C反应蛋白-甘油三酯葡萄糖指数与2型糖尿病患者颈动脉粥样硬化的关联研究

《Frontiers in Endocrinology》：Association between the C-reactive protein-triglyceride glucose index and carotid atherosclerosis in patients with type 2 diabetes mellitus

　　

背景：C反应蛋白-甘油三酯葡萄糖指数（CTI）作为一种反映胰岛素抵抗（IR）和炎症的新型标志物，已在多种疾病中被研究。然而，CTI与2型糖尿病（T2DM）患者颈动脉粥样硬化（CA）的关联尚不明确。本研究旨在探讨CTI与CA之间的关联，CA通过颈动脉斑块和颈动脉内中膜厚度（IMT）进行评估。方法：本回顾性横断面研究分析了938例T2DM患者。CTI计算公式为：0.412×Ln[C反应蛋白（CRP，mg/L）]+Ln[（甘油三酯（TG，mmol/L）×88.57×空腹血糖（FPG，mmol/L）×18.02）/2]。采用逻辑回归模型分析CTI与颈动脉斑块的关联，采用线性回归模型探讨CTI与颈动脉IMT的关联。使用受试者工作特征（ROC）曲线、综合判别改善指数（IDI）和净重分类改善指数（NRI）评估对颈动脉斑块的判别和重分类能力。结果：在938例纳入的T2DM患者中，438例（46.7%）检出颈动脉斑块。有颈动脉斑块的患者CTI水平显著高于无斑块者（9.98 ± 0.775 vs. 9.27 ± 0.664，P<0.001）。完全校正后，CTI每增加一个单位与颈动脉斑块风险升高相关[比值比（OR）4.189；95%置信区间（CI）：3.281-5.744；P<0.001]，且与更大的颈动脉IMT相关（P = 0.016）。将CTI按四分位数分组后，与最低四分位组相比，最高四分位组的OR为10.909（95% CI：6.982-17.521；P<0.001）。ROC曲线下面积（AUC）显示CTI对颈动脉斑块具有优越的判别性能，AUC为0.743，显著高于CRP（AUC 0.611；P<0.001）和TyG指数（AUC 0.655；P<0.001）。将CTI加入基础临床模型后，AUC从0.737增至0.820（P<0.001），IDI为13.5%，NRI为26.2%。结论：在T2DM患者中，升高的CTI水平与颈动脉斑块的存在及更大的颈动脉IMT独立相关。

研究背景：动脉粥样硬化是一种累及大中动脉的慢性全身性血管疾病，病理生理学特征为内皮下脂质潴留和异常纤维增殖性重构。临床上，颈动脉粥样硬化（CA）被广泛认为是全身性动脉粥样硬化的早期表现，主要以颈动脉内中膜厚度（IMT）增加和斑块形成为特征。CA不仅是全身血管健康的可靠替代标志物，还与心血管疾病（CVD）风险独立且显著相关。颈动脉斑块全球平均患病率约为五分之一，而中国人群患病率为1/4至1/3，超过全球平均水平，凸显了中国血管疾病筛查、预防和控制的紧迫性和重要性。既往研究表明，2型糖尿病（T2DM）对血管健康产生不利影响。随着全球糖尿病患病率持续攀升，糖尿病相关血管并发症的发病率也同步增加。T2DM的核心病理生理特征为胰岛素抵抗和胰腺β细胞功能受损，伴随的代谢紊乱和氧化应激进一步升高了大血管并发症的风险。CA是由代谢紊乱和炎症反应共同驱动的病理过程，早期无明显临床表现。研究表明，甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数作为评估胰岛素敏感性的简易替代标志物，与T2DM患者CVD和CA风险呈显著正相关。C反应蛋白（CRP）作为公认的全身性炎症生物标志物，其水平升高与颈动脉IMT增加、斑块形成及CVD风险升高独立相关。因此，在T2DM患者中应用整合胰岛素抵抗和炎症反应的复合指数，对于改善该人群CA的早期筛查、延缓疾病进展具有重要临床价值。CTI整合了CRP反映的慢性炎症水平和TyG捕获的胰岛素抵抗状态。在急性心肌梗死患者中，CTI对后续主要不良心血管事件的AUC高于hs-CRP或TyG指数。此外，近期证据表明CTI与普通人群中心血管疾病和新发冠心病相关。尽管既往研究已将CTI与其他人群的颈动脉斑块联系起来，但其与T2DM患者CA的关系尚不充分明确。因此，本研究评估了CTI与T2DM患者颈动脉IMT和斑块的关联，旨在为CA的临床管理提供依据，并支持该人群CA的筛查和早期发现。

研究人员开展了什么研究：本回顾性横断面研究纳入2023至2024年南京鼓楼医院内分泌科住院的938例18-80岁T2DM患者。T2DM根据2022年美国糖尿病协会标准诊断。排除标准包括：严重感染、严重肝肾功能不全或急性心脑血管事件；自报颈动脉支架植入或动脉内膜剥脱术史；急性炎症状态（白细胞计数>10×10⁹/L或检查当日体温>37.5°C）。最终938例参与者纳入分析。

主要关键的技术方法：研究人员采用回顾性横断面设计，纳入南京鼓楼医院内分泌科住院的938例T2DM患者队列。通过标准化方案收集基线人口学和临床数据，晨间空腹采集静脉血检测生化参数。CTI计算公式为0.412×Ln[CRP（mg/L）]+Ln[（TG（mmol/L）×88.57×FPG（mmol/L）×18.02）/2]。颈动脉超声测量双侧颈总动脉分叉近端1-2 cm无斑块段远壁的IMT，取双侧最大值。颈动脉斑块定义为满足以下任一条件的局灶性结构病变：突入动脉腔≥0.5mm、IMT较相邻正常壁局部增厚>50%、或局部IMT≥1.5mm。采用逻辑回归和线性回归模型分析CTI与颈动脉斑块及IMT的关联，构建三个嵌套模型逐步校正混杂因素。使用ROC曲线、DeLong检验、IDI和NRI评估判别和重分类能力。统计分析使用SPSS 27.0和R 4.5.2。

研究结果：

基线特征：共纳入938例T2DM参与者，其中384例（40.9%）为女性，中位年龄57.0岁。CTI中位数为9.553（四分位距9.190-9.979），范围7.849-11.597。按CTI四分位数分组后，CTI水平较高者FPG、TG、CRP、TyG指数、颈动脉IMT、年龄、收缩压（SBP）、2小时负荷血糖（2hPG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和载脂蛋白B（ApoB）均显著较高（均P<0.05）。颈动脉斑块患病率随CTI四分位数增加而升高（P<0.001）。高血压患病率（P=0.028）和降压药使用率（P=0.016）在各CTI四分位组间存在差异。颈动脉斑块患病率从最低至最高CTI四分位组逐渐升高（Q1至Q4：20.4%、36.2%、55.6%、74.8%，P<0.001）。有颈动脉斑块者CTI水平显著高于无斑块者（9.98 ± 0.775 vs 9.27 ± 0.664，P<0.001）。

CTI与颈动脉斑块的关联：逻辑回归分析显示，在全部三个模型中，较高CTI水平均与较高的颈动脉斑块患病风险相关。CTI作为连续变量时，未校正模型（模型1）中每单位增加的OR为3.974（95% CI：3.182-4.962，P<0.001）。校正年龄、性别、吸烟和饮酒后（模型2），OR增至4.474（95% CI：3.523-5.683，P<0.001）。在完全校正模型（模型3，额外校正SBP、舒张压（DBP）、糖化血红蛋白（HbA1c）、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、估算肾小球滤过率（eGFR）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）及降脂药、二甲双胍和胰岛素使用）中，CTI每增加一个单位与颈动脉斑块患病风险增加4.189倍相关（OR=4.189，95% CI：3.281-5.744，P<0.001）。按四分位数分析，模型3中Q2、Q3和Q4相对于Q1的OR分别为2.376（95% CI：1.505-3.789）、4.418（95% CI：2.817-7.022）和10.909（95% CI：6.982-17.521）（均P<0.001）。三个模型中四分位趋势均显著（均P for trend<0.001）。CTI在男性和女性中均与颈动脉斑块相关，性别交互作用不显著（P for interaction=0.403）。在完全校正模型中分别替代拟合时，TyG指数（OR=2.284，95% CI：1.834-2.846）和CRP（OR=1.216，95% CI：1.125-1.315）均与颈动脉斑块相关（均P<0.001）。

CTI与颈动脉IMT的关联：多变量线性回归分析表明，在全部三个模型中CTI与颈动脉IMT呈正相关。CTI作为连续变量时，模型1中每单位增加的β系数为5.084×10^-3（95% CI：3.086×10^-3-7.081×10^-3，P<0.001）。模型2中β系数为3.117×10^-3（95% CI：1.325×10^-3-4.909×10^-3，P<0.001）。完全校正模型（模型3）中，CTI每增加一个单位与颈动脉IMT增加2.221×10^-3 cm相关（β=2.221×10^-3，95% CI：0.422×10^-3-4.020×10^-3，P=0.016）。按四分位数分析，模型3中Q4相对于Q1的β系数为3.542×10^-3（95% CI：0.527×10^-3-6.557×10^-3，P=0.021），四分位线性趋势显著（P for trend=0.026）。CTI与颈动脉IMT的关联在男性中达到统计学显著性而在女性中未达到，但性别交互作用不显著（P for interaction=0.144）。在相应的IMT分析中，TyG指数（β=1.201×10^-3，P=0.095）和CRP（β=0.297×10^-3，P=0.287）均未显示统计学显著关联。

ROC分析及增量判别和重分类：CTI对颈动脉斑块的AUC为0.743（95% CI：0.712-0.774），TyG指数AUC为0.655（95% CI：0.620-0.690），CRP AUC为0.611（95% CI：0.575-0.647）。DeLong检验显示CTI显著优于CRP（P<0.001）和TyG指数（P<0.001）。将CTI加入基础临床模型（包括年龄、性别、吸烟、饮酒、SBP、DBP、LDL-C、HDL-C、ALT、AST和eGFR）后，AUC从0.737（95% CI：0.706-0.769）显著增至0.820（95% CI：0.793-0.846）（P<0.001）。IDI为13.5%（95% CI：11.3-15.7，P<0.001），分类NRI为26.2%（95% CI：19.0-33.5，P<0.001）。

讨论部分总结：本研究系统探讨了T2DM患者CTI与颈动脉粥样硬化的关联。结果表明，升高的CTI水平与颈动脉斑块患病风险升高及更大的颈动脉IMT独立且显著相关。HbA1c反映与CTI空腹血糖组分相关的血糖状态，LDL-C和HDL-C捕获与其甘油三酯组分相关的脂质状态，校正这些指标可能部分解释了CTI所代表的代谢变异，从而减弱了与颈动脉斑块和IMT的估计关联。CTI在男性和女性中均与颈动脉斑块相关，性别交互作用不显著（P=0.403）。尽管与颈动脉IMT的关联仅在男性中达到统计学显著性，但性别交互作用同样不显著（P=0.144），因此亚组发现不能确立性别特异性效应。颈动脉斑块较大的OR估计可能部分反映研究人群的临床特征，该人群完全由住院T2DM患者组成，可能比社区患者具有更明显的代谢紊乱和更大的糖尿病相关并发症及颈动脉斑块负担。ROC曲线分析进一步表明CTI对颈动脉斑块的判别能力显著优于其单一组分CRP和TyG指数。将CTI加入传统临床模型改善了颈动脉斑块的判别能力，IDI和分类NRI表明本研究中的增量判别和重分类。这些发现提示CTI为识别T2DM患者CA提供了额外信息。CA代表全身性动脉粥样硬化过程的表现，以颈动脉IMT增加和斑块形成等结构改变为特征。既往研究表明颈动脉粥样硬化负担与后续心血管风险相关，支持其作为早期血管损伤评估重要标志物的作用。然而，T2DM患者发生CA的风险升高，由胰岛素抵抗和慢性炎症的共同作用驱动。作为胰岛素抵抗的替代标志物，TyG指数在多项既往研究中与CA相关。Zhu等的回顾性队列研究表明升高的TyG指数与T2DM患者颈动脉斑块进展独立相关，与斑块长度和宽度更快的增长率呈线性关联，并作为斑块进展的独立预测因子。Huo等在不同血糖状态人群中的研究也表明TyG指数与颈动脉斑块不稳定性风险显著相关，在糖尿病患者中关联最强（OR=2.51）。近期研究证实CA患者中CRP基线水平升高与颈动脉斑块形成和脂质代谢改变均相关。作为整合胰岛素抵抗和慢性炎症的复合生物标志物，CTI在心血管疾病领域的临床价值已得到广泛验证。在CHARLS前瞻性分析中，Zhang等发现CTI与新发心血管疾病相关，AUC略高于TyG指数或单独CRP。既往基于人群的研究进一步探讨了CTI与心血管结局（包括卒中）的关联，提示CTI可能反映全身代谢-炎症负担。然而，CTI与早期血管结构改变的关系仍具有临床相关性，尤其在T2DM患者中。Liu等报道了农村社区队列中CTI与新发颈动脉斑块的关联，Zeng等观察到与现患和 New发斑块的关联。本研究在T2DM患者中的发现与这些报道一致，并进一步提示与颈动脉IMT的关联。在其余完全相同的完全校正模型中，TyG指数和CRP分别替代CTI时均与颈动脉斑块相关。这些发现提示观察到的CTI与颈动脉斑块的关联反映了代谢状态和炎症相关信息。本研究中CTI对颈动脉斑块的判别性能（AUC=0.743）显著优于两个单独标志物CRP（AUC=0.611）和TyG指数（AUC=0.655）。动脉粥样硬化的发生和进展是由代谢紊乱和炎症反应相互作用驱动的慢性病理过程，而单一生物标志物通常仅捕获整体病理生理过程的单一维度。通过结合分别反映胰岛素抵抗状态和全身炎症负担的TyG指数和CRP，CTI能够更全面地评估整合的代谢-炎症状态。鉴于生物标志物表达存在显著的个体间变异，这两个指数在胰岛素敏感性和炎症反应领域提供互补的生物学信息，整合分析这两个标志物可捕获其潜在协同效应，从而显著增强识别高危人群的判别性能。从病理生理学角度看，T2DM患者的动脉粥样硬化与多种代谢和炎症异常相关，包括慢性炎症、胰岛素抵抗、高血糖、血脂异常和氧化应激。既往机制研究已将血管胰岛素抵抗与磷脂酰肌醇3-激酶-一氧化氮信号受损、丝裂原活化蛋白激酶信号改变、内皮功能障碍和血管修复受损联系起来。CRP也与内皮功能障碍和血管炎症过程相关。实验研究已将CRP暴露与内皮一氧化氮合酶表达和生物活性降低及单核细胞-内皮黏附增加联系起来，既往综述已将CRP与修饰LDL处理、单核细胞募集、泡沫细胞形成和斑块不稳定性联系起来。胰岛素抵抗和慢性炎症通过脂肪组织功能障碍和细胞内信号通路（包括JNK和NF-κB）紧密互联。巨噬细胞谷氨酰胺代谢已涉及肥胖和T2DM中的炎症极化，TNK1/Tyk2/STAT1信号已与实验性动脉粥样硬化中的炎症反应和脂质积累相关联。综上所述，这些既往发现为观察到的CTI与CA关联提供了生物学合理性。传统心血管风险评估模型主要使用包括年龄、血压和血脂谱在内的常规临床参数构建，往往低估T2DM个体的心血管风险。越来越多的证据表明这些传统模型在糖尿病人群中通常仅表现出中等判别性能，且在各队列间校准存在相当大的异质性，其相对于传统危险因素对疾病识别和重分类的增量价值有限。此外，大多数相关研究关注临床心血管疾病结局，而对早期血管病变生物标志物的研究仍然有限。本研究中，将CTI加入包含年龄、性别、SBP、DBP、血脂谱及肝肾功能参数的常规模型后，模型AUC从0.737增至0.820。NRI和IDI均表明CTI对颈动脉斑块具有显著的增量判别和重分类能力。这一发现与多项独立队列研究结果一致。使用美国NHANES数据集的大型人群分析显示，将CTI整合入经典Framingham风险评分显著增强了模型对冠心病的整体判别性能。一项探讨中老年心脏代谢多病（CMM）的队列研究也发现，将CTI加入包含传统危险因素的模型显著改善了4年CMM预测的AUC。从病理生理学角度看，观察到的CTI增量价值可能反映该复合指数捕获的互补代谢和炎症信息。既往证据已将全身和血管炎症与HDL功能受损（包括胆固醇外流、逆向胆固醇转运和抗炎活性改变）联系起来。另外，一项来自英国生物银行171,600名参与者的大规模前瞻性分析表明，整合炎症和代谢生物标志物的代谢脆弱性指数与动脉粥样硬化发生相关，并提供超越传统危险因素的预测信息。这些发现支持整合代谢-炎症标志物在动脉粥样硬化评估中的潜在价值，提示开发超越传统危险因素的整合多通路代谢标志物对识别CA的重要性。在临床实践中，CTI可通过三项常规实验室参数计算，具有高度可及性和临床可行性，可能有助于识别T2DM患者中的现患CA，而其预测未来血管结局的价值需要前瞻性评估和外部验证。本研究存在若干局限性：第一，由于横断面设计，CTI和颈动脉超声测量同时评估，无法确定时间顺序，因此不能完全排除反向因果。第二，本研究为单中心研究，样本相对有限且完全由住院T2DM患者组成，研究结果对社区T2DM患者（包括代谢疾病较轻者）的普适性有待进一步评估。第三，尽管校正了多种传统心血管危险因素及二甲双胍和胰岛素使用，但BMI、饮食和体力活动信息不可用。此外，接受SGLT2i和GLP-1RA治疗的患者数量较少，无法作为单独协变量纳入，可能限制研究结果对当代T2DM人群（这些治疗更为常用）的适用性。鉴于这些因素可能影响CTI所反映的代谢和炎症状态，也可能与颈动脉粥样硬化相关，不能完全排除残余混杂，可能影响了观察到的关联。最后，未评估CTI与后续心血管事件（如心肌梗死和缺血性卒中）的纵向关联。需要未来前瞻性研究和多中心社区队列的外部验证来阐明时间关系并检验观察到的关联和判别性能在不同人群中的一致性。

研究结论翻译：总之，在住院T2DM患者中，较高的CTI水平与现患颈动脉斑块和更大的颈动脉IMT相关。将CTI加入传统临床模型改善了现患斑块的判别能力，提示其可能为该背景下颈动脉粥样硬化的评估提供补充信息。需要未来涉及更多样化T2DM患者的多中心研究来前瞻性验证这些发现并进一步评估CTI的临床实用性。