孕激素预处理卵巢刺激通过下丘脑 SIRT1 调控与 GnRH 神经元电生理重塑抑制 LH 峰值的机制

《Cell Communication and Signaling》：Progesterone prevents premature LH surge/ovulation by remodeling GnRH neuron activity

　　

摘要

背景

孕激素预处理的卵巢刺激（PPOS）是一种起源于中国并在国际上广泛采用的临床有效策略，用于防止黄体生成素（LH）的过早峰值和排卵。然而，其背后的中枢神经内分泌机制尚不完全清楚。本研究探讨了PPOS抑制LH峰值的 hypothalamic（下丘脑）机制，重点关注神经元活动模式、转录调控以及促性腺激素释放激素（GnRH）神经元的电生理特性。

方法

我们使用Fos TetTag小鼠标记了PPOS期间下丘脑中的活性依赖性神经元；通过转录组分析确定了这些神经元中的关键调控通路；使用EX527抑制SIRT1以测试其功能作用；并通过体内电生理实验评估了直接调节LH分泌的GnRH神经元的放电特性。

结果

PPOS引起了下丘脑的区域特异性变化，表现为视前区的活动降低和弓状核（ARC）的活动增强。转录组分析和免疫荧光染色显示，在激活的ARC神经元中SIRT1的表达上调，同时KISS1的表达受到抑制。药理学抑制SIRT1虽然降低了其表达水平，但未能完全恢复KISS1的水平或LH峰值，这表明单纯针对SIRT1不足以逆转导致LH抑制的多基因调控紊乱。电生理记录表明，PPOS增加了GnRH神经元的基线放电频率，但干扰了它们向LH峰值生成所需的高频放电状态的转变。

结论

PPOS通过协调的下丘脑回路重塑来抑制排卵前的LH峰值，这一过程涉及SIRT1相关的转录调控和GnRH神经元放电特性的改变。这些发现为PPOS如何调节下丘脑回路和GnRH神经元输出提供了机制上的见解，有助于优化辅助生殖中的卵巢刺激策略。