DJ1通过抑制SAHH（ sergey akshey hochkin）的活性并维持谷胱甘肽的稳态，减少铁的积累以及与铁死亡相关的肺损伤

《Journal of Molecular Histology》：DJ1 attenuates iron accumulation and ferroptosis-associated lung injury in association with SAHH activity and glutathione homeostasis

　　

摘要

铁依赖性铁死亡（iron-dependent ferroptosis）已被确定为急性肺损伤中的一个重要病理机制，但肺损伤期间限制铁积累和脂质过氧化的内源性机制仍不完全清楚。我们研究了DJ1（由PARK7基因编码的帕金森病相关蛋白7）这种在氧化应激下被诱导产生的细胞保护蛋白，是否能够限制脂多糖（LPS）诱导的急性肺损伤中的铁积累和铁死亡现象。实验在吸入LPS的雄性C57BL/6J小鼠以及用铁死亡诱导剂erastin处理的Beas-2B人支气管上皮细胞中进行。LPS处理和小鼠中erastin处理均增加了总铁含量，并引发了与铁死亡一致的变化，包括谷胱甘肽耗竭、MDA积累以及谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和溶质载体家族7成员11（SLC7A11）的表达下降。C11-BODIPY分析直接证实了erastin诱导的脂质过氧化；在测试的多种细胞死亡抑制剂中，只有ferrostatin-1（Fer-1）显著恢复了细胞活力。在这两种条件下，DJ1的表达均有所上升。通过在LPS处理前三周通过腺相关病毒介导的方式过度表达DJ1，可以减轻铁积累和肺损伤；而敲低DJ1则会导致这两种情况恶化。共免疫沉淀实验表明，DJ1与S-腺苷酸同型半胱氨酸水解酶（SAHH）相关，后者参与蛋氨酸代谢和谷胱甘肽合成。较高的DJ1水平与较弱的AHCYL1-SAHH关联及较高的SAHH活性相关。经过过氧化腺苷（AdOx）处理后，DJ1过度表达带来的保护作用不再显现。Fer-1显示出了与DJ1过度表达相似的保护效果。这些发现支持DJ1在限制铁积累和铁死亡相关肺损伤中的作用，并暗示了SAHH活性的贡献。DJ1-SAHH-AHCYL1相互关系在机制上的确切作用仍需进一步验证。

铁依赖性铁死亡已成为急性肺损伤的重要病理机制，但肺损伤期间限制铁积累和脂质过氧化的内源性机制仍不清楚。我们研究了DJ1（由PARK7基因编码的帕金森病相关蛋白7）这种在氧化应激下被诱导产生的细胞保护蛋白，是否能在脂多糖（LPS）诱导的急性肺损伤中限制铁积累和铁死亡。实验在吸入LPS的雄性C57BL/6J小鼠以及用铁死亡诱导剂erastin处理的Beas-2B人支气管上皮细胞中进行。LPS处理和小鼠中erastin处理均增加了总铁含量，并引发了与铁死亡一致的变化，包括谷胱甘肽耗竭、MDA积累以及谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和溶质载体家族7成员11（SLC7A11）的表达下降。C11-BODIPY分析直接证实了erastin诱导的脂质过氧化；在测试的多种细胞死亡抑制剂中，只有ferrostatin-1（Fer-1）显著恢复了细胞活力。在这两种条件下，DJ1的表达均有所上升。通过在LPS处理前三周通过腺相关病毒介导的方式过度表达DJ1，可以减轻铁积累和肺损伤；而敲低DJ1则会导致这两种情况恶化。共免疫沉淀实验表明，DJ1与S-腺苷酸同型半胱氨酸水解酶（SAHH）相关，后者参与蛋氨酸代谢和谷胱甘肽合成。较高的DJ1水平伴随着较弱的AHCYL1-SAHH关联和较高的SAHH活性。经过过氧化腺苷（AdOx）处理后，DJ1过度表达带来的保护作用不再显现。Fer-1表现出与DJ1过度表达相似的保护效果。这些发现支持DJ1在限制铁积累和铁死亡相关肺损伤中的作用，并表明SAHH活性可能也有所贡献。DJ1-SAHH-AHCYL1相互关系在机制上的确切作用仍需进一步验证。