《Archives of Dermatological Research》：Serum Galectin-3, Galectin-9 and IL-6 levels in acute herpes zoster: a prospective cohort study on the risk and severity of postherpetic neuralgia
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带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia，PHN）是带状疱疹（herpes zoster，HZ）的一种致残性并发症，但目前仍缺乏可靠的早期预测生物标志物。本研究旨在评估血清Galectin-3、Galectin-9与白细胞介素-6（int
带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia，PHN）是带状疱疹（herpes zoster，HZ）的一种致残性并发症，但目前仍缺乏可靠的早期预测生物标志物。本研究旨在评估血清Galectin-3、Galectin-9与白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平对PHN发生的预测价值。在这项前瞻性队列研究中，共纳入76名参与者，包括56例急性带状疱疹患者与20名健康对照。根据3个月随访结局，HZ患者被进一步分为两组：发生PHN者（PHN组，n=18）与未发生PHN者（非PHN组，n=38）。对患者进行随访以评估PHN的发生情况。采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）定量检测血清Galectin-3、Galectin-9与IL-6水平。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线与多因素Cox回归分析评估生物标志物的效能及PHN的独立预测因素。与未发生PHN的患者及健康对照相比，随后发生PHN的患者其三种生物标志物的基线血清水平均显著升高（均P<0.01），且与疼痛严重程度（数字评分量表（Numeric Rating Scale，NRS）评分；ρ=0.68–0.75，P<0.001）呈强相关。ROC分析确定Galectin-9为PHN的最强预测指标（曲线下面积（area under the curve，AUC）=0.85，敏感度=94.4%，特异度=71.05%），优于Galectin-3（AUC=0.82）与IL-6（AUC=0.76）。多因素Cox回归证实，Galectin-9升高（风险比（hazard ratio，HR）=3.21，95%置信区间（confidence interval，CI）：1.85–5.58，P<0.001）、年龄较大（HR=1.04/年，P=0.012）及皮损面积较大（HR=1.92，P=0.003）为PHN的独立危险因素。Galectin-9有望作为识别PHN高风险患者的潜在生物标志物，值得在更大规模的多中心队列中进一步验证以确立其临床实用性。
研究背景与问题提出
带状疱疹（herpes zoster，HZ）是由水痘-带状疱疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）再激活所致的急性感染性皮肤病。VZV初次感染后可潜伏于脊髓背根神经节或颅神经节，当机体免疫功能受损时病毒再激活，沿受累神经节支配的皮节产生疱疹性皮损并伴剧烈神经痛。临床上超过30%的HZ患者会发展为带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia，PHN），其特征为皮疹结痂后疼痛仍持续数月乃至数年，显著损害患者生活质量。PHN的确切发病机制尚未完全阐明，但普遍认为与病毒感染诱发的异常免疫炎症反应有关。研究显示，HZ急性期患者血清与脑脊液中炎症介质水平显著升高，且与PHN的发生及严重程度相关。因此，识别HZ急性期的特异性炎症免疫标志物，对预测PHN风险、指导防治策略至关重要。
近年来，Galectin家族成员作为新型免疫调节因子受到关注。Galectin-3是一种β-半乳糖苷结合凝集素，在炎症与肿瘤等病理过程中上调，可介导细胞黏附、激活炎症细胞并诱导细胞因子与趋化因子产生；研究证实Galectin-3可激活NLRP3炎症小体、促进IL-1β成熟与分泌，在神经病理性疼痛中发挥重要作用，并可通过激活TRAF6/TAK1信号通路诱导巨噬细胞极化与炎症因子释放。Galectin-9则通过与多种免疫细胞表面的Tim-3受体结合，诱导效应T细胞凋亡与免疫耐受；在系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等炎症与自身免疫性疾病中其表达显著上调，可作为免疫激活与干扰素驱动炎症的生物标志物；此外Galectin-9可抑制神经元p38/MAPK与NF-κB信号通路活化及炎症介质释放。然而，Galectin-9是否作为HZ急性期细胞因子风暴或干扰素介导炎症的关键指标，及其与后续神经损伤和PHN发生的潜在关联，仍 largely 未知。IL-6作为经典促炎细胞因子，参与免疫应答与炎症调控，其异常水平已被认为与HZ及PHN的发生发展相关。基于此，研究人员开展本前瞻性队列研究，旨在探讨血清Galectin-3、Galectin-9与IL-6水平与HZ患者临床特征及预后的关系，以期发现PHN风险的新预测指标，并为靶向防治提供实验依据。
研究方法概述
本研究为前瞻性队列研究，连续纳入56例免疫功能正常的急性HZ患者，并于入院时、抗病毒治疗前采集外周血以评估基线生物标志物水平；同时纳入20名健康对照。患者随访3个月以判定PHN发生情况。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）定量检测血清Galectin-3、Galectin-9与IL-6水平。统计分析采用SPSS 27软件，包括组间比较、Spearman秩相关分析、ROC曲线分析及多因素Cox比例风险回归分析（以疼痛缓解时间为结局变量，非PHN组按删失处理）。研究经温岭市中医院医学伦理委员会批准（2024-065）。
研究结果
基线特征：研究共纳入56例HZ患者（PHN组18例，非PHN组38例）与20名健康对照。HZ队列平均年龄58.3±16.5岁（范围9–89岁），女性36例（64.3%）、男性20例（35.7%）。多数患者（82.1%）无慢性合并症。皮损最常见于胸背部（32.1%），其次为头面部（25.0%）、下肢（21.4%）及腰腹部（14.3%），皮损面积中位数2 cm2（四分位距（interquartile range，IQR）：1–5）。HZ队列NRS评分中位数3（IQR：2–4），PHN组（中位数5，IQR：4–6）高于非PHN组（中位数3，IQR：1–4）。疼痛持续时间中位数5天（IQR：2天–2个月），PHN组更长（中位数7天，范围3天–2个月）。PHN组匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）较差（12.3±2.0），非PHN组为7.1±2.8。
血清生物标志物水平与临床相关性：三种生物标志物在三组间差异均有统计学意义，水平由高至低依次为PHN组、非PHN组、对照组（均P<0.01）。Spearman秩相关分析显示，三种生物标志物与NRS评分均呈显著正相关（均P<0.001），其中Galectin-9相关性最强（ρ=0.75），其次为IL-6（ρ=0.72）与Galectin-3（ρ=0.68）。结果表明三种标志物在HZ患者中高表达，且与较高NRS评分显著相关，提示其可能反映疾病严重程度或症状负担。
对PHN发生的预测价值：ROC曲线分析显示，三种生物标志物均能显著区分PHN与非PHN患者。IL-6的AUC为0.76（95% CI：0.61–0.91），最佳截断值下敏感度66.7%、特异度86.8%；Galectin-3的AUC为0.82（95% CI：0.69–0.95），敏感度88.8%、特异度65.8%；Galectin-9预测效能最强，AUC为0.85（95% CI：0.75–0.95），敏感度94.4%、特异度71.0%。诊断效能呈Galectin-9>Galectin-3>IL-6的层级模式，Galectin-9的高敏感度提示其可作为识别PHN高危患者的预测标志物。
多因素Cox回归分析：年龄与PHN风险显著相关（HR=1.04/年，95% CI：1.01–1.08，P=0.012），即每增加1岁PHN概率增加4%；皮损面积预测价值更强（HR=1.92，95% CI：1.25–2.94，P=0.003）；Galectin-9升高为最主要危险因素（HR=3.21，95% CI：1.85–5.58，P<0.001），提示高表达者PHN进展风险约为三倍。研究结论认为，Galectin-3、Galectin-9与IL-6在PHN发病机制中具有关键作用，本队列中Galectin-9升高与PHN发生增加相关。
讨论部分总结与研究结论
本研究探讨了血清Galectin-3、Galectin-9与IL-6在急性HZ中的临床意义及其对PHN的预测价值。三种标志物在HZ患者中均显著高于健康对照，且由非PHN组至PHN组呈阶梯式升高，均与NRS疼痛评分正相关；ROC分析显示Galectin-9对PHN的诊断效能最佳，多因素Cox回归确定高龄、较大皮损面积与Galectin-9升高为PHN独立危险因素。生物标志物的层级预测效能（Galectin-9>Galectin-3>IL-6）凸显了Galectin家族蛋白在PHN发病机制中的独特贡献。值得注意的是，本队列疼痛中位数（NRS为3）属轻度范围，但即便在以轻度疼痛为主的人群中仍观察到标志物水平与疼痛评分的强正相关，提示这些标志物敏感性较高，其水平与PHN病理生理密切相关，可能在疼痛症状变严重之前即已显著升高。采样时疼痛持续时间中位数5天，反映HZ急性炎症期而非PHN慢性期；尽管患者采样时未达PHN临床定义，但这一时机对研究的早期预测目标至关重要——急性期（约第5天）Galectin-9升高可作为数月后疼痛持续存在的预警信号，提示导致PHN的病理轨迹在疾病早期即已启动。研究人员同时指出研究缺乏对不同时间点个体的纵向随访，未来应纳入连续测量以动态描绘标志物轨迹。IL-6的促炎作用在神经病理性疼痛模型中已有充分记载，Galectin-3可通过激活NLRP3炎症小体及TRAF6/TAK1信号放大神经炎症，而Galectin-9的优势则提示炎症驱动与免疫调节之间存在关键平衡，其可能减轻神经元损伤却又矛盾地作为风险标志物。临床上将Galectin-9与年龄、皮损面积整合入多因素模型可增强PHN风险分层：高龄为已知PHN危险因素，可能反映年龄相关免疫衰退与神经元修复缺陷；较大皮损面积可能提示更广泛的病毒播散与神经元损伤，进一步加剧炎症级联反应。
研究局限性包括：单中心设计与样本量有限可能限制结果外推性；严格纳入标准排除自身免疫病、恶性肿瘤或其他活动性感染者，使PHN队列相对健康、合并症较少，这种选择偏倚可能限制结论对更广泛PHN人群（尤其合并多种可能影响炎症反应的合并症者）的适用性；队列年龄跨度大（9–89岁），含1例儿童患者，敏感性分析证实该例未改变主要结论，但广年龄谱免疫应答差异仍需在未来大规模研究中考虑。其次，单时间点测量的横断面设计为局限，标志物样本主要在急性期（中位4天）采集，虽观察到其与急性疼痛强度的强相关，但未进行纵向追踪，无法刻画标志物由急性皮疹期至慢性神经痛期的动态轨迹，也无法确定完全康复者水平是否恢复正常。此外，ELISA等细胞因子检测在多数临床机构并非常规开展，未分析标准临床实验室参数（如全血细胞计数、C反应蛋白）亦为局限，未来应评估这些易得参数单独或与Galectin-9等新型标志物联合能否提升临床决策与成本效益。综上，未来研究应聚焦于在更大规模、多民族队列中验证上述发现，通过连续测量追踪标志物动态轨迹，利用动物模型探索机制联系，并开发组合标志物面板以优化预测准确性。Galectin-9尤其是PHN预测的有前景候选标志物，为理解免疫-神经元交互提供了线索，并为减轻PHN负担的靶向治疗开辟了道路。
研究结论（翻译）：Galectin-9有望作为识别PHN高风险患者的潜在生物标志物，值得在更大规模的多中心队列中进一步验证以确立其临床实用性。
