基于卵巢反应等效的日本女性促卵泡素α（follitropin alfa）与促卵泡素δ（follitropin delta）剂量换算：一项交叉拟合回顾性队列研究

《Frontiers in Reproductive Health》：Response-equivalent dosing of follitropin alfa and follitropin delta in Japanese women: a cross-fitted retrospective cohort study

　　

背景：旨在建立基于可比卵巢反应的日本人群特异性促卵泡素α IU与促卵泡素δ μg之间的经验性换算关系，并评估其反应等效性与临床一致性。方法：本回顾性单中心队列纳入231个首次促卵泡素α周期和154个促卵泡素δ周期。重叠加权（overlap weighting）平衡了年龄、体重、窦卵泡计数（AFC）、抗苗勒管激素（AMH）、基础促卵泡激素（FSH）和基础促黄体生成素（LH）。逆向反应校准纳入了获卵数、卵泡-卵母细胞指数（FOI）和卵泡输出率（FORT）。五折交叉拟合评估了系数稳定性及留出样本的反应等效性。此外在交叉拟合的反应等效剂量下比较了卵泡、内分泌、胚胎学及生殖结局。结果：换算关系为促卵泡素δ（μg/天）=4.581+0.02244×促卵泡素α（IU/天）（R²=0.704），对应150、225和300 IU分别为7.95、9.63和11.31 μg。各折特定斜率范围为0.02144至0.02327 μg/IU。在留出观测中，FOI（差值?0.033；90% CI，?0.097至0.031）和FORT（0.001；?0.097至0.100）满足±0.10等效界值，而获卵数（?1.40；?2.65至?0.15）未满足±2个卵母细胞的界值。在反应等效剂量水平下，两种制剂的卵泡、胚胎学及累积生殖结局总体一致。结论：该日本人群特异性换算在交叉拟合中表现稳定，并支持FOI和FORT的反应等效性。临床结局分析进一步支持所提出的反应等效剂量关系的一致性。临床试验注册：https://jrct.mhlw.go.jp/en-latest-detail/jRCT1031260453，本观察性研究注册于日本临床试验注册库jRCT1031260453。

**研究背景与问题**

控制性卵巢刺激（COS）是辅助生殖技术（ART）的核心环节，而女性对外源性促卵泡激素（FSH）的卵巢敏感性存在显著个体差异。年龄、抗苗勒管激素（AMH）、窦卵泡计数（AFC）、体重、内源性促性腺激素浓度及FSH受体基因变异均参与这一异质性的形成。个体化起始剂量策略旨在获得适宜的卵母细胞群，同时限制过度反应和不必要的促性腺激素暴露。促卵泡素α与促卵泡素δ均为重组FSH制剂，但标签剂量单位不同：前者以国际单位（IU）处方，后者以蛋白质量（μg）处方。由于糖基化、药代动力学及剂量单位赋值方法的差异，不能简单假定IU与μg之间存在药理学换算关系。然而临床医生在制剂间转换时，需要可解释的、与可比卵巢反应相关的剂量估计。既往临床分析提示约10 μg/天促卵泡素δ与150 IU/天促卵泡素α提供相当的卵巢反应，中国分析与随机常规剂量试验亦报告了类似关系，但这些关系来源于与日本常规实践不同的人群和给药环境，可能无法直接移植。人群特异性卵巢敏感性具有生物学合理性：日本女性中FSHR Ala307-Ser680/Ser680基因型占12.1%，Ser680纯合子女性基础FSH更高且需要更多外源性促性腺激素；接受个体化促卵泡素δ治疗的日本与白人女性虽获卵数相似，但内分泌反应不同。这些观察支持在日本患者中专门评估剂量-反应关系。此外，卵巢反应不能仅由卵母细胞计数完全表征，FOI和FORT将观察到的反应与可募集卵泡队列相关联，可提供卵巢反应效率的补充指标。因此研究人员基于可比卵巢反应（而非药理学生物等效性）开发了日本患者的IU-to-μg经验性换算，并通过五折交叉拟合检验其稳定性，在留出患者中以临床选定界值检验反应等效性。

**关键技术方法**

本研究为回顾性单中心队列，数据来源于Kobanawa Clinic 2023年1月至2025年12月期间所有卵巢刺激周期，最终分析队列为385例（促卵泡素α n=231；促卵泡素δ n=154）。主要技术方法包括：倾向性评分重叠加权（基于年龄、体重、AFC、AMH、基础FSH、基础LH）平衡组间基线；重叠加权岭回归（ridge regression）逆向建模，以获卵数、FOI、FORT为反应变量估计促卵泡素δ等效剂量；重叠加权最小二乘回归建立IU-to-μg换算方程，并用1,000次bootstrap重采样量化不确定性；五折交叉拟合评估系数稳定性并在留出样本中行两单侧检验（TOST）等效性验证；此外在交叉拟合反应等效剂量下比较临床结局，并对体重进行探索性交互分析。

**研究结果**

*参与者流程与协变量平衡*：945个周期经筛选后392例符合条件，385例具完整数据纳入主要分析。重叠加权后基线平衡优异，年龄、体重、AFC、AMH、基础FSH、基础LH的最大绝对标准化均数差（SMD）为0.00013。触发类型分布在组间可比（SMD=0.093，P=0.536），额外调整触发类型的敏感性分析结果基本不变，制剂与触发类型间无显著交互（均P>0.09）。

*卵巢反应与换算方程的建立*：重叠加权队列中，促卵泡素α组平均获卵数14.34，促卵泡素δ组13.89；FOI分别为0.919和0.899，FORT分别为0.901和0.912。逆向促卵泡素δ模型的交叉验证MAE为1.04 μg，RMSE为1.27 μg，R²为0.737；54.0%的预测在观测剂量±1 μg内，90.2%在±2 μg内。最终换算方程为促卵泡素δ（μg/天）=4.581+0.02244×促卵泡素α（IU/天），加权映射R²=0.704，bootstrap 95% CI截距为4.034–5.126，斜率为0.01993–0.02488 μg/IU；对应150 IU为7.95 μg、225 IU为9.63 μg、300 IU为11.31 μg。

*交叉拟合验证与等效性分析*：五个独立重估的训练折方程变异有限，截距4.440–4.840 μg，斜率0.02144–0.02327 μg/IU，支持换算系数的稳定性。应用训练折换算于留出患者并限制于100–300 IU等效范围后，231例促卵泡素α和54例促卵泡素δ观测纳入等效性分析。获卵数调整后差值（δ减α）为?1.40个（90% CI，?2.65至?0.15），未证明在±2个卵母细胞界值内等效（TOST P=0.215）；FOI差值?0.033（90% CI，?0.097至0.031），满足±0.10界值（TOST P=0.042）；FORT差值+0.001（90% CI，?0.097至0.100），亦满足±0.10界值（TOST P=0.049），但较为接近界值。敏感性分析显示等效性结论依赖所选界值：FOI和FORT在±0.10和±0.15时达等效，±0.05时未达；获卵数仅在±3个卵母细胞界值时达等效。制剂与等效剂量间无显著交互（均P>0.3）。

*探索性体重交互分析*：换算关系在各体重层间大体平行，<50 kg为4.128+0.02208×IU，50–<60 kg为4.487+0.02235×IU，≥60 kg为5.330+0.02167×IU；无证据表明体重修饰IU-to-μg换算斜率（交互P=0.932）。交叉拟合反应验证中，制剂与体重交互对获卵数（P=0.365）、FOI（P=0.202）、FORT（P=0.453）均不显著。

*反应等效剂量下的临床结局*：在100、150、225、300 IU等效剂量水平，促卵泡素α/δ周期数分别为32/69、65/34、53/17、81/58。获卵数、成熟卵母细胞数、FOI、FORT及多数卵泡和胚胎学结局在制剂间大体相似。经FDR校正后仅两项差异保持显著：在300 IU等效水平，促卵泡素δ组触发日血清孕酮（P4）较低（1.24 vs 1.88 ng/mL；FDR P=.036），每≥16 mm卵泡的P4亦较低（0.166 vs 0.266 ng/mL/卵泡；FDR P=.044）。四个剂量水平的OHSS、累积妊娠率和累积活产率均无统计学显著差异。

**讨论与结论**

本研究在日本首次COS周期女性中建立了促卵泡素α与促卵泡素δ的反应等效关系，150 IU≈8.0 μg、225 IU≈9.6 μg、300 IU≈11.3 μg。该关系在五折交叉拟合中稳定，FOI和FORT在预设±0.10界值内达等效，而获卵数未在±2个卵母细胞界值内证明等效。本估计的150 IU对应剂量低于既往II/III期研究报告的约10 μg，225 IU对应9.63 μg亦不同于ADAPT-1中15 μg与225 IU的比较；但随机固定剂量试验比较的是指定剂量后的卵巢反应，而本研究方向相反，估计的是常规日本实践中与相似卵巢反应相关的剂量，故既往报告的剂量对应关系不应视为固定换算比。人群间FSH敏感性差异的可能解释包括FSHR rs6166（Asn680Ser）多态性分布差异：日本女性Ser680纯合子频率约12.1%，低于白种人和地中海人群的21.5%和22.3%，该基因型与较低FSH敏感性相关；但本研究未行基因分型，该机制仅为可能性而非已证实的因果解释。本研究结果并不意味着10 μg促卵泡素δ对日本个体过度，而是提示约150 IU=10 μg的常引关系可能不统一适用于日本患者。两种制剂因生产系统、糖基化和药代动力学差异不能依据标签单位直接互换，故本方程应视为临床反应校准而非药理学效价换算。研究使用FOI和FORT补充卵母细胞数，二者提供了较少依赖绝对卵巢储备的反应效率指标，方程对卵泡反应效率的复现优于绝对卵母细胞数。等效界值的选择需在解读中考虑：±2卵母细胞界值在日本起始剂量计算器中有临床先例，且相对随机试验中约5–6个卵母细胞的离散度较窄，未达该界值并不表明促卵泡素δ劣效。交叉拟合中折特定斜率范围狭窄，提示估计关系不强烈依赖特定队列子集，但交叉拟合不能确立在另一临床人群中的表现。局限性包括：回顾性非随机设计，尽管测量协变量近乎精确平衡，未测量混杂仍可能存在；两种制剂起始剂量确定方式不同（δ基于AMH和体重，α基于日本起始剂量计算器），观察到的关系部分可能反映处方策略结构；7例符合条件女性因数据不完整被排除；单中心设计限制外推性；FSHR基因型数据缺失。在交叉拟合反应等效剂量下比较临床结局显示，两种制剂在四个临床相关剂量水平的卵泡发育、获卵、成熟、受精、囊胚发育及累积生殖结局总体一致，将换算验证扩展至卵母细胞反应指标之外，但这些比较为探索性、非正式等效检验。在最高评估剂量水平出现独特内分泌模式：300 IU等效水平促卵泡素δ组触发日P4及每≥16 mm卵泡P4显著较低且经FDR校正后仍显著，而卵泡数、获卵数、FOI和FORT相似，提示可比卵泡募集未必转化为完全相同的类固醇生成反应，但本研究未直接评估颗粒细胞功能或类固醇生成通路，该发现应视为假说生成性生物学观察。下一步需在独立日本队列中检验该冻结方程，并纳入FSHR rs6166基因分型，前瞻性研究可评估反应导向换算在IU与μg剂量系统间转换时的临床效用及对卵巢反应之外结局的影响。

研究结论：研究人员在日本首次COS周期中识别出促卵泡素α与促卵泡素δ的反应等效关系，对应约150 IU=8.0 μg、225 IU=9.6 μg、300 IU=11.3 μg。该关系在五折交叉拟合中稳定，FOI和FORT在预设±0.10界值内证明等效，而获卵数未在±2卵母细胞界值内证明等效。这些发现提示常引的约150 IU=10 μg关系可能未完全反映日本临床实践中的卵巢反应。然而鉴于回顾性非随机设计及潜在残余混杂，所提方程应解读为人群特异性反应校准而非药理学或因果剂量等效，并需前瞻性验证。