱得分的相关因素：多因素GEE分析显示，受教育程度（小学及以下B = 0.446，P = 0.008；中学B = 0.493，P < 0.001）、剂量减少（B = 0.798，P < 0.001）、治疗延迟（B = 0.455，P = 0.001）、食欲丧失（B = 0.598，P < 0.001）、握力（B = ?0.026，P < 0.001）、淋巴细胞计数（B = ?0.023，P < 0.001）、血红蛋白（B = ?0.009，P < 0.001）、C反应蛋白（B = 0.011，P < 0.001）、MoCA-B评分（B = ?0.105，P < 0.001）、SPPB评分（B = ?0.254，P < 0.001）、CONUT评分（B = 0.046，P = 0.036）及GAD-7评分（B = 0.190，P < 0.001）与衰弱得分显著相关；全可用病例GEE、IPCW-GEE和多重插补GEE敏感性分析结果均与主分析一致，但失访患者年龄显著较大且IPCW和多重插补依赖不可验证的随机缺失假设，仍不能完全排除非随机缺失机制下的残余脱落偏倚。
讨论部分总结：在衰弱总体轨迹方面，化疗期间衰弱呈现T0至T1升高、T1至T2逐渐下降的轨迹，与既往纵向观察一致；T1衰弱升高可能主要归因于化疗相关毒性的出现，至第三周期结束时累积药物毒性达到一定阈值，骨髓抑制显著加重，通过增加感染风险和导致衰弱性疲乏而加剧衰弱状态；T0至T1转变以新发衰弱为主（62例新发对7例缓解），T1至T2则以缓解为主（53例缓解对20例新发），但96例患者在T1和T2均持续衰弱，且T2衰弱患病率（46.1%）仍高于基线（37.3%），识别出治疗后可能无法完全恢复的持续衰弱亚组；T2的下降可能受幸存者效应（失访患者显著年龄较大，P < 0.001，且发生3例死亡）、疾病缓解、治疗调整及支持性照护加强等因素混杂，不应视为统一的生理改善；由于随访日历间隔因人而异，时间效应应解读为治疗阶段效应而非等间隔时间效应。在相关因素方面，TFI整合生理、心理和社会成分，SPPB、握力、GAD-7和MoCA-B所反映的领域也在该工具中有体现，这些强关联可能部分反映共享构念，提供的是相应TFI维度的聚合验证而非独立病因学因素；由于观察性设计，所有关系应解读为关联而非因果，反向因果亦有可能。受教育程度较低者治疗依从性较差、难以及时管理不良反应，健康素养和治疗依从性较差可部分解释该关联，但行为与生理通路尚待阐明。剂量减少和治疗延迟作为治疗总结变量（整个化疗期间是否发生）而非基线特征，与较高衰弱得分独立相关，但该编码不能建立时间顺序，更合理的解释是反向因果，即既存衰弱和治疗相关毒性促使治疗调整，该关联可能是双向的。食欲丧失、淋巴细胞计数、血红蛋白、C反应蛋白和CONUT评分与衰弱相关，肿瘤和化疗相关免疫激活促进促炎细胞因子释放，可影响下丘脑食欲调节和淋巴细胞功能，但观察性设计无法确定这些炎症通路是否介导食欲丧失与衰弱的关系。握力和SPPB评分与衰弱相关，化疗可能通过泛素-蛋白酶体和自噬-溶酶体通路促进肌肉蛋白降解并破坏线粒体能量代谢，握力和SPPB评估的躯体功能也是TFI的组成部分，其关联可能部分反映共享构念内容。认知功能与衰弱相关，可能反映共享的神经生物学通路，前额叶、边缘系统和运动-基底节环路功能障碍可能同时促成认知损害和神经炎症相关肌肉萎缩，但MoCA-B关联可能存在一定构念重叠。焦虑与衰弱相关，慢性焦虑可激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，导致皮质醇水平升高，促进肌肉分解代谢并损害能量代谢，但反向因果同样可能。在临床实践与未来研究启示方面，衰弱的动态性质及其多重相关因素提示单点或一刀切的干预不太可能最优；可考虑在治疗相关时间点（尤其化疗前和第三周期前后衰弱峰值时）进行常规衰弱评估，监测炎症标志物、躯体功能、认知、营养和焦虑等多维风险特征，对多领域同时下降的患者探索跨学科评估，但上述建议均为假设生成性而非改变实践。研究优势包括纵向三时间点设计、五家三级医院较大样本、多领域综合评估及GEE稳健标准误处理相关纵向数据；局限性包括观察性设计无法推断因果、调查指标侧重生理心理层面而对社会网络等宏观因素关注不足、样本仅来自河南省内医院限制外推性、不良事件分级和具体营养支持干预等潜在混杂因素未系统记录、残余脱落偏倚不能完全排除、TFI与SPPB/握力/GAD-7/MoCA-B的关联可能部分归因于构念重叠、剂量减少和治疗延迟作为治疗总结指标无法确定精确时间顺序。
