《Frontiers in Public Health》：Trends and projections of the syphilis burden in China: an analysis of GBD 2021 data and global comparison
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目的：中国在全球梅毒疾病负担中占相当大的比例，但目前缺乏中国与全球人群之间长期流行病学趋势的详细比较。方法：从Global Burden of Disease（GBD）Study 2021中提取1990年至2021年中国和全球人群的梅毒数据。采用Joinpoi
目的：中国在全球梅毒疾病负担中占相当大的比例，但目前缺乏中国与全球人群之间长期流行病学趋势的详细比较。方法：从Global Burden of Disease（GBD）Study 2021中提取1990年至2021年中国和全球人群的梅毒数据。采用Joinpoint回归分析识别时间趋势。检查年龄和性别分布，并分析归因于不安全sex的死亡率和DALY率。使用Nordpred模型估计2022年至2041年的未来梅毒负担，并使用互补的ARIMA和Holt-Winters模型进行基于替代模型的情景分析。结果：1990年至2021年间，中国梅毒发病病例数和患病病例数分别增加3.64%和12.87%，而死亡和DALY分别下降55.75%和55.65%。在32年期间，中国的年龄标准化发病率（ASIR）、年龄标准化患病率（ASPR）、年龄标准化死亡率（ASMR）和年龄标准化伤残调整寿命年率（ASDR）始终大幅低于全球水平。Joinpoint分析显示，中国ASMR和ASDR在2019–2021年间急剧上升，APC分别为20.75%和20.36%，远超相应的全球值（4.43%和4.54%）。在中国和全球，ASMR和ASDR在五岁以下儿童中达到最高水平，而不安全sex相关梅毒死亡率在80岁及以上人群中最高。Nordpred预测中国梅毒ASIR、ASPR和ASDR将持续下降至2041年。相比之下，ARIMA和Holt-Winters模型均预测ASIR、ASPR和ASDR呈上升趋势。结论：梅毒相关ASMR和ASDR在2019–2021年间上升，该时期恰逢COVID-19大流行和National Syphilis Prevention and Control Plan的最终评估年。这一观察值得进一步研究医疗中断、监测假象和报告实践变化的潜在贡献。加强产前梅毒筛查和及时、循证的治疗对于预防先天性梅毒至关重要；同时，提高临床医生对晚期梅毒相关并发症的诊断能力也极为重要。
研究背景方面，梅毒由Treponema pallidum（苍白密螺旋体）引起，虽对penicillin（青霉素）仍高度敏感，但过去二十年全球多地梅毒病例数大幅上升。全球15–49岁人群梅毒发病率在2020年至2022年短短两年间从710万新发病例增至800万，增幅约13%。北美、欧洲和亚洲均报告显著激增，男男性行为者受累尤为突出，先天性梅毒甚至在高收入国家重现。中东和北非的系统综述与meta分析显示梅毒患病率在不同人群和次区域间差异很大，提示需要针对具体情境的监测与防控策略。关于COVID-19大流行对梅毒发病的影响，系统综述与meta分析发现其影响因地区、人群和卫生系统韧性而异。GBD 2021数据显示2021年东亚梅毒ASIR为145.97/10万，中国作为东亚人口最多的国家占该区域绝大多数病例。中国全国法定传染病监测数据显示2010至2022年梅毒报告发病率从26.86/10万稳步升至31.27/10万，居全国乙类法定传染病发病第三位。尽管Yu等此前已报告GBD 2021国家层面梅毒估计与预测，本研究对中国进行聚焦再分析，提供详细的Joinpoint特征刻画、中国与全球比较以及不安全sex归因死亡率和DALY的考察，旨在为针对性预防策略和政策决策提供依据。研究人员开展的研究得出结论：中国ASIR、ASPR、ASMR、ASDR在1990和2021年两个时点均低于全球相应水平；Joinpoint分析确认中国ASPR长期下降是唯一达到统计学显著性的趋势；2019–2021年间中国和全球均出现最显著的APC正增长，中国ASMR和ASDR的APC分别高达20.75%和20.36%，远超全球的4.43%和4.54%；中国ASIR在20–24岁年龄组达峰，ASPR在30–34岁达峰，而全球ASIR和ASPR均在25–29岁达峰；中国和全球ASMR与ASDR均在五岁以下组最高，不安全sex归因梅毒死亡率和DALY率均在80岁及以上组最高；1990至2021年中国和全球不安全sex归因梅毒死亡率和DALY率均持续下降。重要意义在于，研究提示2019–2021年梅毒死亡和残疾指标的上升与COVID-19大流行及National Syphilis Prevention and Control Plan（2010–2020）最终评估年重合，需进一步探究医疗中断、监测假象与报告实践变化的潜在贡献，并强调加强产前梅毒筛查和及时循证治疗以预防先天性梅毒、提升临床医生对晚期梅毒并发症诊断能力的重要性。研究方法方面，数据来自Institute for Health Metrics and Evaluation维护的GBD Results Tool公开数据库，ICD第9版和第10版分别将梅毒编码为"090–097.9"和"A50-A53.9, I98.0, K67.2, M73.1-M73.8"；提取中国和全球1990至2021年ASIR、ASPR、ASMR、ASDR年度估计值（每10万人口，含95%不确定性区间UI）、年龄和性别特异人口估计，以及1990和2021年不安全sex归因ASMR和ASDR。GBD估计为模型预测而非监测系统直接计数，非致死结局采用DisMod-MR 2.1贝叶斯meta回归工具，致死结局采用Cause of Death Ensemble model（CODEm）。描述性分析对ASR取自然对数后行线性回归获得估计年度百分比变化（EAPC），使用R软件（version 4.3.1）完成。Joinpoint回归使用Joinpoint软件（v4.9.1.0）对1990至2021年ASR拟合分段对数线性模型，估计各段年度百分比变化（APC）和总体平均年度百分比变化（AAPC）及95%置信区间（CI）。预测模型采用基于Poisson回归的年龄-时期-队列框架Nordpred模型估计2022至2041年负担，年龄分为20个五岁组（<5至≥95岁），日历时间分为六个五年期（1992–1996至2017–2021），排除1990至1991年数据，采用默认"power5"链接函数（g(x)=x^0.2）抑制指数增长，漂移缩减在连续预测期分别设为0%、25%、50%、75%和75%，近期期数（四至六）由模型内置拟合优度检验选择；同时以ARIMA模型（最优阶数(p,d,q)通过0至2网格搜索按Akaike信息准则AIC选择，残差诊断采用ACF、PACF和Ljung–Box检验）和Holt–Winters指数平滑作为替代模型情景分析，并进行相同验证期的样本外回测。研究结果方面，3.1 1990–2021年中国与全球梅毒负担时间趋势：2021年中国ASIR为146.44（95% UI: 106.79–193.50）/10万，ASPR为533.53（95% UI: 402.99–685.78）/10万，ASMR和ASDR均为0.35（95% UI: 0.13–0.77）/10万；1990至2021年中国ASIR的EAPC为?0.23%（95% CI: ?0.46至?0.01），ASPR、ASMR、ASDR的EAPC分别为?0.37%、?2%、?1.95%；全球ASIR、ASPR、ASMR、ASDR的EAPC分别为0.03%、?0.16%、?1.24%、?1.2%。2021年中国估计发病2,047,249例、患病7,919,405例、死亡1,991例、DALY 176,653；全球患病70,541,482例、发病18,696,009例、死亡74,706例、DALY 6,691,400。1990至2021年中国发病和患病病例数分别增长3.64%和12.87%，死亡和DALY分别下降55.75%和55.65%；全球发病和患病分别增长56.13%和55.17%，死亡和DALY分别下降16.45%和16.19%。中国四项ASR在1990和2021年均低于全球水平。3.2 Joinpoint回归分析：全球ASIR显著上升（AAPC: 0.26, p<0.05），ASPR非显著上升（AAPC: 0.16, p>0.05），ASMR和ASDR显著下降（AAPC分别为?0.62和?0.57, p<0.05）；中国ASIR非显著下降（AAPC: ?0.09, p>0.05），ASPR显著下降（AAPC: ?0.16, p<0.05），ASMR和ASDR下降但均未达统计学显著性（AAPC分别为?0.66和?0.56, p>0.05）。中国梅毒疾病负担APC在2000至2002年间达峰，随后逐渐下降至2019年最低点，此后出现上升趋势；全球模式相似但时间前移，APC在1998–2001年达峰，2014–2016年左右降至最低。3.3 COVID-19大流行期间（2019–2021）全球与中国梅毒负担变化模式：2019至2021年全球ASIR从224.31/10万升至235.47/10万，ASPR从829.19/10万升至881.60/10万，APC分别为2.54%和3.16%（p<0.05）；中国ASIR从137.37/10万升至146.44/10万（APC=3.59%, p<0.05），ASPR从493.02/10万升至533.53/10万（APC=3.93%, p<0.05）。全球ASMR从1.09/10万升至1.19/10万（APC=4.43%, p<0.05），ASDR从97.72/10万升至107.13/10万（APC=4.54%, p<0.05）；中国ASMR从0.22/10万升至0.35/10万（APC=20.75%, p<0.05），ASDR从19.56/10万升至31.47/10万（APC=20.36%, p<0.05），中国ASMR和ASDR的APC大幅高于全球。3.4 中国与全球梅毒负担的年龄和性别趋势：全球ASIR和ASPR在25–29岁组达峰，中国ASIR在20–24岁组达峰、ASPR在30–34岁组达峰，中国和全球各年龄组男性ASIR和ASPR均超过女性；中国ASMR和ASDR年龄分布与全球相似，均在<5岁组最高，该组内男女ASMR和ASDR大致相当。3.5 2022–2041年中国与全球梅毒负担预测：Nordpred模型预测全球ASIR和ASPR在预测期内短暂下降后持续上升，全球ASMR恢复缓慢下降并稳定于低水平，全球ASDR短暂下降后缓慢上升并最终趋于平稳；中国四项指标均预测下降，ASIR和ASPR至2041年稳步下降，ASMR和ASDR在第一个预测期显著下降后继续逐渐下降并在低水平趋于平稳。ARIMA模型预测中国和全球ASIR、ASPR、ASDR将持续上升至2041年，ASMR先升后降；Holt–Winters模型预测中国和全球四项指标均持续上升。三种模型架构对全球ASIR和ASPR上升的预测趋同，但对中国预测明显分歧：Nordpred预测四项指标持续下降，而ARIMA和Holt–Winters预测ASIR、ASPR和ASDR上升，差异可能源于模型结构及对长期趋势与近期波动（尤其2019年后观察率反弹）敏感性的不同。3.6 1990–2021年中国与全球不安全sex归因梅毒死亡率和DALY率：2021年中国不安全性行为所致梅毒死亡年龄分布与全球趋势一致，在≥80岁年龄层达最高，DALY率结果类似；1990至2021年间中国和全球不安全sex相关梅毒死亡和DALY均稳步下降。讨论部分总结：基于GBD 2021数据，本研究整合时间序列分析、Joinpoint回归、年龄和性别分层分析及预测等方法，对中国与全球过去三十年梅毒负担进行标准化比较。1990–2021年中国ASIR、ASPR、ASMR、ASDR分别下降0.23%、0.37%、2.00%、1.95%，Joinpoint分析确认ASPR长期下降是唯一达统计学显著性的趋势，提示中国梅毒负担总体稳定。全球变化同样有限。2019–2021年间中国和全球均出现最显著的APC正增长，时间与COVID-19大流行重合，但数据的生态学性质及对整段区间拟合单一总体APC限制了因果推断。作者提出若干非互斥解释：监测和报告实践变化（2020年为National Syphilis Prevention and Control Plan（2010–2020）最终评估年，强化病例复核、回顾性核实和既往漏报病例报告可能抬高ASMR和ASDR）、求医行为与诊断实践改变或GBD建模假设变化、大流行相关医疗服务可及性和质量中断；但未经治疗的早期梅毒进展为心血管梅毒或神经梅毒等危及生命的晚期并发症通常需数年至数十年，生物学上难以将2019–2021年ASMR和ASDR陡升完全归因于2020年开始的治疗延迟，且部分梅毒患者死亡可能被误诊为其他原因而低估真实ASMR。作者强调GBD为模型估计而非监测直接计数，中国死亡和DALY估计的95% UI较宽，提示点估计精度较低，2019–2021年APC陡升不应过度解读为真实世界负担急剧恶化的确证证据，研究结果应视为假设生成性。不安全sex归因负担在≥80岁组最高，但该归因捕捉的是感染初始获得的风险因素而非死亡时的 contemporaneous 性行为，高龄组的高死亡率可能反映数十年前获得、随后进展为晚期并发症的感染，年龄相关免疫衰老可能再激活潜伏感染；GBD框架不提供感染时间或死亡时临床分期信息，上述解释虽合理且与梅毒自然史一致，但属无法用现有数据直接检验的假设，老年人晚期梅毒漏诊或误分类等替代解释不能排除。中国2021年国家监测数据显示≥60岁老年人占新诊断梅毒近四分之一（23.90%）、梅毒相关死亡超五分之二（40.24%），潜伏梅毒是老年人主要死因（占80.25%）；老年人神经梅毒临床表现常被误诊为卒中或Alzheimer病等常见年龄相关神经疾病，且梅毒血清学假阳性率较高，延误诊断和治疗窗口。ASMR和ASDR在<5岁组达峰且男女大致相当，但GBD数据不区分先天性梅毒与后天获得性感染，GBD估计源自汇总生命登记和建模而非病例级临床数据，无法确定该年龄组先天性与获得性病例的相对比例，未来需将监测数据与临床记录关联以区分二者。研究局限性包括：梅毒负担急升与COVID-19大流行重合但需进一步分析确立因果，生态学数据、短观察窗口和多项同期政策与监测变化使确定性归因不可行；GBD模型估计与观察监测数据的区别；GBD 2021估计高度依赖国家监测数据，大流行期间许多国家监测系统完整性和及时性可能受损；Nordpred模型假设基础长期趋势延续且不考虑大流行等离散外部冲击，2019–2021年上升可能反映短暂的医疗中断、监测变化和建模相关因素的组合而非结构性趋势改变；至2041年的预测对性行为变化、筛查实践、诊断技术、治疗可及性、公共卫生干预、人口年龄结构及未来医疗中断等诸多不确定性敏感；Nordpred与ARIMA、Holt–Winters模型架构间的分歧量化了2019–2021年异常周围的不确定性边界，ARIMA和Holt–Winters为纯时间序列方法对近期趋势扰动更敏感，Nordpred的流行病学基础（年龄-时期-队列分解）和数学阻尼提供更保守、结构信息更充分的长期预测，故以Nordpred预测为主要估计，ARIMA和Holt–Winters预测代表反映不同方法学假设的替代情景。研究结论翻译：总之，本研究揭示，在数十年缓慢进展之后，梅毒相关死亡率和残疾指标在2019–2021年间上升，该时期与COVID-19大流行重合。然而，大流行相关医疗中断与其他监测和建模假象的贡献仍不清楚。针对性预防和强化监测应优先关注高危人群。对于五岁以下儿童，这意味着加强孕期梅毒筛查和治疗以预防先天性梅毒。对于80岁及以上成人，需要增强对晚期梅毒并发症的临床认识和诊断能力。未来需要采用能够确立因果关系的设计开展研究，以确定这一上升在多大程度上反映大流行相关中断 versus 监测和报告实践的变化。
