脂蛋白(a)与高尿酸血症的联合关联和交互作用对慢性完全闭塞病变患者远期预后的影响

《Frontiers in Endocrinology》：Joint association and interaction of lipoprotein(a) and hyperuricemia with long-term outcomes in chronic total occlusion

　　

背景：慢性完全闭塞（chronic total occlusion， CTO）患者的远期预后存在显著差异，风险分层仍具挑战性。脂蛋白(a)[Lp(a)]和高尿酸血症均与心血管风险相关，但二者共存于此人群中的预后意义尚不明确。方法：研究人员回顾性纳入391例经血管造影确诊的CTO患者。根据基线Lp(a)和尿酸（UA）水平将患者分为四组：二者均正常、仅脂蛋白(a)升高、仅高尿酸血症、二者均升高。主要终点为主要不良心脑血管事件（MACCEs），定义为全因死亡、非致死性心肌梗死、靶血管血运重建或卒中的首次发生。采用Cox回归评估远期关联，同时检验加性交互与乘性交互。通过模型区分度、重分类、校准及bootstrap内部验证评估增量预后价值。结果：中位随访73个月期间，四组事件发生率分别为12.21%、29.89%、28.57%和66.27%（P<0.001）。与二者均正常者相比，脂蛋白(a)与高尿酸血症均升高者的事件风险最高（校正风险比 [aHR] 11.46，95%置信区间 [CI] 6.44–20.41；P<0.001）。在限定为全因死亡、非致死性心肌梗死或卒中的敏感性分析中，该关联仍具显著性（aHR 4.23，95% CI 2.13–8.39；P<0.001）。观察到正向加性交互作用，而乘性交互作用不显著。基础模型和扩展模型的表观C指数分别为0.691和0.828；经bootstrap乐观校正后，相应C指数分别为0.634和0.791。结论：Lp(a)与UA同时升高与CTO患者较高的远期心血管风险相关，可能提供超越任一单独标志物的预后信息。在提出的双标志物分类策略应用于临床之前，上述发现需经外部验证。

脂蛋白(a)与高尿酸血症的联合关联和交互作用对慢性完全闭塞病变患者远期预后影响的研究解读

一、研究背景与科学问题

冠状动脉疾病（coronary artery disease， CAD）仍是全球发病率和死亡率的主要负担。冠状动脉慢性完全闭塞（chronic total occlusion， CTO）作为CAD的晚期表型，定义为罪犯血管段前向血流完全消失（心肌梗死溶栓治疗[Thrombolysis in Myocardial Infarction， TIMI]血流分级0级），且闭塞持续时间≥3个月。CTO见于约15%至25%行诊断性冠状动脉造影的患者，反映广泛的粥样硬化性病变负荷。尽管经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention， PCI）技术不断进步，该人群的远期心血管风险仍然较高。因此，识别能补充解剖学复杂程度信息的系统性代谢生物标志物以优化风险分层，是这一高危人群的临床优先事项。

脂蛋白(a)[Lipoprotein(a)， Lp(a)]是一种结构独特、由基因决定的动脉粥样硬化血栓形成颗粒，血浆浓度主要受LPA基因座变异影响，对传统降脂治疗反应有限。流行病学和孟德尔随机化研究已确立Lp(a)升高为动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease， ASCVD）的独立因果驱动因素。在CTO背景下，新兴证据将Lp(a)升高与斑块复杂性和不良重塑相关联。另一方面，尿酸（uric acid， UA）作为嘌呤代谢的终产物，其病理性蓄积可诱发细胞内氧化应激和血管损伤。高尿酸血症与高血压、代谢综合征及动脉粥样硬化加速相关。在CTO患者中，UA升高可能与侧支循环发育受损和斑块形态不稳定有关。尽管两种标志物各自具有独立预后价值，其潜在的联合效应却鲜受关注。二者是否在CTO人群中产生加性交互作用或表现为正式统计学交互，仍有待阐明。

本研究旨在：第一，评估Lp(a)升高与高尿酸血症对CTO患者远期主要不良心脑血管事件（major adverse cardiovascular and cerebrovascular events， MACCEs）风险的独立及联合关联；第二，正式检验两种代谢异常之间的加性和乘性统计学交互作用；第三，评估纳入双标志物分层框架能否改善常规临床风险模型的预后性能。

二、研究方法概述

研究人员在安徽医科大学第一附属医院心血管内科开展了一项单中心回顾性队列研究，筛查2015年12月至2019年12月间接受诊断性或治疗性冠状动脉造影的连续患者，最终纳入391例经血管造影确诊的CTO患者。按基线Lp(a)和UA水平将患者分为四组：组0为二者均正常（Lp(a)≤300 mg/L且UA正常）；组1为仅Lp(a)升高（>300 mg/L）；组2为仅高尿酸血症；组3为二者均升高。主要终点为MACCEs复合终点，包括全因死亡、非致死性心肌梗死、靶血管血运重建（target vessel revascularization， TVR）或卒中。统计分析采用Kaplan–Meier法及log-rank检验估计累积无事件生存率，采用单因素和多因素Cox比例风险模型计算风险比（hazard ratio， HR）及95%置信区间（confidence interval， CI）。加性交互通过相对超额风险因交互导致（relative excess risk due to interaction， RERI）、归因比例（attributable proportion due to interaction， AP）和协同指数（synergy index， S）三个指标量化；乘性交互通过向全调整模型加入乘积项（Lp(a)×UA）并以Wald检验评估。增量预后价值通过嵌套模型比较、Harrell’s C指数、重分类改善指数（net reclassification improvement， NRI）及1,000次bootstrap重采样内部验证进行评估。研究经安徽医科大学第一附属医院机构审查委员会批准（批号PJ2023-03-34），所有患者提供书面知情同意。

三、主要研究结果

（一）基线特征按Lp(a)与UA状态分层

391例患者中，组0有172例（44.0%），组1有87例（22.3%），组2有49例（12.5%），组3有83例（21.2%）。四组在年龄、性别、体重指数、吸烟及临床合并症方面具有可比性。按设计，组1和组3的血浆Lp(a)水平较高，组2和组3的血清UA水平较高。肾功能存在显著组间差异：组2的肌酐最高、估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate， eGFR）最低，组3次之。基线SYNTAX评分存在显著组间差异，组1和组3高于组0和组2；多支血管病变患病率在组1和组3中高于组0。值得注意的是，组3的解剖学复杂程度与孤立Lp(a)升高组（组1）相当，而非最高，提示双标志物升高与不良预后之间的关联独立于测量的解剖学复杂程度。

（二）四组临床结局

中位随访73个月期间，MACCEs发生率在组0至组3中分别为12.21%、29.89%、28.57%和66.27%（P<0.001），呈阶梯式递增。心源性死亡在组3中数值上较高（12.05%），但未达统计学显著性（P=0.069）。全因死亡率在组0至组3中分别为4.65%、4.60%、8.16%和20.48%。心肌梗死、靶血管血运重建和卒中的发生率在组3中均显著高于组0。

（三）单因素与多因素Cox回归分析

以组0为参照，单因素Cox回归中组1、组2、组3的HR分别为3.02（95% CI 1.70–5.38）、2.32（95% CI 1.18–4.57）和10.57（95% CI 6.34–17.62）。多因素调整后，组3与MACCEs的关联最强（校正风险比 [adjusted hazard ratio， aHR] 11.46，95% CI 6.44–20.41，P<0.001），组1（aHR 2.88，95% CI 1.56–5.32）和组2（aHR 2.78，95% CI 1.33–5.81）亦保持显著。其他独立预测因子包括年龄（aHR 1.02）、糖尿病（aHR 1.78）、既往PCI（aHR 1.78）和SYNTAX评分（aHR 1.03）。

（四）Kaplan–Meier生存估计

Kaplan–Meier曲线显示四组MACCEs无事件生存率存在显著差异（全局log-rank P<0.0001）。曲线早期即开始分离并持续进展：组3在整个73个月随访期间无事件生存率最低，组0最高，组1和组2居中且轨迹相当。

（五）加性与乘性交互作用评估

加性交互的三个指标均支持正向加性交互：RERI为6.81（95% CI 1.83–11.79），AP为0.59（95% CI 0.38–0.80），S为2.86（95% CI 1.50–5.47）。AP提示在双重暴露患者中约59%的超额相对风险与加性交互成分相关。乘性交互项不显著（HR 1.43，95% CI 0.60–3.41，P=0.414），提示交互存在于加性尺度而非乘性尺度。

（六）双标志物的增量预测价值

与仅含17项基线协变量的基础模型相比，加入四组分类的扩展模型AIC（1180.15 vs. 1253.76）和BIC（1235.22 vs. 1300.57）更低，似然比检验显著（χ2=79.614，P<0.001）。表观C指数从0.691增至0.828；经bootstrap乐观校正后，基础模型和扩展模型的C指数分别为0.634和0.791。分类NRI为0.640（95% CI 0.479–0.793），但鉴于风险分类阈值未经外部验证，该结果被视为探索性分析。

（七）按冠状动脉复杂程度进行亚组分析

在低复杂程度亚组（SYNTAX<23，n=172）中，组3较组0的aHR为8.14（95% CI 3.52–18.85）；在高复杂程度亚组（SYNTAX≥23，n=219）中，aHR为10.10（95% CI 4.75–21.45）。四组分类与SYNTAX亚组之间无显著交互（P for interaction=0.586），提示双标志物升高的预后关联在不同冠脉复杂程度中具有一致性。

（八）敏感性分析

在限定为全因死亡、非致死性心肌梗死或卒中的硬终点分析中，组3较组0的aHR为4.23（95% CI 2.13–8.39，P<0.001），关联仍显著。排除基线用药变量后结果基本不变。采用Lp(a)>500 mg/L作为替代阈值时，组3较组0的aHR为12.10（95% CI 6.35–23.00）；加性交互估计方向一致但精度下降，仅AP仍具统计学显著性。Lp(a)和UA作为连续变量或经对数转换后，乘性交互项均不显著。最高三分位双标志物组较其他患者的aHR为5.29（95% CI 3.38–8.28），联合暴露评分每增加1分的aHR为2.13（95% CI 1.77–2.57）。

四、讨论与结论总结

讨论部分指出，Lp(a)作为残余心血管风险的重要驱动因素，其致动脉粥样硬化血栓形成潜力源于载脂蛋白(a)[apolipoprotein(a)， apo(a)]的结构特性：作为氧化磷脂的主要载体促进血管炎症和内皮功能障碍，同时其与纤溶酶原的结构同源性损害纤维蛋白溶解。在CTO这一斑块负荷高且微血管完整性已受损的背景下，上述途径可能加速斑块不稳定并损害侧支循环。高尿酸血症与CTO患者不良结局的关联部分反映肾小管处理对血清UA的密切依赖——高尿酸组基线肾功能较差，尽管调整了eGFR，仍不能完全排除残余混杂，故高尿酸血症与远期结局的关联应视为预后性而非因果性。关于效应量幅度，组3的aHR 11.46具有较宽的95% CI（6.44–20.41），且排除TVR后aHR降至4.23，说明血运重建事件部分贡献了复合终点中观察到的关联强度，该点估计不应被解读为精确的超额风险定量值。加性与乘性交互反映了联合暴露的不同方面，加性交互的阳性结果应被视为该队列中超额联合风险的统计学证据，而非特定生物学交互的证明。尽管直接关于Lp(a)与UA分子串扰的实验证据有限，二者可能通过汇聚的病理生理通路发挥作用：Lp(a)促进局部炎症和斑块内促血栓微环境，UA升高驱动血管氧化应激和内皮屏障破坏，受损内皮可能进一步促进Lp(a)颗粒的亚内皮进入和氧化，共同形成超越任一标志物单独作用的血管负担。临床意义方面，Lp(a)和UA均为常规可及的实验室指标，联合评估具有临床可行性；但当前研究仅确立预后关联，并未证明降低任一标志物能改善CTO患者结局。

研究结论：在CTO患者中，Lp(a)与UA同时升高与较高的远期心血管风险相关，且存在加性尺度上的正向交互证据。四组分类显示出超越常规临床变量的潜在增量预后信息，但bootstrap内部验证提示模型仍存在残余乐观偏差。上述发现应被视为假设生成性质，在临床应用前需在更大规模、多中心、多民族队列中进行外部验证。本观察性数据并不确立降低Lp(a)、UA或二者水平能改善临床结局。