《Frontiers in Network Physiology》：Directional brain-heart interaction during cognitive workload: a permutation conditional mutual information approach
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中枢神经系统与自主心血管调节之间的功能性交互，通常被称为脑-心交互（Brain-Heart Interaction, BHI），通过联合分析脑电图（Electroencephalography, EEG）和心电图（Electrocardiography, EC
中枢神经系统与自主心血管调节之间的功能性交互，通常被称为脑-心交互（Brain-Heart Interaction, BHI），通过联合分析脑电图（Electroencephalography, EEG）和心电图（Electrocardiography, ECG）信号，已在神经病学和心理学领域受到越来越多的关注。然而，EEG和ECG信号的非线性和时变特性要求所采用的方法能够捕捉生理系统之间的定向交互。本研究探讨了使用排列条件互信息（Permutation Conditional Mutual Information, PCMI）来表征定向BHI的可行性。首先，在合成生成的耦合时间序列上对该方法进行了评估，以检验其检测主导交互方向的能力。随后，将PCMI应用于一组36名受试者在基线和心算任务期间同步采集的EEG和ECG记录。结果表明，与基线相比，心算任务期间BHI复杂度增加，支持认知负荷在调节脑-心动力学中的作用。这些变化主要涉及前部和后部头皮区域，并影响迷走神经和交感迷走神经相关的心率变异性（Heart Rate Variability, HRV）成分。这些发现表明，PCMI为研究认知任务期间的定向BHI提供了一个框架，并突出了其在研究更广泛的脑-体交互方面的潜在转化价值。
研究背景方面，中枢神经系统与自主心血管调节之间的动态耦合被称为脑-心交互（BHI），是脑-心轴（Brain–Heart Axis, BHA）的功能表达。这种双向交互及其定量表征对睡眠、情感神经科学、生理学和神经病学研究具有重要意义，脑-心血管耦合的改变已被证实与功能障碍和临床风险增加相关。BHI的生理基础由整合神经和自主活动的上行和下行通路组成的复杂网络所支持。心脏功能的自主调节由涉及中枢和外周反射机制的多层次控制系统介导，包括位于胸腔内区域、胸腔外感觉神经节以及中枢自主网络（Central Autonomic Network, CAN）多个层面的神经元簇。在核上水平，大脑对心脏的调节主要通过CAN介导，这是一个由相互连接的脑区组成的分布式网络，包括岛叶皮层、杏仁核、内侧前额叶皮层（Medial Prefrontal Cortex, MPFC）、外侧下丘脑和延髓中枢。其中，岛叶皮层和杏仁核在高级自主调节中发挥特别重要的作用。在延髓内，孤束核和腹外侧延髓形成参与调节呼吸、心率和血压的神经回路。功能性BHI的生理变化反映了中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）和自主神经系统（Autonomic Nervous System, ANS）之间的相互关联，已在多种行为和认知状态下观察到，包括睡眠、情绪诱发、冥想和认知负荷。此外，反映CAN和ANS之间关系受损的功能障碍性BHI已在抑郁症和癫痫等神经系统疾病中被研究。特别是，认知负荷和心理努力为研究任务相关的脑连接和自主调节重组提供了有用的实验框架。任务复杂度的增加与更大的心理负荷相关，反映了分配给任务执行的认知资源量。使用功能磁共振成像（Functional Magnetic Resonance Imaging, fMRI）和EEG的研究表明，心理负荷升高伴随大规模脑网络和功能连接模式的变化。同时，复杂认知任务期间心理负荷的增加不仅影响皮层激活，还影响自主激活，并与心率和瞳孔直径的增加相关。值得注意的是，生理信号动力学的非线性测量可能为研究心理负荷期间的BHI提供有价值的视角。研究表明，参与心理任务与心率变异性（HRV）中更高水平的混沌和复杂性相关。此外，EEG信号的复杂性已被提出用于表征压力相关动力学。总之，这些发现表明BHI的非线性分析可能为研究认知负荷期间的皮层和自主系统提供补充方法。然而，EEG和ECG信号的非线性和时变特性要求能够捕捉生理系统之间定向交互的方法。本研究旨在探讨PCMI作为估计EEG和ECG时间序列之间定向信息传递的框架的可行性。PCMI将条件互信息与基于排列的时间序列动力学表示相结合，适合捕捉信号之间的非线性和定向依赖关系。尽管PCMI先前已应用于心肺数据和神经信号，但其在同步EEG和ECG记录中表征定向BHI的可行性仍未得到充分探索。本研究首先评估PCMI是否能在数值模型中恢复不对称双向耦合，然后将其应用于心算任务期间获得的EEG和ECG记录。研究人员假设PCMI能够捕捉定向BHI，并且这种耦合的复杂性在心理负荷期间与基线相比增加。
在研究方法方面，研究人员开展了以下工作：首先介绍了条件互信息（Conditional Mutual Information, CMI）的信息论框架，用于分析实验双变量时间序列中的同步性。CMI基于熵的概念，量化两个随机过程在给定第三个随机变量时的共享信息量。在此基础上，定义了定向信息传递，即从过程X到过程Y在预测步长δ处的信息传递，以及相应的从Y到X的信息传递。通过计算两个方向上信息传递的平均值，定义了方向性指数DXY，其取值范围为[?1, 1]，正值表示从X到Y的主导定向信息传递，负值表示从Y到X的主导驱动方向。其次，介绍了排列熵（Permutation Entropy, PE）的概念，它通过相邻数据点之间的序数关系而非绝对振幅来表征时间序列的动力学特性。具体而言，时间序列被映射为序数模式或基元的序列，通过对每个嵌入段内的值进行升序排列获得。这种序数表示可以提高对生物时间序列中低频伪影和振幅波动的鲁棒性。然后，将条件互信息与排列方法相结合，定义了排列条件互信息（PCMI），并推导了基于PCMI的方向性指数。在数值模拟分析部分，研究人员分析了模拟耦合数据，包括耦合线性自回归（Autoregressive, AR）过程和一对van der Pol（VDP）振子。对于耦合AR过程，考虑了耦合强度ψ在[0, 1]范围内以0.05为增量变化的情况，以及固定耦合强度ψ=0.5时信噪比（Signal-To-Noise Ratio, SNR）从?20 dB到20 dB以2 dB增量变化的情况。对于耦合VDP振子，设置ω?,?=1，阻尼参数μ=1，噪声标准差为0.1，考虑了两个互补的耦合配置：固定ε?=0.1而变化ε?，以及固定ε?而变化ε?。在脑-心交互分析部分，研究使用了公开可用的EEG心算任务数据集，该数据集来自PhysioNet存储库。数据集包含36名年龄匹配受试者（27名女性，9名男性）的同步EEG（标准19电极10–20蒙太奇）和单导联ECG记录，采样率为500 Hz。EEG时间序列在独立成分分析（Independent Component Analysis, ICA）之前应用了0.5至45 Hz的带通滤波和50 Hz陷波滤波。ICA用于去除眼动、肌肉和心脏伪影。根据减法任务表现，24名参与者被分类为计数表现良好，其余12名被分类为计数表现不佳。在特征提取方面，EEG特征提取使用短时傅里叶变换估计功率谱密度（Power Spectral Density, PSD），并在五个常规频段内积分：EEGδ（1–4 Hz）、EEGθ（4–8 Hz）、EEGα（8–12 Hz）、EEGβ（12–32 Hz）和EEGγ（32–45 Hz）。对于ECG信号，使用NeuroKit2 Python工具箱从ECG信号中提取RR间期序列，插值并重采样至1 Hz。随后使用平滑伪Wigner-Ville分布估计RR间期序列的时频表示，并在低频（Low Frequency, LF）（0.04–0.15 Hz）和高频（High Frequency, HF）（0.15–0.40 Hz）范围内积分获得频段特异性HRV功率。HRV的高频成分（HRVHF）主要由迷走神经副交感活动介导，而低频成分（HRVLF）反映了自主神经和压力反射相关机制的混合贡献。在时变PCMI分析中，使用10秒片段和50%重叠计算每个EEG通道-频率对与LF和HF范围内每个HRV测量之间的时变PCMI方向性指数。序数模式使用嵌入维度m=3、嵌入延迟τ=1样本构建，预测步长δ=3样本。为估计PCMI方向性指数序列的复杂性，研究人员采用了模糊熵（Fuzzy Entropy, FuzzyEn）算法。模糊熵参数优化结果为n=2、m=3、r=0.2·SD。对于数据集中的每个受试者，分别计算每个PCMI方向性指数相对于每个HRV频段、EEG电极和EEG频段的模糊熵。为处理跨通道的多重比较，使用配对非参数聚类置换检验进行基线与心算任务的比较，使用5000次置换和双尾检验。由于测试了10个HRV–EEG耦合（对应五个EEG频段和两个HRV频段），聚类水平p值额外使用Bonferroni校正。统计显著性在校正阈值α=0.05/10=0.005下评估。此外，根据计数表现对受试者进行分层，以评估良好或不良计数者在计数任务期间PCMI方向性是否显示显著差异。
研究结果方面，在数值分析结果中，通过耦合AR过程评估了PCMI获得的方向性指数DXY。结果显示，PCMI方向性指数DXY随耦合系数ψ的增加而增加。当ψ接近零时，DXY的估计值也接近零，表明xn和yn之间未检测到相关的定向耦合。当ψ大于0.5时，DXY值趋于稳定。这表明PCMI方向性指数对耦合AR过程的 imposed 耦合强度变化敏感。通过固定耦合系数ψ=0.5并变化噪声水平进一步评估了PCMI的鲁棒性。结果表明，在低SNR值下，估计的耦合DXY显著降低。当SNR等于?20 dB时，DXY值接近零，且DXY估计的变异性增加。随着SNR增加，DXY的估计值增加，耦合估计变得更加稳定。这表明PCMI在信号成分主导噪声成分时更为可靠。类似地，VDP振子的分析结果表明，PCMI方向性指数DXY对耦合系数ε?和ε?敏感。增加ε?或ε?值而保持另一个不变，使方向性指数向预期的主导交互方向偏移。这表明PCMI能够捕捉非线性动力系统之间耦合的方向性。在心算任务结果中，研究人员检查了从心算数据集获得的PCMI耦合系数时间序列估计的模糊熵。使用配对统计比较评估了静息基线和心算任务之间的差异，并进行了基于聚类的跨电极校正和跨10个HRV–EEG耦合的Bonferroni校正。显著簇的空间分布因EEG频段和HRV成分而异，效应延伸至前部、颞部和顶叶头皮区域，而非局限于单一局部皮层区域。对于涉及HRVHF和HRVLF成分的耦合，观察到心算任务与基线之间的显著差异（p<0.005，Cohen's dz=0.87–1.82），表明PCMI方向性指数的时间复杂性存在任务相关变化。对于HRVHF–EEG耦合，在EEGδ、EEGα和EEGβ振荡中观察到显著的熵差异，HRVHF–EEGθ耦合熵显示出显著的时间参与。对于HRVLF–EEG耦合，显著的熵差异主要在前部和后部头皮区域观察到，特别是EEGβ频段，HRVLF–EEGδ显示出显著的时间效应。此外，心算任务期间的耦合熵通常高于基线，表明方向性指数的时间不规则性更大，但也观察到显著的受试者间变异性。为研究耦合熵是否随计数表现而变化，将受试者分为良好和不良计数者。总体而言，两组之间未观察到实质性差异，例外是HRVLF–EEGβ耦合中可见的差异。聚类测试表明后部区域存在涉及HRVLF–EEGβ耦合的正簇（p=0.0396），但该效应未通过α=0.01的聚类校正，良好和不良计数者之间未发现统计学显著差异。除表征PCMI方向性指数的熵外，研究人员还检查了DXY的符号均值，以确定耦合复杂性的任务相关变化是否伴随信息传递主导方向的变化。在此分析中，X代表脑活动，Y代表心脏活动（HRVLF或HRVHF）。因此，IX→Y表示从脑到心的信息传递，IY→X表示从心到脑的信息传递。结果显示，在十个耦合对中的九个，方向性指数DXY的符号在基线和任务之间保持不变，表明两种条件之间信息传递的主导方向得以保留。唯一显示方向性反转的耦合是HRVLF–EEGβ，这对应于从基线的以心到脑为主转变为心算任务期间观察到的以脑到心为主。
讨论部分总结如下：BHI分析已受到越来越多的关注，并被提出作为皮层和自主功能的潜在标志物。鉴于EEG和ECG信号的复杂性和动态性，BHI研究需要能够捕捉非线性信号交互的分析策略。此外，BHI最相关的方面之一是其时间变异性。通过使用PCMI，BHI的动态特性可以通过方向性指数DXY的变化来表征，该指数总结了生理特征时间序列之间的主导预测方向。重要的是，DXY代表定向依赖性，其本身并不确立生理因果关系。在此背景下，DXY可能提供关于BHA下行和上行成分之间平衡的信息。来自合成生成耦合数据（包括耦合自回归模型和VDP振子）的实验结果证实，PCMI能够捕捉信号交互的方向性。由于生物时间序列通常受到噪声污染，对噪声的鲁棒性是分析生理信号时的重要方法学要求。这一问题对EEG尤为重要，因为非线性伪影可能使可靠神经信息的提取复杂化并限制稳健生物标志物的识别。在此方面，PCMI在神经元信号耦合分析中已证明比基于因果关系的方法具有更高的噪声鲁棒性。先前的研究已成功应用PCMI研究癫痫中的神经交互和麻醉药物的效应。在此基础上，本研究将PCMI的应用扩展到神经元和心血管信号之间的交互分析。具体而言，研究人员应用PCMI研究心算任务期间的BHI，旨在表征认知努力下皮层活动和自主心血管动力学之间的定向交互。与先前工作一致，研究人员的发现表明BHI复杂性在心算任务期间受到调节。在他们的研究中，心理压力与定向BHI复杂性的变化相关，涉及迷走神经相关振荡和频率特异性头皮分布。与这一解释一致，分析显示涉及HRVHF和HRVLF成分的耦合熵存在任务相关变化。具体而言，HRVHF与EEGδ和EEGβ的耦合显示出广泛的空间参与，包括突出的前部电极，而其他耦合对还涉及颞部、顶叶和枕叶电极。从更广泛的角度来看，HRVLF和HRVHF成分与EEG频段之间的耦合模式表明任务期间PCMI方向性指数的时间复杂性增加，并不一定意味着任一方向的定向信息传递更强。此外，BHI复杂性的增加与受试者间更大的变异性相关。这种变异性可能反映受试者对认知负荷反应方式的个体差异，包括注意力和自主调节的差异。除方向性时间序列熵的增加外，有符号DXY值的分析提供了关于脑-心信息传递主导方向的信息。对于大多数耦合对，组平均DXY的符号在基线和心算任务之间得以保留。因此，心算任务期间观察到的熵增加通常不反映交互主导预测方向的系统性反转，而与耦合时间序列时间复杂性增加一致。尽管本研究呈现了上述结果，但这项初步研究存在一些局限性，包括良好和不良计数者之间的不平衡、数据中受试者数量的有限性、男性和女性受试者之间的不平衡以及仅纳入年轻受试者，这可能影响结果的普遍性。此外，本研究使用的计数任务仅代表认知负荷的一种特定范式，可能无法捕捉其他形式认知任务诱导的神经生理和自主反应范围。因此，这些发现应使用诱导不同形式认知负荷的任务进行评估，因为这些任务可能诱导不同的神经生理和自主结果。此外，本分析基于头皮EEG而未进行源重建，观察到的效应应在传感器层面解释。因此，这些效应不能直接归因于CAN的特定皮层或深部结构。另一个方法学局限性涉及PCMI估计的时间分辨率和模糊熵估计参数选择的敏感性。由于EEG频谱特征每秒更新，PCMI在10秒窗口中估计，每个估计值来自相对有限的样本数。因此，分析中使用的10秒窗口代表了时间分辨率和概率估计可靠性之间的权衡，个体PCMI值应谨慎解释。此外，个体PCMI估计未针对替代零分布进行校准。因此，自相关和有限样本效应对个体定向估计的可能贡献不能排除。此外，尽管模糊熵参数是从方向性指数序列的子集中估计的，但未系统评估结果在替代参数设置下的稳定性。因此，未来研究应通过在更广泛和更多样化的临床人群中研究PCMI的BHI来解决上述局限性，特别是关于年龄和性别，同时考虑使用多种认知任务并系统评估PCMI估计在不同窗口长度下的鲁棒性。此外，HRV的高频成分可能受呼吸动力学调节，呼吸模式在认知努力期间可能发生变化。由于本分析未包括呼吸，观察到的HRVHF–EEG耦合变化不应被解释为仅反映迷走神经介导的BHI。更一般地，PCMI作为双变量测量应用，未考虑潜在的未控制共同驱动因素，如血压或行为努力。此外，第2.4节中呈现的PCMI合成验证仅限于非耦合信号、不对称耦合和噪声污染条件，未系统评估其他场景，如具有不同自相关结构的信号、耦合延迟和替代数据。这些场景应在未来的验证研究中进行调查。研究结论部分翻译如下：在本研究中，研究人员表明PCMI可用于表征皮层和自主心血管信号之间的定向统计依赖关系，为检测认知任务期间BHI的方向性变化提供了非线性框架。当应用于心算期间获取的EEG和ECG记录时，PCMI揭示了脑-心动力学的任务相关调节，与基线相比，认知负荷期间PCMI方向性指数的时间复杂性更高。研究人员建议PCMI可扩展到EEG和ECG之外的多生理信号模态分析，以捕捉脑-体交互的更广泛动力学。通过将生理信号建模为集成网络的组成部分，这种方法可以支持将BHI分析整合到网络生理学框架中，其中生理系统作为交互网络而非孤立过程进行研究。最后，这项研究通过支持PCMI在评估以皮层和自主功能受损为特征的神经系统疾病中功能和功能障碍性BHI的潜在用途，为转化医学开辟了新视角。
